Rh-Endostatin抗血管生成及与其他疗法联合抗肿瘤的研究进展*

陈红 综述　　何朗 审校

(1.川北医学院附属医院中西医结合科, 四川 南充 637000； 2.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院， 四川 南充 637000)

·综述·

Rh-Endostatin抗血管生成及与其他疗法联合抗肿瘤的研究进展*

陈红1综述何朗2审校

(1.川北医学院附属医院中西医结合科, 四川 南充 637000； 2.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院， 四川 南充 637000)

【摘要】重组人血管内皮抑素(rh-Endostatin，rh-ES)是经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市的我国自主研发的一种新型靶向抗血管生成药物，能选择性地抑制微血管内皮的增殖、迁徙、粘附和存活。rh-ES的临床应用及其机理虽已得到深入研究，但其最佳使用方案仍在持续探索中。本文试就rh-ES抗血管生成及与其他疗法联合抗肿瘤的研究进展做一综述。

【关键词】重组人血管内皮抑素； 抗血管生成治疗； 肿瘤

恶性肿瘤新生血管的形成是肿瘤生长和转移的重要条件，肿瘤的生长、浸润和转移与肿瘤血管的生成有密切的关系。抗肿瘤血管生成治疗可以有效地抑制肿瘤的生长和转移，且具有毒副作用小、不易产生耐药性等特点。肿瘤血管靶向治疗已逐渐成为21世纪最具希望的抗肿瘤治疗方法之一，是继手术、放疗和化疗之外的第4种抗肿瘤治疗模式。Rh-Endostatin(rh-ES)是在2005年9月经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市的我国自主研发的一种新型靶向抗血管生成药物。目前该药已经历了I、II、III期临床试验，正式进入了临床，但临床Ⅳ期试验仍在如火如荼地进行。本文就Rh-Endostatin对肿瘤抗血管生成作用的研究进展做如下综述。

1rh-ES的结构特点及其作用机制

内皮抑素(ES) 是 O′Reiny等[1]于1997 年从小鼠血管内皮细胞瘤的培养上清液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白，是一种新型内源性抗新生血管形成因子;它能抑制内皮细胞增殖和移行,并诱导肿瘤细胞凋亡[2]。后续研究表明，ES具有与其他抑制剂一样的特性，对血管内皮细胞有剂量依赖的特异抑制生长作用，而对其他细胞如成纤维细胞、平滑肌细胞无作用[3]。目前对ES抗血管生成和抗肿瘤生长的作用机制仍不清楚，但多数研究者认为此过程是多步骤、多靶点的结果，如减少促血管生成因子从肿瘤细胞释放，减少已释放血管生成因子的活性，抑制内皮细胞增生及诱导其凋亡、抑制内皮细胞迁移、下调肿瘤VEGF表达、结合细胞表面核仁素影响细胞增殖等[4]。Sund等[5]研究表明，对肿瘤而言，正常水平的ES足以发挥抑制肿瘤生长的作用，而低于正常水平的ES则可使肿瘤的生长加快2～3倍。

rh-ES是我国自主研发的重组人血管内皮细胞抑制素, 由我国首次在世界上将Endostatin大规模成功复制，并在此基础上创造性地改变了天然Endostatin的氨基酸顺序。动物模型已经证实rh-ES有明显的抑瘤效果[6]。rh-ES具有以下作用特点:①广谱:可抑制多种肿瘤的生长。②半衰期短:1～2h。③不易耐药:各种研究中未发现耐药。④不同肿瘤最佳给药范围不同。有研究表明，rh-ES可使微血管呈现短暂的正常化，Ⅳ期临床试验显示抗肿瘤血管生成治疗可能通过减少无效血流,改变肿瘤微环境,改善肿瘤组织氧合状态，从而达到下调血管生成途径,使“血管正常化”的目的[7]。推测rh-ES抗肿瘤的机制可能如下：①MMP参与细胞外基质蛋白的降解，在细胞的迁移过程中起重要作用,内皮抑素可阻断MMP的激活和催化活性从而抑制内皮细胞的迁移[8]。②与其关键受体glypican和硫酸肝素蛋白聚糖(hsp)结合后发挥抗血管生成作用[9]。③结合内皮细胞表面的核仁素，抑制核仁素的磷酸化，最终抑制肿瘤血管内皮细胞增殖。④抑制体内VEGF的表达并与VEGF竞争性结合受体KDR，阻断VEGF的信号转导通路而抑制肿瘤血管生成[10]。 ⑤抑制bcl-2、bcl-xl等的表达而诱导细胞凋亡[11]。⑥ 与原肌球蛋白结合破坏了微丝的完整性，促进血管内皮细胞的调亡[12]。⑦抑制FAK/MAPK1/ERK1等信号转导通路，从而抑制内皮细胞的迁移[13]。最近研究发现，rh-ES除发挥抑制血管内皮细胞，抗血管生成作用外,还能直接对肿瘤细胞产生抑制并诱导凋亡[2]。

2rh-ES与化疗联合的机制及进展

早在20世纪90年代，Teicher就发现抗血管生成联合细胞毒药物有明显的协同叠加效应。其机理可能是抗血管生成可通过抑制内皮细胞而使肿瘤细胞处于休眠状态；同时细胞毒药物直接杀伤肿瘤细胞，两者协同达到抑制肿瘤的目的。抗血管生成药物多项研究表明，抗血管生成治疗和传统化疗的联合可增加疗效[14，15]。2001年8月，中国医学科学院对rh-ES的I期临床试验[16]初步观察到rh-ES连续静脉给药具有一定的抗肿瘤作用，且毒副反应轻微。rh-ES的II期临床试验[17]于2006年在中国医学科学院继续进行，研究表明，rh-ES联合NP对比单用NP方案治疗晚期NSCLC可提高疗效和减少不良反应，有一定的临床应用价值。大规模的Ⅲ期临床研究[18]是以rh-ES联合NP方案与安慰剂联合NP方案的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究试验。该研究认为rh-ES与NP方案联合，能明显提高晚期NSCLC的RR及中位TTP,且安全性较好。综合Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期实验，2005年9月，rh-ES经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市，2006年被NCCN(中国版)非小细胞肺癌临床实践指南推荐为rh-ES联合化疗为复发和转移非小细胞肺癌的一线治疗方案。上市后， rh-ES的第一个Ⅳ期临床试验[19]显示，rh-ES与标准化疗方案可改善局部晚期和晚期NSCLC患者的中位生存时间和总生存率，提高晚期NSCLC患者化疗的有效率和临床收益率，未增加化疗的3～4级不良反应。紧随其后，更多的研究在国内外如火如荼地展开，Rong[20]进行了单纯铂类化疗对比rh-ES联合铂类治疗NSCLC的 Meta 分析，共计纳入 15 个研究，发现联合组总体反应率和疾病控制率明显高于对照组(14.7% VS 13.5%，P<0.00001)，联合组疾病进展时间和生活质量得到明显改善。Dong 等[21]在研究rh-ES联合DDP治疗Lewis 肺癌小鼠移植瘤的生长及淋巴结转移的实验中发现，治疗组(rh-ES+DDP)肿瘤生长及淋巴结转移得到明显抑制。其他学者采用rh-ES联合化疗，在胃癌、胰腺癌、乳腺癌、输卵管癌、骨和软组织肉瘤、结直肠癌和恶性黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗上均取得了不错的效果。邢士超等[22]采用rh-ES联合吉西他滨二线治疗15例晚期胰腺癌，在可评价的 14 例患者中，PR 1 例，SD 4 例，PD 9 例，DCR 35.7%，CBR 40.0%，并且副反应轻微。袁霞[23]报告应用rh-ES联合吉西他滨治疗 5 例合并肝转移的三阴乳腺癌，结果是 CR 1 例，PR 2 例，SD 1 例。王成龙等[24]进行了 48 例晚期胃癌应用rh-ES联合 OLF 方案对比 OLF 方案化疗的研究，结果显示，联合化疗组有效率较单纯化疗组明显提高(P<0.05)。

3rh-ES与放疗联合的机制及进展

过去学者们多认为，抗血管生成抑制剂的使用会减少肿瘤组织血供，导致肿瘤内部乏氧细胞比例增加，从而使放射治疗相对不敏感。因此，一度对抗血管治疗联合放射治疗的研究不甚热心，远远少于对联合化疗的研究。但Teicher 首先于1994年[25]观察到抗血管生成抑制剂联合放疗能够提高肿瘤的氧合作用并增强抗肿瘤效果。Teicher的研究成果激发了广大学者的研究热情。Itasaka等[26]发现，Endostatin 联合放疗可以阻断放射线导致的肿瘤血管反应性增生，增强裸鼠 A431移植瘤对放射线的敏感性，抑制肿瘤生长。Luo等[27]证明Endostatin 联合放疗明显抑制肿瘤血管增殖和肿瘤生长，疗效明显优于单纯放疗。同样，其他学者在针对Lewis肺癌移植瘤[28],对射线抗拒的SQ2B移植瘤[29]的研究中证实内皮抑素具有放射增敏作用。在动物试验基础上，研究者开始进行了若干临床研究，大部分也获得了显著的效果。陈艳琼等[30]应用rh-ES联合放化疗治疗 10 例晚期肿瘤，其中 7 例获得了 PR。闻炳基等[31]应用rh-ES联合全脑放疗治疗 1 例肺癌脑转移患者，也取得了较好的近期疗效。徐涛[32]的研究表明，rh-ES联合放疗治疗NSCLC具有协同增效作用，能降低NSCLC患者VEGF的蛋白表达水平。rh-ES联合放疗提高疗效的机制可能如下：①逆转乏氧。影响放射治疗敏感性的重要原因是乏氧细胞的存在。肿瘤新生血管结构紊乱，肿瘤细胞的快速生长使肿瘤内部处于局部缺氧状态，使放疗抵抗，影响放疗疗效。rh-ES具有纠正肿瘤紊乱血管正常化的功能，能改善局部血液循环及氧供状况。②增强对肿瘤内皮细胞的杀伤。放射治疗对内皮细胞有杀伤作用。抗血管生成可通过抑制血管内皮细胞增殖和削弱内皮细胞的保护机制协同放疗杀伤血管内皮细胞，进一步使肿瘤细胞发生调亡。③作用于细胞周期的非特异性。一般来说G2+M期对放射线最敏感,s期抵抗[33]。当肿瘤细胞处于s期时, rh-ES通过非特异性作用抑制细胞增殖从而达到减轻放疗抵抗，抑制肿瘤的目的。④通过损伤肿瘤血管，降低内皮细胞的辐射致敏来杀死肿瘤细胞，增加放疗敏感性[34]。总体来讲，rh-ES与放射治疗联合临床研究仍较少,处于研究阶段，其疗效及机制还需更多的临床研究加以证实。

4rh-ES浆膜腔灌注治疗的机制及进展

其他学者对rh-ES内科治疗的用途进行了扩大范围的研究。近来基础研究表明，血管生成和渗透性是导致胸腔积液和腹腔积液生成的重要机理。VEGF在恶性积液生成中起关键，故应用血管生成抑制剂，特别是靶向VEGF的药物已经成为基础和临床研究的热点。Tamsma等[35]的研究发现，恶性腹腔积液形成的主要原因在于淋巴液吸收减少和腹腔内液体产生的增多。由于VEGF和bFGF的参与，肿瘤新生血管的通透性较高，其生成增多，导致总的毛细血管内膜面积增加，从而导致腹腔内蛋白浓度和胶体渗透压明显增高，腹腔积液增多。Verheul等[36]发现，恶性浆膜腔积液中VEGF浓度明显增高，抗VEGF可以减少积液形成。Sack 等[37]研究发现,腹腔内给予表达Es的转基因治疗或腹腔内直接给予Es等可以有效防止恶性腹水的形成和再发，抑制腹腔肿瘤的生长。上述研究奠定了rh-ES治疗恶性浆膜腔积液的基础。进一步研究发现，rh-ES可延长腹水瘤小鼠的生存时间,提高生存率[38],其机制考虑是通过下调VEGF 达到抑制血管生成和治疗恶性腹腔积液的目的。而研究同样证实,腹腔内持续给予rh-ES的疗效与静脉或肌肉注射类似,均具有减少微血管密度和抑制腹腔肿瘤生长的作用[39]。基于前述基础研究，其他学者开展了一系列临床研究。郑勤红[40]观察了rh-ES用于胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液的疗效及安全性。对120例患者随机分为单纯顺铂胸腔灌注组(对照组)和顺铂序贯rh-ES胸腔灌注组(试验组)。对照组单纯注入顺铂30～40mg,d1～3,治疗组在对照组基础上于第4天胸腔内滴注rh-ES 90mg。结果发现，试验组患者CR 14例,PR 29例,SD 12例,PD 5例,总有效率为71.67%;对照组患者CR 10例,PR 21例, SD 20例,PD 9例,总有效率为51.67%，两组总有效率差异有统计学意义(P=0.02)。提示胸腔内灌注顺铂序贯rh-ES疗效优于单纯顺铂。张玲等[41]对胃癌腹腔积液患者给予rh-ES腹腔给药联合全身化疗,发现腹水控制有效率为65%,生活质量改善率达87%。Xue等[42]采用rh-ES联合5-FU+DDP腹腔给药治疗胃肠癌恶性腹水,总有效率为55.6%,腹水控制率为77.8%。

5rh-ES与热疗、介入治疗联合的机制及进展

热疗是一种新的肿瘤治疗手段。肿瘤热疗不仅对肿瘤细胞有直接杀伤作用,还能对放化疗增敏，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管形成。它通过扩张肿瘤内部血管,增加肿瘤组织内化疗药浓度以催化药物与癌细胞DNA 的加和反应, 提高化疗疗效[43]。另外，它可引起肿瘤细胞膜上酶复合体及多酶体系破坏，使胞内蛋白变性，瘤组织空泡变性，DNA 复制受干扰，发生血管出血、充血、淤血、血管闭塞等改变。随着肿瘤热疗的兴起,不少研究者就rh-ES联合热疗展开了研究,并取得了一定成果。郑鸿等[44]探讨比较了腹腔灌注rh-ES加化疗联合局部热疗与单纯腹腔灌注化疗联合局部热疗治疗恶性腹腔积液的疗效,前者有效率明显高于后者(76% VS 57.1%)。孟令新[45]则比较了DDP 组、rh-ES+DDP 组、rh-ES+DDP 热疗组治疗胰腺癌并腹腔积液患者的疗效,研究示rh-ES+DDP 热疗组有效率高达55%，疾病控制率达85%,副作用较少，疗效更好，较其他组获得更满意的效果。黄国胜等[46]采用 NP 方案加用rh-ES联合射频热疗治疗20 例 NSCLC，结果显示，联合热疗组的 RR 率有所提高，生存时间显著延长，生活质量得以改善，远远优于单纯化疗或射频热疗，提示 NP+rh-ES方案联合热疗治疗晚期 NSCLC 合理、安全、有效。

还有学者研究了rh-ES联合介入治疗对某些难治性肿瘤的临床疗效。程鹏等[47]应用rh-ES结合局部热疗、肝动脉栓塞化疗治疗中晚期肝癌，结果表明，与单纯介入化疗比较，治疗组临床疗效明显提高，疾病相关症状也明显改善。齐秀恒[48]也采用中晚期肝癌作为研究对象，研究结果表明，rh-ES肝动脉灌注联合介入化疗栓塞治疗肝癌，近期效果满意，KPS及甲胎蛋白转阴率明显提高。研究证实，rh-ES联合介入治疗亦能提高某些晚期肿瘤的治疗疗效。

6小结

rh-ES作为我国独创的抗血管生成治疗民族新药，其临床应用有极大的潜力，其机理已得到持续深入研究，适用范围已得到极大拓展。但是临床上仍然有许多问题不能得到满意答案。例如，rh-ES治疗的疗效及适应证的进一步扩大? rh-ES的最佳使用方案？rh-ES联合放化疗的时机及顺序?因此，rh-ES的临床应用还处于不断探索阶段，上述问题需要在基础和临床研究中逐一解决，从而为rh-ES的临床应用提供更多的帮助。

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Progress about Rh-Endostatin combined with other treatments to treat malignancy

CHEN Hong1reviewingHE Lang2checking

(1.DepartmentofIntegrationTraditionalChineseMedicineandWesternMedicine，TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000,Sichuan,China; 2.TheSecondClinicalMedicalSchoolAffiliatedtoNorthSichuanMedicalCollege，NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Abstract】Rh-Endostatin, which is an independent-developed new anti-angiogenes drug and approved by the SFDA, can restrain proliferation, migration, adhesion and survival of microvascular endothelium selectively. Even though the clinical application and mechanism of rh-ES has been subjected to intensive studies, the optimal regimen is still under explored. Given the point of view mentioned above, this paper tries to summarize the research developments on the anti-angiogensis functions of rh-ES and the treatments which combined rh-ES with other anti-tumor therapeutics.

【Key words】Rh-Endostatin; Anti-angiogensis; Tumor

基金项目：四川省卫生厅科研课题(130466，120284)；四川省教育厅科研课题(12ZB219)；南充市应用技术研究与开发资金项目(13A0061)；川北医学院重点培育项目(CBY11-A-ZP19)

通讯作者：何朗，教授，医学博士，硕士研究生导师，E-mail:helang729@163.com

【中图分类号】R 730.5

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.06.034

(收稿日期：2015-12-10； 编辑： 母存培)