肝癌肝移植术后肿瘤复发患者生存的危险因素分析

庄莉，屠振华，王卓轶，章茫里，张珉，王伟林，郑树森

肝癌肝移植术后肿瘤复发患者生存的危险因素分析

庄莉，屠振华，王卓轶，章茫里，张珉，王伟林，郑树森

目的分析肝癌肝移植术后肿瘤复发患者生存的危险因素。方法回顾性分析99例肝癌接受肝移植术后肿瘤复发或转移患者的生存预后及影响因素。所有患者移植术前均合并乙型肝炎病毒感染。生存分析包括移植术后总体生存（OS）和带瘤生存（SWT）分析。结果本组患者随访时间3.9～71.5个月，平均19.8个月。1、2及3年OS为68.8%、39.1%及34.4%。1、2及3年SWT为53.0%、28.6%及26.8%。影响OS和SWT的独立的危险因素包括移植术前非手术治疗（>2次）（= 3.23，＜0.01）、移植术后肿瘤多发复发或转移（=2.457，＜0.05）、移植肝内肿瘤复发（=3.52，＜0.01）和索拉非尼治疗（=0.31，＜0.01）。结论术前合并乙型肝炎的肝癌肝移植术后患者、肿瘤多发复发或转移及肝内肿瘤复发是影响预后的危险因素。手术切除或局部抗肿瘤治疗联合索拉非尼治疗能够有效改善肝癌肝移植术后肿瘤复发患者的生存情况。

肝肿瘤；癌；肝移植；复发

肝细胞性肝癌（HCC）目前已经成为世界上第七高发的肿瘤，肿瘤相关死亡率也已经攀升至第3位。肝移植（LT）手术能够在移除肿瘤同时也根治乙型肝炎肝硬化等基础肝病[1]。由于免疫抑制治疗，移植术后肿瘤复发或转移往往比肝脏部分切除术后更为常见[2]。研究认为，肝移植术后HCC复发患者接受积极的抗肿瘤综合治疗往往可以获得生存获益。有研究认为手术切除肝内外肿瘤的复发或转移灶，全身化疗等治疗手段可以改善患者生存[3]。报道发现，外科手术联合系统化疗，或靶向治疗等抗肿瘤的综合治疗针对部分患者具有良好的疗效[4]。本研究旨在分析HCC患者LT后肿瘤复发患者生存的危险因素，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料收集2007年1月至2014年6月浙江大学医学院附属第一医院肝移植中心收治的因乙型肝炎合并HCC接受LT术后肿瘤复发或转移的患者99例，纳入标准：（1）LT术前受体符合杭州标准（累计肿瘤直径≤8cm，或累计肿瘤直径＞8 cm，但术前血清甲肝蛋白≤400 ng/ml且肿瘤组织学分级为高或中分化）；（2）年龄＞18岁；（3）术前合并乙型肝炎；（4）美国东部肿瘤协作组体力状况ECOG评分为0～2分；（5）骨髓、肾脏及移植肝功能正常；（6）LT术后肿瘤复发或转移接受手术局部切除，局部区域治疗[经动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融（RFA）及经皮无水乙醇注射（PEI）]，标准治疗方案的索拉非尼（HCC复发后1个月内开始服用，用药时间至少3个月）。排除标准：（1）受者术后死于非HCC相关的并发症；（2）LT术前接受索拉非尼治疗或术后预防性治疗，或非标准方案应用；（3）接受预防性或治疗性全身化疗的患者。

1.2LT术后管理与随访

1.2.1免疫抑制方案及抗乙肝病毒治疗

LT术围手术期免疫抑制方案包括他克莫司（FK506）、霉酚酸酯（MMF）、巴利昔单抗和糖皮质激素（术中1000mg）。ABO血型不合肝移植则加用利妥昔单抗 [375 mg/m2体表面积（BSA）]和免疫球蛋白。术后2个月时若患者粒细胞水平正常且无高脂血症和蛋白尿等，则将FK506转换为mTOR抑制剂（雷帕霉素），若粒细胞减少（＜ 1.3×10E3/l）或严重腹泻则停用MMF。乙型肝炎复发的抗病毒治疗方案为拉米夫定联合低剂量乙肝免疫球蛋白。

1.2.2随访和 LT术后HCC综合治疗

HCC复发监测包括影像学检查[超声、CT、MRI，ECT，PET-CT）以及甲胎蛋白（AFP）水平监测。本组患者随访时间3.9 ～71.5个月，平均19.8个月。LT术后所有HCC复发患者若存在手术指征则行手术治疗，无手术指征则接受积极的介入治疗，如TACE、RFA及PEI等。索拉非尼治疗的起始剂量为400mg/次，2次/d；在肝功能异常的患者中为200mg/次，2次/d，耐受良好则2～4周后增加至400 mg/次，2 次/d。患者出现中度不良反应则减量服用，不良反应缓解后恢复剂量，若出现重度不良反应，则中断治疗直到不良反应缓解为0～1级，之后则永久减量治疗[5]。

1.3统计方法数据采用SPSS13.0软件进行分析。生存情况分析包括LT术后带瘤生存期（SWT）和总体生存期（OS）。采用 Kaplan-Meier方法计算生存曲线。用对数秩和检验进行单因素分析，应用Cox比例风险回归进行多因素分析。＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1随访情况本组患者术前均合并乙型肝炎病毒感染，男89例，女10例。LT术前26例接受肝脏切除手术，18例接受2次或以上非手术治疗（包括TACE、RFA 或PEI）。本组中12例接受了ABO血型不合LT术，5例出现急性排斥反应，接受激素冲击治疗。9例患者出现乙型肝炎复发，6例出现了胆道并发症，但无一例发生血管并发症。72例术后接受FK506抗排斥治疗，其中22例切换为Rap。所有患者均接受免疫抑制治疗并接受浓度监测以实现免疫抑制剂治疗剂量最小化。

随访中所有患者均发生了肿瘤复发或转移。HCC复发或转移时患者年龄为26～68岁，平均48岁。26例为单个复发，包括肝内（14例）和肝外（12例）。HCC复发或转移后，30例行手术切除。失去手术切除机会的患者中，9例接受了2例次或以上的非手术治疗，其中包括TACE（33例次）。49例患者接受手术或非手术治疗时同期联合索拉非尼治疗。

2.2生存分析本组随访期间61例患者死亡。其中1、2及3年OS为68.8%、39.1%及34.4%。1、2及3年SWT为53.0%、28.6%及26.8%。

2.3OS及SWT的单因素及多因素危险因素分析单因素分析发现影响 OS的危险因素包括LT术前非手术治疗（＞2次）、LT术后肿瘤多发复发或转移、移植肝内肿瘤复发及索拉非尼治疗。多因素分析结果提示LT术前非手术治疗（＞2次）[=3.235，95%（1.718～6.09），＜0.01]、LT术后肿瘤多发复发或转移[=2.457，95%（1.183～5.099），=0.016）]、移 植 肝 内 肿 瘤 复 发[=3.522，95%（1.845～6.722），＜0.01）及索拉非尼治疗[=0.31，95%（0.179～0.536），＜0.01]是影响OS的独立危险因素。对 SWF的单因素和多因素分析也发现了相似的结果。

3　讨论

采用LT术治疗HCC，既切除了病灶，又切除了病肝，被认为是一种理想的治疗方式。米兰标准的确立对于评估受者可能获益具有重要意义。中国是肝癌大国，许多国内研究认为超米兰标准的患者，依据杭州标准同样能获得相当的治疗效果（约65%的5年生存率和低复发率）[6]。积极的外科治疗，包括手术切除[7]和局部治疗将会对使生存获益。本项研究中单因素分析表明，积极的外科处理能延长移植后总体生存率（=0.028），但其并非是独立的预测因素（=0.497）。而且局部治疗对总体生存率和SWT的影响差异无统计学意义。本研究结果表明对于晚期HCC，单纯依靠外科手术或局部治疗无法提高患者的生存时间。

本研究证实多个复发、转移病灶及肝静脉内癌栓形成是影响总体生存率的独立危险因素[8]。与单一转移灶相比，多处复发代表了更为恶劣的生物学行为。肝内复发病灶以及对于局部病灶的治疗会损伤移植肝，最终导致移植肝失功，影响生存时间。

索拉菲尼通过抑制 RAS/RAF/ MEK/ERK信号通路以及 VEGF-2和PDGF受体的络氨酸蛋白激酶活性发挥作用，抑制肿瘤细胞增殖。以往研究表明[9]，索拉菲尼可以作为一线药物使用，提高进展期HCC患者的生存时间。个别小样本临床报告表明联合使用索拉菲尼可以达到完全缓解[4]。研究表明索拉菲尼作为一种辅助治疗手段，对于LT后再次出现的复发肝癌具有潜在获益能力，尤其对超米兰标准的部分病例[10]。本研究的结果同样表明，对于这部分LT后复发的晚期患者，索拉菲尼能够延长生存时间。

雷帕霉素具有免疫抑制和抗增殖作用[11]。SRTR研究结果表明，CD25单克隆抗体诱导和基于雷帕霉素的维持治疗方案可以延长HCC患者LT术后的生存率[12]。但在本研究中，雷帕霉素使用没有增加患者的生存率。分析原因，有限的样本量可能影响结果的分析。

本研究证实，LT术前进行局部治疗是影响总体生存率的独立危险因素。局部治疗包括TACE、RFA和PEI，可以促进局部肿瘤坏死[13]。多种局部治疗方式联合使用也可用于LT术前的过渡治疗[14]。SRTR for HCC（1997-2006）的数据表明，RFA治疗能提高肝移植术后的3年生存率[15]。研究证实，通过治疗降期后能达到米兰标准或杭州标准的患者才能获得较好的生存结果。对于无法通过降期治疗达到标准的患者，其预后往往较差。局部治疗的不良反应和相关并发症影响了预后。而且，本研究中也发现了RFA导致肿瘤的针道播散，这也是局部治疗的并发症，需要引起重视。

综上所述，多个复发或转移病灶、最早肝内复发是影响LT术后不良预后的危险因素。对于晚期肝癌，肝移植后积极的外科手术或局部介入治疗不能增加患者生存时间。而对于这部分患者，索拉菲尼具有积极的治疗作用，能提高患者生存时间。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.05.028

R735.7

A

1671-0800(2016)05-0617-03

2015-04-07

（本文编辑：钟美春）

310003杭州，浙江大学医学院附属第一医院

郑树森，Email：lily_zhuang@yeah.net