冠心病抗炎治疗的临床研究进展

杜钧　综述　佘强　审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆400010)



冠心病抗炎治疗的临床研究进展

杜钧综述佘强审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆400010)

【摘要】冠心病患者体内炎性指标水平普遍偏高，粥样硬化斑块更是一种炎性综合体，使得冠心病成为一种炎症性疾病。炎症反应各个环节成为冠心病的治疗靶点，关于抗炎药物的临床研究更是层出不穷，现就近几年来冠心病抗炎治疗的临床研究进展做一综述。

【关键词】冠心病；抗炎治疗；抗炎药物

冠心病已成为人类健康的头号杀手。冠心病发生系血脂异常，主要为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)沉积于血管壁，致粥样斑块形成，导致血管狭窄、阻塞，引发心肌缺血缺氧症状。但目前认为，炎症反应始终贯穿于冠心病发生发展的整个过程。所以对于冠心病患者的治疗，不再局限于降脂治疗，抗炎治疗同样举足轻重。

1白介素-1抑制剂

白介素(IL)-1是炎症反应中最重要的炎性介质，通过促进蛋白水解酶作用导致斑块不稳定，进而破裂，易形成急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)。IL-1主要包括IL-1α、IL-1β及IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra),其中IL-1α和IL-1β具有促炎的作用，IL-1α多位于细胞表面，作用较局限，而IL-1β多由单核巨噬细胞产生，可与血浆蛋白结合，作用广泛，与动脉粥样硬化斑块形成密切相关。IL-1Ra是IL-1受体拮抗剂，阻止IL-1α、IL-1β与受体结合，具有抗炎作用，因此IL-1内部成员的促炎、抗炎失衡也是冠心病患者斑块形成、破裂的发生机制。

1.1IL-1Ra——阿那白滞素

阿那白滞素(anakinra)是一种IL-1Ra，MRC-ILA-HEART研究[1]以186例非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者为研究对象，研究组连续14 d皮下注射100 mg/d的阿那白滞素，对照组予以安慰剂，分别于用药后第7天、14天、30天检测超敏C反应蛋白(hsCRP)、IL-6，结果发现研究组第7天及第14天的hsCRP及IL-6均有下降，而第30天(即停止注射阿那白滞素后16 d)，研究组的hsCRP却有回升。继续随访1年后统计心血管事件(再次心肌梗死、心因性死亡等)发生率，治疗组较对照组有升高，因此可以看出IL-1Ra可以减少冠心病患者短期内的炎症因子，但是其治疗作用的持续性及安全性需进一步研究。

1.2IL-1β抑制剂——人抗IL-1β单克隆抗体：康纳单抗

IL-1β是IL-1家族中主要的致炎因子，与高脂血症密切相关。早期沉积于血管内皮的胆固醇结晶体促进IL-1β的产生，进而促进血管炎症发生。康纳单抗(canakinumab)是抗IL-1β的单克隆抗体，有研究[2]纳入556例糖尿病及冠心病高风险人群进行研究，予以康纳单抗及安慰剂治疗4个月，结果康纳单抗可以减少IL-6、hsCRP等炎症介质产生，延缓动脉粥样硬化，对冠心病有一级预防作用。而CANTOS研究[3]则是直接以冠心病患者作为研究对象，纳入17 200例心肌梗死后稳定期冠心病患者，分为4组，分别每3个月皮下注射康纳单抗50 mg、100 mg、300 mg及安慰剂，随访4年，观察心血管事件(心源性死亡、心肌梗死、脑卒中)的发生率，目前还在研究中，但可设想，若康纳单抗治疗组的心血管事件发生率明显下降，则此药物的临床应用前景颇为可观。

2肿瘤坏死因子-α抑制剂——依那西普

肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)也是重要的炎症介质，主要由单核巨噬细胞产生，脂肪组织分解也可产生。TNF-α可促进炎症介质IL-6产生，从而发挥更大的炎性作用。依那西普(etanercept)是TNF-α的拮抗剂，Padfield等[4]将26例急性心肌梗死的患者分为两组，分别予以依那西普10 mg及安慰剂静脉注射，用药前后各24 h检测两组的白细胞数量、IL-6浓度、血小板活性，结果发现依那西普可以减少急性心肌梗死患者的白细胞数量及IL-6水平，但却会增加血小板的活性，这显然对冠心患者来说是不利的。2011年一项关于依那西普的Ⅳ期临床药物研究(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01372930)，预计纳入200例急性心肌梗死患者，研究组于经皮冠状动脉介入术(PCI)后2 h及12 h皮下注射依那西普25 mg，对照组予以安慰剂，观察依那西普是否会影响患者脂联素(adiponectin，脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，有抗动脉粥样和炎症的潜力)水平及降低心血管事件发生率，并使该类患者临床受益，目前该研究仍在进行中。

3IL-6抑制剂——托珠单抗

IL-6在炎症连锁反应中处于中间环节，常继发于IL-1及TNF-α产生，促进C反应蛋白生成，致使炎症进一步发展。托珠单抗(tocilizumab)是针对于IL-6的单克隆抗体，可中断炎症级联反应，并增强血管内皮功能，减缓动脉硬化。由于其抗炎特性，目前临床上主要用于类风湿关节炎的治疗。2011年Lars Gullestad研究(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01491074)纳入120例NSTEMI患者，随机分为两组，研究组予以托珠单抗14 mL与0.9%氯化钠86 mL混合液静脉注射，对照组则予以0.9%氯化钠溶液100 mL静注，检测两组的hsCRP、肌钙蛋白、心肌梗死面积、左室容积及功能等来评估托珠单抗的治疗作用，目前该研究已完成，处于数据统计阶段，若结果阳性，则托珠单抗可成为用药选择。同样，类似研究ENTRACTE(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01331837)纳入3 000例类风湿关节炎合并冠心病的患者，分别予以依那西普及托珠单抗治疗，对比两组的疗效。由于伦理学因素，研究未设立空白对照组，故研究结果可以综合比较IL-6抑制剂与TNF-α抑制剂治疗效果，从而提供最好的治疗靶点。该研究目前也在进行中。

4磷脂酶A2抑制剂

磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)是由炎性细胞(大部分由吞噬细胞)产生，主要分为脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)及分泌型磷脂酶A2(secretory PLA2，sPLA2)，均可与LDL-C及高密度脂蛋白胆固醇结合，循环于血浆中，参与多种炎症反应。

4.1Lp-PLA2抑制剂——Darapladib

Lp-PLA2由脂质斑块中的炎症细胞产生，可分泌细胞因子促进巨噬细胞聚集、转化成泡沫细胞，还可促进IL-6及hsCRP产生,与斑块的形成及稳定性密切相关。因此，Lp-PLA2抑制剂最直观的作用是抑制斑块形成、促进斑块稳定,并减少炎症介质产生。Darapladib是上市的一种新药，一研究[5]纳入959例冠心病患者，分为4组，研究组分别予以40 mg/d、80 mg/d、160 mg/d的darapladib治疗，对照组予以安慰剂，4组均同时服用阿托伐他汀降脂治疗，12周后观察到，Darapladib以40 mg/d、80 mg/d和160 mg/d治疗组的 Lp-PLA2活性分别下降43%、55%和 66%。同时160 mg/d治疗组的IL-6与hsCRP分别下降12.3%与13%，40 mg/d及80 mg/d组的无明显差异。因此darapladib抗炎作用显著，且与剂量相关。而IBIS研究[6]旨在探讨darapladib逆转斑块之功效。在此项研究中，330例冠状动脉疾病患者被随机分为两组，分别给予darapladib 160mg/d或安慰剂持续治疗1年，结果显示darapladib组的Lp-PLA2水平显著降低59%，但两组的冠状动脉粥样硬化斑块变形性和hsCRP均无显著差异；两组间总斑块体积的变化(用血管内超声灰度表示)同样无明显差异；只是斑块坏死核心体积(血管内超声射频表示)在安慰剂组中显著增大，故推测darapladib能够有效抑制坏死核心体积的增大。IBIS-2研究[7]同样提示darapladib可减少斑块坏死核心体积，但是不能减少斑块总体积。2013年Garcia-Garcia等[8]纳入323例冠心病患者(162例ACS患者及161例稳定期冠心病患者)，分别予以darapladib及安慰剂治疗，检测超敏肌钙蛋白I水平，结果治疗组的超敏肌钙蛋白I上升幅度减慢，进而再次证实darapladib可以减少斑块中坏死中心的面积，继而稳定斑块。因此darapladib或许可以通过减小斑块坏死中心体积而稳定斑块，却不能逆转斑块大小，但其是否可以减少心血管事件，或许是临床上更加关心的。STABILITY研究[9]是第一个对于darapladib的Ⅲ期临床药物试验，纳入15 828例ACS患者，研究组予以160 mg/d的daraplaidib治疗，对照组予以安慰剂，平均随访3.7年后发现，治疗组与对照组相比并没有减少以心血管事件(包括心因性死亡、心肌梗死、脑卒中)的发生率。SOLID-TIMI 52研究[10]，也选择ACS患者13 026例为研究对象，分别予以160 mg/d的darapladib及安慰剂治疗，同样以心因性死亡、心肌梗死为事件终点，平均随访2.5年后，得出与STABILITY类似的结论：darapladib治疗并不能减少心血管事件发生率。而一项GlaxoSmithKline 发起的综合纳入STABILITY及SOLID-TIMI 5研究的患者(合计28 855例)的研究(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01636271)，观察评估长期darapladib治疗的有效性及安全性，目前研究数据正在统计分析中，结论未明。由于此研究纳入的病例样本更大，Lp-PLA2抑制剂是否对冠心病患者的治疗有效，该研究的结果更具有说服力。

4.2sPLA2抑制剂——伐瑞拉地

sPLA2主要由血管内皮细胞及肝细胞产生，通过水解脂肪酸产生炎性产物而参与动脉硬化的发生发展，主要分为sPLA2-Ⅹ、sPLA2-ⅡA及sPLA2-Ⅴ,后两者与动脉粥样硬化更相关。有研究证实高浓度sPLA2-ⅡA可增加冠心病患者的心血管事件[11]，伐瑞拉地(varespladib)是sPLA-ⅡA的抑制剂。FRANCIS研究纳入了625例ACS患者，研究组每天服用伐瑞拉地500 mg，对照组予以安慰剂，两组均予以阿托伐他汀80 mg基础治疗，结果发现伐瑞拉地可显著降低sPLA2-ⅡA及LDL-C，并且可早期减少炎性因子hsCRP及IL-6水平，但两组的心血管事件(心因性死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛)发生率均无明显差异[12-13]。PLASMA Ⅱ研究[14]则纳入了135例稳定期冠心病患者，随机分为3组，分别予以伐瑞拉地250 mg/d、500 mg/d及安慰剂连续治疗8周，结果发现500 mg/d治疗组可以明显降低患者LDL-C水平。另外，SPIDER-PCI研究[15]纳入144例择期行PCI的稳定期冠心病患者，研究组于PCI前3～5 d及术后5 d均予以500 mg的伐瑞拉地治疗，对照组予以安慰剂，观察术后肌钙蛋白I及肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)水平的变化幅度，结果发现两组的肌钙蛋白I及CK-MB上升趋势无明显差异，同时检测hsCRP水平均无明显差异。而2012年对SPIDER-PCI进行二次研究，选择31例患者，通过多普勒检测两组冠状动脉血流储备及血流介导的血管舒张功能来预测患者内皮功能状况，结果发现：PCI术后两组的血管舒张功能均未增加，提示：伐瑞拉地并不会改善PCI术后患者的内皮功能及微血管功能[16]。VISTA-16试验[17]是一项提前终止的临床试验，其纳入5 145例ACS患者，研究组2 572例口服伐瑞拉地500 mg/d，对照组2 573例口服安慰剂，连续服用16周，观察1年后发现：治疗组有136例患者发生了心血管事件(包括心源性死亡、心肌梗死、脑卒中、不稳定型心绞痛等)，而对照组仅有109例,且伐瑞拉地增加了心肌梗死的发生率,故终止了试验。故以此推测，sPLA2抑制剂的抗炎作用及长期用药安全性还需进一步验证。

5p38 MAPK抑制剂——洛批莫德

有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase inhibitor,MAPK)是一种广泛作用的促炎因子，多由巨噬细胞、心肌细胞、内皮细胞产生，参与调节炎症细胞聚集、产生细胞因子、凋亡的各个环节。SOLSTICE研究[18]纳入535例NSTEMI患者，分为3组，其中1组予以洛批莫德(losmapimod)7.5 mg的负荷剂量,7.5 mg每日2次的维持剂量，另一组则予以15 mg的负荷剂量,7.5 mg每日2次的维持剂量，对照组服用安慰剂，连续服用12周，结果发现在用药早期(72 h)，治疗组的hsCRP有明显下降但脑钠肽浓度无明显差异，用药晚期(12周)治疗组与对照组的hsCRP无明显差异但脑钠肽浓度却明显下降,但两组的肌钙蛋白I及心血管事件发生率(心因性死亡、再发心肌梗死、脑卒中、心力衰竭等)均无明显差异。可以推测洛批莫德具有早期抗炎作用,却无长期心血管保护作用。目前关于洛批莫德的另一项Ⅲ期临床研究LATITUDE-TIMI 60研究[19]正在进行中。预计纳入25 500例心肌梗死患者，包括NSTEMI及ST段抬高型心肌梗死，该研究分为2个阶段进行，第一阶段纳入3 500例患者，进行药物的安全性检测，然后进入第二阶段，计划纳入22 000例患者，分别予以洛批莫德7.5 mg 每天2次及安慰剂治疗12周，以心血管死亡、心肌梗死及急诊PCI为事件终点，目前尚在研究中，若结果阳性，则p38 MAPK抑制剂可能是一种安全且有效的冠心病治疗药物。

6甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(methotrexate)是一种广谱抗炎药，可以减少TNF-α、IL-6及C反应蛋白，还可通过抑制叶酸合成减少炎症细胞生成，并减弱巨噬细胞功能，还能促进腺苷生成，发挥广泛的抗炎作用。曾有荟萃分析显示，在类风湿关节炎患者中应用甲氨蝶呤，可以起到冠心病的一级预防作用[20]，而其对冠心病是否产生治疗作用，Landewe等[21]纳入623例类风湿关节炎合并动脉硬化性疾病(包含冠心病)的患者，研究组予以甲氨蝶呤治疗，对照组予以其他抗风湿性药物治疗，结果发现甲氨蝶呤组的心血管病死率高于对照组，且亚组分析冠心病患者群中，病死率明显高于对照组3倍，因此，甲氨蝶呤似乎不能使冠心病患者受益。然而，大样本的CIRT试验[22]纳入7 000例稳定性冠心病患者，研究组予以极小剂量的甲氨蝶呤10 mg每周一次，对照组予以安慰剂，以心因性死亡、心肌梗死、脑卒中为终点事件，该研究目前还在随访中。如果甲氨蝶呤治疗组的心血管事件发生率有明显下降，则小剂量甲氨蝶呤治疗可成为冠心病治疗的方案之一。

7秋水仙碱

内皮损伤是冠心病发生的初始病理过程，损伤导致中性粒细胞聚集，而秋水仙碱(colchicine)可抑制中性粒细胞的聚集、活化及细胞因子的产生。秋水仙碱常用于痛风患者的抗炎治疗，可降低痛风患者C反应蛋白水平及心肌梗死的发生率，对冠心病有预防作用。而对于秋水仙碱对冠心病的治疗作用，LoDoCo研究[23]纳入532例稳定期冠心病患者，治疗组282例予以0.5 mg/d的秋水仙碱，对照组250例予以安慰剂，两组同时接受阿司匹林或氯吡格雷抗血小板、他汀降脂等标准冠心病二级预防治疗，随访3年后，治疗组心血管事件(再发ACS、猝死、非心源性栓赛性缺血性卒中)发生率显著低于对照组,提示秋水仙碱可用于稳定期冠心病患者的治疗以防治心血管事件。而更有研究[24]显示，小剂量秋水仙碱治疗还可以减少PCI后患者的支架内再狭窄发生率。一项以196例PCI后冠心病患者为对象的研究，予以研究组0.5 mg每天2次的秋水仙碱，对照组予以安慰剂。治疗6个月后，通过血管造影及血管内超声检测支架内新生内膜厚度及再狭窄发生率，结果发现治疗组的再狭窄发生率显著低于对照组。而Giannopoulos等[25]则以59例冠状动脉搭桥术后患者为研究对象，术前48 h开始予以研究组0.5 mg 每天2次的秋水仙碱治疗直到术后8 d，结果治疗组的超敏肌钙蛋白T与 CK-MB均有显著下降，由此推测秋水仙碱可减轻冠状动脉搭桥术后患者的心肌损害，但同样需大样本的临床试验证实。这一系列的研究显示，秋水仙碱对于冠心病患者的治疗具有积极意义。

8P选择素拮抗剂——Inclacumab

P选择素是与动脉粥样硬化密切相关的一种黏附分子，黏附分子在早期斑块形成中起着重要作用，它连接炎症细胞与血管内皮，使得炎症细胞得以到达血管内皮发挥炎症作用，产生血管损伤。Inclacumab是抗P选择素的单克隆抗体，SELECT-ACS 试验[26]研究纳入544例NSTEMI患者，在血运重建后1 h，研究组单次予以5～20 mg的inclacmab，对照组予以安慰剂，检测两组肌钙蛋白I及CK-MB水平，结果5 mg治疗组的肌钙蛋白I及CK-MB均未见明显变化，而20 mg治疗组2项指标均有明显下降，提示高剂量20 mg的inclacmab可减轻冠心病患者的心肌损害，但需更多相关研究证实。

9白三烯抑制剂——阿曲留通

白三烯是中性粒细胞的强趋化剂与激活剂，可促使中性粒细胞黏附到血管内皮、脱颗粒和释放溶酶体酶，造成血管损伤。5-脂氧合酶是5-脂氧合酶代谢通路中催化花生四烯酸转化为白三烯和氢氧化物的关键酶。阿曲留通(atreleuton，VIA-2291)通过抑制5-脂氧合酶的活性，从而减少白三烯生成，达到抗炎效果。但关于VIA-2291治疗效果的研究，结论却不尽相同。一项关于VIA-2291的研究[27]纳入191例ACS患者，分为4组，分别予以VIA-2991 25 mg、50 mg、100 mg及安慰剂治疗12周，结果发现，治疗组血浆中白三烯水平明显下降，并且就60例患者行心脏冠状动脉CT检查，发现治疗组血管新生斑块明显少于对照组，说明VIA-2291有抗冠状动脉粥样硬化作用。但是另有研究者纳入52例ACS患者，予以100 mg的VIA-2291及安慰剂治疗24周，检测白三烯及hsCRP浓度，以及经正电子发射断层显像检测技术评估血管炎症反应，结果显示，VIA-2291仅能有效减少白三烯水平，却不能有效降低hsCRP等炎性产物水平，且正电子发射断层显像显示，血管炎症也没有明显改善，提示VIA-2291抗炎作用较小[28]。这两项研究样本量都较小，所以需要开展进一步大型、多中心的临床研究来证实VIA-2291的治疗价值。

10丝氨酸蛋白酶抑制剂——Serp-1

丝氨酸蛋白酶是一类含有丝氨酸的蛋白水解酶，丝氨酸蛋白酶抑制剂可减少血管新生内膜增生，抑制单核巨噬细胞聚集，发挥抗炎作用。一项关于Serp-1治疗作用的研究[29]纳入48例ACS患者，分为3组，在PCI前后24～48 h分别予以静脉注射Serp-1 5 mμg/kg、15 mμg/kg及安慰剂，6个月后，通过血管内超声检查发现，治疗组与对照组支架内内膜增生厚度无差异，但是Serp-1治疗组的肌钙蛋白及CK-MB水平却显著降低，同时心因性死亡、心肌梗死等主要心血管事件的发生率，在高剂量Serp-1治疗组也有降低，但需要大样本临床试验进一步证实。

11非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)主要是通过抑制环氧化酶，阻断花生四烯酸合成前列腺素，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。但NSAIDs是否对冠心病患者有治疗效果，2013年一项荟萃分析[30]则表明：NSAIDs中发生急性心肌梗死的相对危险性由高到低分别为：依托考昔1.97、依托度酸1.55、吲哚美辛1.40、双氯酚酯1.38、罗非昔布1.34、美罗昔康1.25、布洛芬1.14、塞来昔布1.12及萘普生1.06，进一步分析得出，除了萘普生，大部分NSAIDs均会增加冠心病患者的急性心肌梗死发生率，且与剂量呈正相关。因此，NSAIDs的抗炎作用在冠心病治疗中并不适用。

12总结

冠心病本身是一种代谢障碍性疾病，其病理生理机制复杂，炎症反应在其发生发展中起着重要作用。而炎症反应本身的病理生理机制也相当复杂，涉及各种炎性细胞及炎症因子，针对不同的炎症环节，故冠心病的抗炎治疗治疗效果也不尽相同，但是抗炎治疗是当今冠心病治疗的一大趋势，抗炎药物的选择需要更多临床研究来证实。

[ 参 考 文 献 ]

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Clinical Research Progress of Anti-inflammatory Therapy of Coronary Heart Disease

DU Jun,SHE Qiang

(DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

【Abstract】Coronary heart disease(CHD) patients have a high level of inflammatory medium. The atherosclerotic plaque is almost an inflammasome. CHD is confirmed as an inflammatory disease and each inflammation progress becomes target for its treatment. Clinical studies about anti-inflammatory medicine are consistently emerging and evolving. This paper summarizes the recent clinical research progress for CHD anti-inflammatory therapy.

【Key words】Coronary heart disease;Anti-inflammatory therapy; Anti-inflammatory medicines

收稿日期：2015-07-30修回日期：2015-09-24

【中图分类号】R541.4

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.009

作者简介：杜钧(1990—)，在读硕士，主要从事冠心病研究。Email: 1198822749@qq.com通信作者：佘强(1966—)，主任医师，博士生导师，博士后，主要从事冠心病研究。Email: qshe98@hotmail.com