氧化修饰低密度脂蛋白对动脉粥样硬化的影响

刘骏申强

（湖南省南华大学附属怀化医院，湖南怀化418000）

✿综述及其他✿

氧化修饰低密度脂蛋白对动脉粥样硬化的影响

刘骏申强

（湖南省南华大学附属怀化医院，湖南怀化418000）

动脉粥样硬化（AS）是一种常见的慢性疾病，常伴有多种并发症，导致全身各处动脉血管堵塞，严重者如冠心病等。血脂异常是动脉粥样硬化的重要影响因素，尤其是氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）在其中起着无可替代的作用，其不仅能够启动动脉粥样硬化，并且能够加速其后的发展。对于ox-LDL的相关研究，在脉粥样硬化（AS）的防治中起着重要的作用。现就氧化修饰低密度脂蛋白对动脉粥样硬化的影响的相关理论及研究进展予以综述。

氧化修饰低密度脂蛋白；动脉粥样硬化；影响因素

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是导致冠心病、脑梗死及外周血管病的主要原因。其病变特点是一个惯续的病理生理过程：内膜受累的动脉血管，在其内膜下有脂质、复合糖类聚集，以及出血或血栓形成，进而造成纤维组织增生、钙化，并使动脉中层逐步增厚钙化，最终，导致动脉壁增厚变硬、动脉管腔狭窄。一旦进展到阻塞动脉管腔，则造成该动脉供血区域器官、组织缺血或坏死，严重威胁人类健康。冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）便是动脉粥样硬化导致的一种最常见的疾病。其发病原因是冠状动脉因血管粥样硬化乃至血管内斑块形成致血管狭窄或堵塞，最终导致心肌缺血缺氧的综合征。目前，冠心病已经成为全球各地威胁人类生命与健康的“头号杀手”［1］。在动脉粥样硬化的发生发展过程中，受到各方面因素的影响。如血管炎症反应，血小板聚集，血管痉挛，微血管功能紊乱，内皮细胞功能紊乱等。在其中，血管炎症反应可谓是首要影响因素，这一生理病理过程由始至终贯穿于冠心病这一疾病过程。而当冠状动脉血管内膜受损存在血管炎症反应时，血浆中的血脂，尤其是低密度脂蛋白（LDL），将通过受损的内皮进入管壁内膜下，并经过氧化修饰形成氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL），与此同时，单核细胞和淋巴细胞表达将出现改变，形成巨噬细胞再通过清道夫受体，吞噬ox-LDL，转变为泡沫细胞，即形成最早的动脉粥样病变脂质条纹。

氧化修饰低密度脂蛋白，参与了动脉粥样硬化的发生和发展，并在形成动脉粥样硬化这一病理的过程中，起着无可替代的作用。在近十余年的研究中发现，ox-LDL不仅能够启动动脉粥样硬化，并且能够加速其后的发展。从其发现至今，国内外对其进行过深入的研究，已取得了长足的发展，但因其作用机制复杂，有些方面还存在一定的争议。本文综合近年来国内外相关研究进展，概述如下。

1　氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）在体内的产生机制

氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL），是指天然的低密度脂蛋白（LDL）经过氧化修饰后而形成的脂蛋白。血浆中LDL的来源有两个途径：（1）主要途径是由VLDL异化代谢转变而来；（2）次要途径是肝脏合成后直接分泌到血中。低密度脂蛋白的代谢能经过LDL受体进行代谢，LDL表面覆膜上存在受体，人体血浆内65%-70%的LDL是经过受体代谢的，少数是被周围组织摄取异化，其中包括血管壁。并且在LDL受体存在缺陷时，VLDL将大部分转变为LDL，使血浆中LDL浓度明显升高。高胆固醇血症是动脉粥样硬化形成的主要风险之一，最近十余年，经过国内外研究表明，低密度脂蛋白在体内的含量与动脉粥样硬化的形成呈正相关，而其中，经过氧化修饰后的低密度脂蛋白对动脉粥样硬化的形成作用更加显著［2］。

2　氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）导致动脉粥样硬化（AS）的机制

2.1内皮损伤及细胞毒性作用

血管内皮损伤还受到脂质过氧化物或ox-LDL的影响。Ox-LDL能促进内皮细胞、巨噬细胞、肥大细胞等分泌白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α等一系列因子，从而导致内皮细胞的损伤，以及影响其代谢［3］。并且，导致ox-LDL生成过多的高脂血症状态，同样具有以上的作用。人体内ox-LDL水平的增高，会引起内皮细胞变性、坏死，并从主动脉壁上分离。［4］大量实验证明，各种脂质氧化的衍生物对血管内皮细胞存在损伤作用，如多不饱和脂肪酸（PUFA）的衍生物、氧化磷脂、溶血磷脂等，且泡沫细胞的衍生物羟基壬烯醛被证明能加速内皮细胞衰老。ox-LDL的细胞毒性作用，最初是在观察在无血清的内皮细胞培养过程中发现，产生ox-LDL的过程中的介质中含有过渡金属离子。当细胞吸收ox-LDL时，便会产生细胞毒性作用；同时细胞的培养状态也决定了ox-LDL对细胞的影响程度，如ox-LDL可以选择性的作用于细胞增殖周期中的S期，从而造成毒性作用，于此时加入细胞增殖抑制剂则可减轻ox-LDL的细胞毒性作用。［5］并且另有近年大量国内外研究表明，ox-LDL可使人内皮细胞中的抗氧化酶-还原性谷胱甘肽、前列环素等生成减少且活性下降，而氧化的脂质产物却明显增多。并且，在目前已知的与AS发病相关的细胞，如巨噬细胞、泡沫细胞、血管内皮细胞等均发现存在多种ox-LDL受体，大多数为清道夫受体，如CD68、CD36、链接域清道夫受体（link domain-containing scavenger receptor）、内皮清道夫等等［6］。

2.2泡沫细胞的形成

Ox-LDL能够直接被巨噬细胞吞噬，并且能加强巨噬细胞的吞噬作用，而吞噬了ox-LDL的巨噬细胞，通过清道夫受体将转变为泡沫细胞并通过存在内膜损伤或炎症的内膜，进入到动脉内膜下聚积［7］。并且，有研究表明，ox-LDL可刺激单核细胞粘附因子的表达，同时促进分泌单核细胞趋化（MCP-1）和巨噬细胞克隆因子（M-CSF）。MCP-1促进单核细胞在血管内的迁移，M-CSF则促进单核细胞向巨噬细胞的转化，而成熟的巨噬细胞又可吞噬ox-LDL形成泡沫细胞，构成了一个促进泡沫细胞形成的循环圈，从而加速了动脉粥样硬化的形成与发展。

2.3与易损斑块的关系

目前，已知在人类血小板表面存在着脂蛋白的特异性结合位点，低密度脂蛋白（LDL）及ox-LDL能与这些位点结合，从而促进血小板的释放及粘附作用。而且，有研究表明ox-LDL对血小板的活化作用明显强于其他脂蛋白。其对血小板的作用可归纳为以下三个方面［8］：1.血小板聚集增加，并且能增加ADP和凝血酶的作用；2.血小板释放物质增加，可促进血小板膜糖蛋白CD62p，CD63的表达，此外还可促进血栓塞A2生成及降低血小板的膜流动性；3.使血小板寿命缩短。至于ox-LDL如何激活血小板并加速血栓的形成，具体明确的激活途径尚不明确，Magwenzi S［9］指出，当ox-LDL激活血小板活化的过程中，需要活性氧（ROS）作为媒介，其研究表明，ox-LDL及高脂血症通过CD36-PCK途径刺激NOX2衍生的ROS生成，或者通过调整cGMP信号促进血小板活化。

3　各种影响氧化修饰低密度脂蛋白形成的生化及生理因素的研究进展

抗氧化剂是一种能够抑制其他分子被氧化的物质，限制氧化剂的有害影响，但不阻止氧化还原反应所需的新陈代谢，如能量代谢，信号传导和其他细胞功能。抗氧化剂可通过减少ROS的产生或清除ROS及其他氧化剂。传统的抗氧化剂对抑制LDL的氧化修饰过程具有一定的作用，如维生素C、还原性谷胱甘肽、前列腺素等等，这些物质均通过调节人体内的氧自由基从而减少低密度脂蛋白的氧化修饰过程。一些内源性蛋白质通过清除自由基或结合金属离子，同样起到抗氧化剂作用（如乳铁蛋白、转铁蛋白、铁蛋白、珠蛋白等等）。另外，一些酶同样具有抗氧化作用（如超氧化物歧化酶、抗氧化蛋白等）［10-12］。许多药物，如他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂等，均表现出抗氧化作用，其能抑制LDL的氧化过程［13-14］。近年来许多研究表明，很多非抗氧化剂物质或特殊的生理过程，亦能影响ox-LDL的形成，或影响其病理作用。

水溶性的维生素C以及维生素E，早在多年以前便被证明具有抗氧化能力，这在对抗ox-LDL形成上，有着许多理论及实验的依据［15］。而作为脂溶性的维生素A，Mahmoudi MJ［16］的研究指出，维生素A可降低ox-LDL的细胞毒性作用，并提升外周血单核细胞（PBMC）的生存能力。且维生素A的保护作用并不是通过抗氧化机制，可能是由于细胞内凋亡保护机制或诱导细胞增殖。高浓度的维生素A可提高PBMC的易感性。此项研究，给出我们一个新的观念，对抗ox-LDL的形成，不仅仅只能依靠抗氧化这一途径。

人内皮祖细胞（hEPC）是血管内皮细胞的前体，目前已得到证实，其在心脑血管疾病、外周血管疾病等等方面均发挥重要的作用。人内皮祖细胞成体干细胞位于骨髓和外周血，骨髓中的含量占主要地位，当出现血管损伤时，hEPC便从骨髓中进入体循环促进内皮修复和新生血管形成。他汀类药物亦可通过动员作用，达到上述效果。过度表达的LOXIN能够保护内皮细胞，减轻ox-LDL针对内皮细胞及人内皮祖细胞（hEPC）诱导的细胞凋亡［17］。

很多正常或非正常的生理变化，均可引起ox-LDL在血浆内含量水平的变化。妊娠期妇女血浆中的ox-LDL会升高。正常妊娠时，于孕9～13周时，血浆中ox-LDL含量将开始升高，此后逐渐升至高峰，一直维持到产后24小时才逐步下降［18］。虽然，许多研究表明，妊娠期ox-LDL的升高水平与健康未孕人群的差异无统计学意义（P＞0.05），但有国内外研究表明，其与妊娠期心血管疾病存在一定的相关性。

最近Sakamoto R等［19］的研究指出，青藏高原地区老年人血液中的ox-LDL水平高于低海拔地区的汉族老年人，但该作者也指出还需要进行进一步的研究来确定，在高海拔地区，氧化应激反应是通过何种因素来影响该地老年人的健康状况。通过这项研究，又能引申出许多关于ox-LDL与环境关系的猜测。

4　ox-LDL与动脉粥样硬化关系研究的不足与展望

综上所述，国内外大量研究表明，氧化修饰低密度脂蛋白在AS的发生发展过程中有着重要的作用，并且还能促进血栓的形成，这些病理过程在心血管疾病中有着无比重要的影响。近年来，大批研究者针对ox-LDL的生成与致病理改变作用机制及其影响因素上做了大量的研究，得到了诸多抑制ox-LDL形成及阻断其作用机制的思路，部分如抗氧化剂、信号通路、竞争结合受体等，但尚有许多思路未得到实验数据证实，更有大量的未知途径等待着被发现。如脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2），是近年来引起广泛关注的一种与动脉硬化和缺血性心脑血管疾病密切相关的磷脂酶A2超家族、一种新的炎性标记物、还是一种独立危险因子。因其具有促炎症的作用，所以Lp-PLA2在炎症细胞中产生及释放，可以视作一种极佳的前炎症反应表现。尤其是在中晚期动脉粥样斑块或破裂斑块周围的巨噬细胞中，Lp-PLA2被大量的表达。Dylan L.Steen等［20］的研究表明，使用Lp-PLA2抑制剂，能显著降低心血管事件的发生率。更重要的是，有研究已经证明，在其介导的局部炎症反应中，与ox-LDL有着直接关系。当局部炎症反应启动后，Lp-PLA2能将ox-LDL水解成脱磷酸卵磷脂（Lyso-PC）和游离的氧化脂肪酸（ox-FA）。这些代谢产物，又将促进炎症介质，如白介素等等的释放。而炎症介质又会促进ox-LDL的形成，以及产生更多Lp-PLA2，最终形成一个恶性循环。对于Lp-PLA2与ox-LDL这两者之间的研究，对动脉粥样硬化的临床治疗具有非凡的指导意义。在基因治疗AS方面，She Z G等［21］指出，人类对氧磷酶（Paraoxonase）基因簇，有望成为治疗人类AS的目标基因。

在AS的发病机制上，历史上存在这许多假设，如炎症理论［22］、动脉退行性理论、胆固醇假说、氧化假说等等，其中，许多假设的验证经历了数十年，如胆固醇假说，从其提出，经历了大约60余年才被大众所广泛接受；而有些理论的流行则与基础科学的发展密切相关，如炎症理论，早在1858年便被Virchow［22］提出，而其受到广泛关注却是在百年之后［23］，目前，炎症理论又成为AS发病机制的主论调［24］。而近年许多研究均证明ox-LDL与AS之间存在着必然的联系。在研究许多动脉粥样硬化相关独立危险因素（如：高血压、吸烟、饮酒、糖尿病、肥胖、遗传因素等等）与ox-LDL相关性的研究还存在许多的空白，留有值得科研工作者们去努力探索空间。有关于ox-LDL这一领域进一步的研究与突破，可以进一步的阐述AS的发病机制，以及发现更多的影响因素及反应途径，从而能更好的指导临床积极治疗并预防AS，为降低此类疾病的发病率及死亡率提供更多的科学及循证医学理论依据。

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