鼻咽癌放疗后内分泌功能损伤的研究进展

黄　爽

浙江省肿瘤医院放疗科，浙江杭州310022

鼻咽癌放疗后内分泌功能损伤的研究进展

黄爽

浙江省肿瘤医院放疗科，浙江杭州310022

鼻咽癌根治性放疗容易造成垂体-甲状腺的放射损伤，其损伤的程度与不同内分泌轴的固有敏感性、放疗剂量、年龄、时间等密切相关。放疗早期出现的内分泌损伤主要是亚临床的激素水平变化，而晚期损伤多为不可逆的腺体纤维化、功能减退等。调强放疗的应用能更好的保护内分泌腺体。

鼻咽癌；放射治疗；垂体；甲状腺；功能损伤

［Abstract］The high radical doses assigned to nasopharyngeal carcinoma patients can easily induce endocrine dysfunction like pituitary and thyroid.The degree of damage is closely related to the inherent sensitivity of endocrine axis，the radiation doses，ages and survival time.In early phase after radiotherapy，subclinical changes of hormone levels were the main presentation.The late stage injuries were irreversible fibrosis and hypofunction of glands.The application of intensity-modulated radiotherapy can preserve the glands better.

［Key words］Nasopharyngeal carcinoma；Radiotherapy；Pituitary；Thyroid；Dysfunction

鼻咽癌是中国东南沿海常见恶性肿瘤，放射治疗是其主要治疗手段。常规放疗时代，鼻咽癌5年生存率为50%～70%［1］。调强放疗使鼻咽癌的5年生存率提高至80%以上［2］，随着生存的提高，生活质量也受到越多的关注。调强放疗应用后口干、颞叶损伤等不良反应得到很大改善［3］，但内分泌腺体损伤引起的功能减退相对隐袭，症状易被并发症掩盖，没有引起足够重视。该文对鼻咽癌放疗诱导的垂体及甲状腺放射损伤进行综述，以期引起更多重视。

1　垂体甲状腺轴的解剖

垂体位于蝶鞍垂体窝内，分为腺垂体和神经垂体；主要分泌和贮藏生长激素（GH）、泌乳素（PRL），促甲状腺激素（TSH）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH），促肾上腺皮质激素细胞（ACTH）等多种激素调控人体内分泌。甲状腺位于颈前甲状软骨下方及气管两旁，是垂体的下位腺体，主要分泌甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）调控人体代谢。垂体-甲状腺轴通过正负反馈相互调节。

2　放射生物学改变

垂体和甲状腺在放射生物学上均属于晚反应组织。垂体放射损伤主要是由于血管损伤及周围支持组织血供不足、实质细胞无力再生，最终导致腺体纤维化。急性期大剂量放疗可致血管通透性增加；慢性期血管内皮细胞死亡后，代偿性血管内皮细胞增生可造成小血管阻塞、组织缺血缺氧等。Lau等［4］对鼻咽癌放疗后出现高泌乳素血症患者脑MRI分析，未发现下丘脑垂体明显的形态学变化，但SPECT观察到放疗后鼻咽癌患者的下丘脑及垂体区的血供减少。胡斌等［5］对于鼻咽癌放疗后出现垂体功能减退患者的垂体进行MRI分析，发现两例患者在放疗5年后出现垂体萎缩和空泡蝶鞍，说明垂体形态学变化出现的时间较晚且不明显。

甲状腺受辐照后短期耐受性强，随着损伤细胞在群体中被清除，存活细胞减少，照射后几年或十几年发生功能减退及萎缩。放疗射线引起的甲状腺损伤包括甲状腺炎、甲减和甲状腺结节等。早期主要是对腺体细胞的直接损伤，诱导炎症出现；晚期主要是损伤甲状腺血管，导致腺体萎缩、纤维化。戚正君等［6］发现放疗后甲状腺体积缩小，放疗后即刻、结束后3、6个月甲状腺体积与甲状腺平均照射剂量均有相关性。

3　临床治疗中内分泌腺体的限量阈值

目前垂体和甲状腺受辐照后引起功能损伤的阈值并不明确，一项Meta分析［7］也未能得出准确的阈剂量。目临床放射生物学认为垂体及甲状腺的TD5/5均为45 Gy，在接受约70 Gy的根治剂量后，可产生严重神经内分泌的电离辐射效应。笔者的研究［8］发现垂体激素变化与垂体的V50关系最大，建议垂体剂量限制在50～55 Gy之内，而甲状腺平均剂量＜40 Gy时发生率更低。王丽君等［9］认为甲状腺V50是重要的衡量指标，当V50≤69%时，甲状腺功能减退症发生率仅19.4%，反之，则上升至82.4%。

4　放射损伤的相关因素

垂体甲状腺轴的放射损伤与固有敏感性、年龄、总剂量、时间等密切相关，但不同的放疗分割方式是否有影响仍存在争议［10］。下丘脑垂体轴对中高剂量照射（30～50 Gy）敏感，不同内分泌轴的固有放射敏感性不同，GH轴最容易出现放射性损伤，在受到18 Gy照射时就可以出现异常。Darzy等［11］发现垂体剂量＜30 Gy时就已经出现GH缺乏，颅底照射30～50 Gy后3～5年内一般以上病例发生GH下降。高泌乳素血症是鼻咽癌垂体损伤的第二常见表现，在垂体剂量超过40 Gy的女性更常见，20%～50%患者可发生轻到中度的PRL升高，儿童仅不足5%。ACTH轴、促性腺激素轴的放疗敏感性相对低，低剂量变化不大，但在鼻咽癌颅底侵犯的高剂量放疗中10年累积发生率达30%～60%。甲状腺功能减退与剂量-容积效应及随访时间密切相关，在鼻咽癌的高剂量放疗（＞50 Gy）时会产生明显的继发性甲减。当甲状腺平均剂量≤52.62 Gy时，甲状腺功能减退症的发生率为26.3%，而当平均剂量≥52.62 Gy时，甲状腺功能减退症的发生率则上升至86.4%［9］。

5　内分泌腺体的早期放射损伤

尽管垂体和甲状腺都属于晚反应组织，但短期研究表明放疗早期腺体就已经经历了一段亚临床期，部分患者放疗期间也有较明显的激素水平紊乱。黄家军［12］等研究表明，在治疗结束时鼻咽癌患者血中的TSH和GH水平已经发生了明显改变（P＜0.05）。笔者的研究［13］也发现，放疗后短期内就已经存在多种垂体激素异常，符合垂体功能减退的改变。

N.K等［14］发现放疗短期内鼻咽癌患者血液中出现一过性的甲状腺毒血症，放疗后逐步过渡到甲减阶段。这可能与腺泡细胞受到射线损伤后细胞膜通透性增高，大量释放甲状腺素引起毒血症有关。而FT4升高又反馈抑制垂体TSH的释放。同时放疗直接损伤腺体实质细胞，也造成了功能减退。放疗后血中FT4被代谢后患者开始出现原发和继发性甲减。B.M等［10］对头颈肿瘤患者治疗前及每隔5次复查血甲状腺激素水平也发现类似现象，放疗10次开始出现TSH改变，放疗20次FT4开始改变。

6　内分泌腺体的晚期放射损伤

明显的内分泌功能损伤通常在放疗1年乃至更长时间出现，频率和严重程度较早期更明显。张羽［15］分析了101例鼻咽癌患者的垂体激素研究表明，在最长至放疗后73月的随访中，TSH、GH较放疗前均有明显的改变，男性的PRL、LH、FSH短期内随无明显变化，但在放疗后2～3年较放疗前产生明显变化。陈天均［16］发现在128例接受调强放疗的鼻咽癌患者中，放疗后7～12月，19～24月后，PRL、LH以及FSH均有明显紊乱（P＜0.05）。Darzy［11］发现剂量＞60 Gy时，随访10年以上多种垂体功能异常的发生率达30%～60%。Ipekci［17］对鼻咽癌患者放疗随访10～133月发现，93%的患者出现至少一种垂体激素缺乏，GH，ACTH，TSH的缺乏率分别为77%，73%和27%，43%的患者出现高泌乳素血症。

甲减的发生一般2年左右达峰，20年后仍有发生。放疗后甲减分为亚临床型甲减及临床型甲减，随着剂量和时间增加，部分亚临床型甲减可逐步进展为临床型甲减。Lee等［18］发现在中位随访3.1年内，分别有22% 和14%的患者出现亚临床甲减和临床型甲减。其中24%的亚临床甲减患者在后续随访中发展为临床型甲减。Cheng等［19］研究发现，鼻咽癌放疗后出现甲状腺功能的患者为28.6%，异常组的患者甲状腺体积明显减小，且剂量明显高于正常组。鼻咽癌患者的晚期甲减既有垂体TSH减少导致的中枢性甲减，也有腺体直接损伤造成的原发性甲减。中枢性甲减是一种迟发反应，潜伏期要长于原发性甲减，症状常更加温和。Cao等［20］发现接受调强放疗的T4期鼻咽癌，出现颅内侵犯的患者由于垂体剂量高，甲减比例明显高于未出现颅内侵犯者（13.2%和3.4%）。调强放疗对内分泌腺体进行剂量限制后，垂体及甲状腺功能损伤分别由常规组的5.2%和2.9%下降到2.3%和1.3%，说明在调强时代内分泌腺体能得到更好的保护。

7　结语

鼻咽癌放疗时垂体甲状腺不可避免受到照射，引起相应的功能紊乱。放疗期间及放疗后早期，已经存在内分泌功能的亚临床变化，而放疗晚期的损伤更加明显。IMRT的应用能够更好的保护内分泌腺体。

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The Research Progress of Endocrine Dysfunction Induced by Radiotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma Patients

HUANG Shuang
Department of Head and Neck Radiotherapy，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou，Zhejinag Province，310022 China

R5

A

1674-0742（2016）09（a）－0196-03

10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.25.196

2016-06-07）

黄爽（1987.6-），湖南人，硕士，住院医师，研究方向：头颈部肿瘤。