结核性胸膜炎的诊断新进展

侯建华杨国儒胡德忠潘建亮于晓莉

结核性胸膜炎的诊断新进展

侯建华①杨国儒①胡德忠①潘建亮①于晓莉①

结核性胸膜炎一种常见的胸膜炎症病变，约占我国胸腔积液的50%。胸腔积液病因不同，其治疗措施和预后也不相同，因此胸腔积液的临床诊断与鉴别诊断一直是临床医生十分关注的问题。瘦素、γ干扰素、C-反应蛋白及腺苷酸脱氨酶在诊断结核性胸腔积液中均起重要作用。

结核； 胸膜； 胸腔积液； 恶性； 干扰素Ⅱ型； 瘦素； 超敏C-反应蛋白； 腺苷脱氨酶

First-author's address：The Second People's Hospital of Weifang City，Weifang 261041，China

结核分枝杆菌（结核菌）感染胸膜的炎症病变被称为结核性胸膜炎，主要表现为胸腔积液［1］。感染性胸膜疾病中最常见的是结核性胸膜炎，目前随着艾滋病在世界广泛流行，结核病在世界上出现再燃趋势，其发病率均显著增加，绝大多数结核病患者生活在人口密集的发展中国家［2-3］。临床上结核性胸膜炎主要靠排除诊断，常规检查方法效率低，及时准确地明确胸腔积液的诊断对临床医生常是一个至关重要的问题。

1 发病机制

结核性胸膜炎临床主要表现为发热、咳嗽伴患侧胸痛、气急等，可有午后低热、盗汗、乏力、食欲不振等结核中毒症状。目前研究认为结核菌感染胸膜腔后，胸膜腔会产生针对其抗原成分的变态反应，胸膜腔内免疫调节细胞（CD4+T淋巴细胞）分泌产生各类细胞因子，引起效应细胞（巨噬细胞）活化，效应细胞（巨噬细胞）将病原菌局限、消灭，胸膜毛细血管充血、渗出、炎症细胞浸润，这一系列的免疫应答起到保护宿主作用。CD4+T效应细胞是其各个亚型（Th1、Th2为两个极端亚型）作用的总和，此作用的平衡由细胞因子维持，并影响结核性胸膜炎的发展方向［4-5］。李嫣红等［6］发现结核性胸膜炎患者系统Th2应答下降，影响系统Th1/Th2平衡，使Th1/Th2水平上调，因而结核性胸膜炎患者Th1/Th2应答较系统明显增强，这可能是结核性胸膜炎病理生理的特征。

2 诊断

在患者的痰和/或胸水标本中找到或培养到结核分枝杆菌是目前结核性胸腔积液的主要诊断依据，必要时需要进行胸膜活检或胸腔镜检查取得病理标本找到或培养到结核分枝杆菌，病理标本找到结核性肉芽肿也支持结核性胸膜炎的诊断，部分标志物如ADA升高也支持结核性胸膜炎的诊断，具体如下：

2.1 痰液标本检测 此为确诊肺结核的金标准，也是制定化疗方案和评估治疗效果的重要依据。通常初诊患者要送3～6份痰标本，包括清晨痰、夜间痰和即时痰。痰液涂片检查采用齐-尼氏染色，每毫升痰中至少含有5000～10 000个细菌时可呈阳性结果；痰液培养采用改良罗氏法，一般4～6周，阳性结果随时报告，培养至8周仍未生长则报告阴性。2.2 结核菌素纯蛋白衍生物试验 结核菌素试验广泛用于协助检出结核分枝杆菌感染，而并非用于检出结核病。目前推荐使用结核菌素纯蛋白衍生物，以便于方便国际间结核感染率的比较。但在某些情况下，也不能完全排除结核病，因为结核分枝杆菌感染后需要4～8周才充分建立变态反应，在此之前，结核菌素试验可阴性；营养不良、HIV感染、麻疹、水痘、癌症、严重的细菌感染包括重症结核病，结核菌素试验结果多在10 mm以内。

2.3 影像学检查 胸部X线是诊断结核性胸腔积液的重要方法，小量至中量的单侧胸腔积液合并肺组织病灶的发生率为20%～50%，超声多普勒检查可发现纤维条索黏连、分隔、包裹性胸腔积液、胸膜粘连肥厚、胸膜结节、机化甚至化脓。胸部螺旋CT可发现肺部病变及肿大的淋巴结，可以提高诊断的准确率。

2.4 胸水化验检查

2.4.1 胸水常规及生化检测 结核性胸腔积液常为淡黄色或无色的渗出性积液（据Light标准区分漏出液和渗出液），pH值7.30～7.40，大约20%的病例pH值＜7.30。在发病初期，胸腔积液中细胞计数分类以中性粒细胞为主，连续多次胸腔穿刺后细胞计数分类主要以淋巴细胞为主。

2.4.2 胸水ADA检查 腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）在人体的多数组织中发现，以淋巴细胞中活性最高，T淋巴细胞比B淋巴细胞活性更高。Piras等［7］最先指出ADA对结核性胸腔积液的诊断意义后，国内外很多研究证实并支持这一点，现ADA广泛应用于临床［8-9］。ADA是一种代谢分解酶，通常在结核性胸液中活性大幅度升高。文献［9］报道当胸腔积液中ADA＞40 U/L时应高度考虑为结核感染，通常癌性胸腔积液中ADA活性＜40 U/L。其发生机制可能为在结核性胸腔积液中细胞免疫受刺激，胸腔积液中淋巴细胞含量明显增多，而淋巴细胞中ADA含量最为丰富，因此结核性胸腔积液中ADA含量增高，而癌性胸腔积液中ADA活性降低与T淋巴细胞受抑制可能有关。结核性胸腔积液经规律、有效的抗结核治疗后积液中ADA活性明显下降，约20 U/L，而肺癌并胸膜转移组胸腔积液中ADA含量在放、化疗治疗后下降不明显，此结果说明结核性胸腔积液在规律、有效治疗后T淋巴细胞活性趋于恢复正常，故ADA活性降低并趋于恢复正常。而肺癌并胸膜转移患者因放、化疗治疗后T淋巴细胞功能进一步受损，故胸腔积液中ADA活性进一步下降。结核性胸膜炎患者机体处于高敏状态，对结核菌素和蛋白成分出现高反应的胸膜炎症，胸腔积液中不易查到结核分枝杆菌，特别是血性胸腔积液，更加难以与癌性胸腔积液鉴别，往往给临床诊疗带来困难，故胸腔积液中ADA含量测定对胸腔积液鉴别具有重要意义，尤其对难以区别的老年胸腔积液具有更重要的临床诊断意义。

2.4.3 胸水IFN-γ检查 T淋巴细胞分泌γ干扰素（IFN-γ），Th1淋巴细胞分泌占大多数，IFN-γ同时促进前体T细胞分化为Th1细胞，从而增强Th1细胞免疫应答，促使细胞因子生成增多，激活其宿主-单核细胞，并在病灶处集聚单核细胞，防止感染播散，在形成结核性肉芽肿中起重要作用，结核性胸膜炎患者IFN-γ升高是胸腔局部Th1细胞免疫增强的一个表现［10-11］。体外试验也证实胸腔积液中的PPD刺激淋巴细胞可产生高浓度的IFN-γ，故结核性胸液中IFN-γ浓度升高，而在其他疾病引起的胸液中浓度很低。结核性胸腔积液患者结核分枝杆菌侵入胸膜腔，引起T细胞大量活化增殖，主要是向Th1转化，大量产生IFN-γ促进巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌。因此，结核性胸腔积液中IFN-γ升高是一个胸腔局部Th1细胞免疫增强的表现。1996年Soderblom等［11］研究结果发现，IFN-γ在结核性胸腔积液中含量明显升高，认为IFN-γ可作为结核性胸腔积液诊断的重要指标。吴秋玲等［12］于2000年检测了33例结核性胸腔积液中IFN-γ的浓度，也证实了上述结果。Ribora等［13］首次报道在结核性胸液中发现高水平的IFN-γ后，文献［14］报道胸腔积液中的IFN-γ可做为鉴别结核性胸液和恶性胸液诊断的重要指标之一，并且其敏感性和特异性均较高，优于ADA、白细胞介素和肿瘤坏死性因子α等，但与ADA相比花费较高，一定程度限制了其推广应用。

2.4.4 胸水CRP检查 丙种反应性蛋白是一种急性时相（期）蛋白，亦称C反应蛋白（C-reactive protein，CRP），人体在感染结核分支杆菌后机体抵抗力和免疫力均下降，结核分枝杆菌在人体内迅速繁殖，随着结核分枝杆菌菌量和毒力的增强，可引起人体肺部特异性反应（如结核结节形成）和非特异性反应（一般炎性反应），活动期结核病的患者血清中CRP的升高可有不同程度的变化。魏彩虹等［15］用免疫透射比浊法测定结核患者胸液中CRP为（24.89±54.5）mg/L，显著高于恶性胸液患者的（12.52±18.70）mg/L（P＜0.01）。慢性结核患者，特别是以纤维化或增殖性病变为主的患者，CRP水平可不升高，但不能否定肺结核的活动性；另外部分慢性肺结核患者可同时继发感染，从而CRP水平升高，故需在炎症控制后检测CRP才有临床指导意义。

2.4.5 胸水瘦素检查 瘦素（Leptin）是一种具有146个氨基酸的蛋白质，2000年，Martin-Romero等［16］证实瘦素可以促进T细胞合成IL-2和IFN-γ，使得Th细胞向Th1方向分化。在结核病中瘦素参与跨调节营养状态与免疫反应，诱导IL-2和IFN-γ等几种炎性细胞因子的合成［17］。干扰素IFN-γ可活化CD4+T淋巴细胞释放细胞因子，并增加了巨噬细胞中结核分支杆菌活性。Celik等［17］发现胸水瘦素水平在结核性胸腔积液中降低。文献［18］报道，活动性肺结核患者血浆瘦素水平显著减少，且结核性胸腔积液与非结核性胸腔积液相比，瘦素水平明显减低，这些研究均表明瘦素在胸腔积液中的临床诊疗中具有重要意义。顾卫琼等［19］发现中国人瘦素水平与西方人相近，女性均较男性高约2～3倍。血清瘦索水平与BMI显著相关（男r=0.69，P＜0.001；女r=0.63，P＜0.001）。谭守勇等［20］发现肺结核患者的血清瘦素水平明显低于健康对照组（P＜0.001），这与文献［21］报道相似，目前国内尚没有胸腔积液瘦素水平的报道。

2.4.6 胸水其他参考指标 在胸膜疾患中，激活免疫细胞并使免疫细胞聚集在病变局部部位是关键，而这主要是由细胞粘附因子来介导的。激活后的免疫细胞能产生多种细胞因子，细胞因子又能反作用于免疫细胞，发挥细胞免疫功能，而且细胞因子也能作用于白细胞等毗邻细胞，促进粘附因子的合成释放，从而加剧炎症细胞聚集到病变部位。如可溶性白细胞介素-2受体（SIL-2R）、白细胞介素6（IL-6）、乳酸脱氢酶（LDH）及溶菌酶（LZM）等。有关研究表明，在结核性胸腔积液中上述指标的测定明显高于癌性胸腔积液，但特异性低，可作为临床参考指标［21］。另外，应争取同时联合检测多项指标，综合分析，避免误诊。

3 其他有创性检查

目前结核性胸膜炎的诊断主要是靠胸水或胸膜活检的涂片找到或培养到抗酸杆菌。自从1955年胸膜壁层活组织检查法首次应用以来，胸膜壁层活组织检查法已经成为结核性胸腔积液最为重要的诊断方法。胸膜活检术发现干酪样坏死、肉芽肿性炎或涂片有抗酸杆菌存在是重要的结核性胸膜炎的确诊证据，而在结核性胸腔积液患者中，50%～97%胸膜活检发现肉芽肿，39%～80%结核分枝杆菌培养阳性，两者结合诊断阳性率高达60%～95%，其他如真菌病、类风湿性关节炎及诺卡氏菌感染等疾病可引起肉芽肿性胸膜疾病有待于进一步排除［22］。有关研究比较了诊断结核性胸膜炎的几种方法，认为胸膜活检是最准确也是最为直接的方法，并且其组织学检查的准确率最高，但因创伤大、花费高，不易被患者接受。近年，内科胸腔镜逐渐盛行，提高了胸腔积液的确诊率，胸腔镜活检的结核分枝杆菌培养高阳性率为早期诊断和进行抗痨药物敏感试验提供了可能，胸腔镜的应用可能会对结核性胸膜炎治疗和预后产生巨大影响，但受年龄及患者一般状况的影响。

综上所述，诊断结核性胸腔积液仍依据排除法，目前无明确的专家共识，应根据具体情况选择具体的方法，早期诊断并早期治疗。联合多指标检测可提高结核性胸腔积液的诊断率，降低误诊率。

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New Progress in the Diagnosis of Tuberculous Pleurisy

HOU J ian-hua，YANG Guo-ru，HU Dezhong，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（27）：138-141

Tuberculous pleurisy is a common kind of inflammation lesions accounting for 50% of the pleural effusion in our country.The causes of pleural effusion are different，the treatment measures and prognosis are not the same，therefore，the clinical diagnosis and differential diagnosis of pleural effusion are very concerned problem for doctor.Leptin，IFN-γ，C-reactive protein and adenosine deaminase plays an important role in the diagnosis of tuberculous pleural effusion.

Tuberculosis； Pleural； Pleural effusion； Malignant； Interferon typeⅡ； Leptin；High-sensitivity C-reactive protein； Adenosine deaminase； Diagnosis

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.27.037

①山东省潍坊市第二人民医院 山东 潍坊 261041

侯建华

（2015-12-11） （本文编辑：李颖）