复发性风湿症患者不良预后的影响因素的研究

温艳芳　陈剑锋　廖湘平　肖华



复发性风湿症患者不良预后的影响因素的研究

温艳芳①陈剑锋①廖湘平①肖华①

【摘要】目的：了解抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体及发作频率对复发性风湿症(PR)患者发展为类风湿关节炎（RA）的影响。方法：分析2010年1月-2015年1月本院收治的复发性风湿症患者的临床及实验室资料，按照患者就诊时CCP检查结果分为CCP抗体阳性组5例，阴性组18例；按患者发作频率分为高频率发作组（发作频率≥12次/年）7例，低频率发作组（发作频率<12次/年）16例。对所有患者随访1~5年，分别比较CCP阳性组与阴性组、高频率发作组与低频率发作组发展为RA的患者比例。结果：CCP阳性组1例发展为RA(20.0%),CCP阴性组2例发展为RA（11.1%），两组发展为RA的患者比例比较，差异无统计学意义（P>0.05）；高频率发作组中3例发展为RA（42.9%）；低频率发作组均未发展为RA。高频率发作组发展为RA的患者比例高于低频率发作组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：高频率发作的复发性风湿症患者发展为RA的风险高于低频率发作的患者，这部分患者需要更积极的治疗干预。CCP抗体对复发性风湿症是否发展为RA的意义待定。

【关键词】复发性风湿症； 抗环瓜氨酸肽抗体； 发作频率

①湖南省郴州市第一人民医院 湖南 郴州 423000

First-author’s address：The First People’s Hospital of Chenzhou City，Chenzhou 423000，China

1　资料与方法

1.1一般资料 分析2010年1月-2015年1月本院门诊及住院部收治的23例复发性风湿症患者的临床及实验室资料，其中男8例，女15例，男女比例0.53∶1。发病年龄20~71岁，平均（38.0±11.8）岁。病程0.5~40年，平均（5.3±8.0）年。所有患者经诊断符合Guerin等[3]提出的标准：（1）具有至少6个月的短时、突发的复发性关节炎（通常为单关节）或关节周围炎病史；（2）医生至少亲自观察到1次发作；（3）不同的发作过程中至少有3个部位累及；（4）X线片上没有发现关节面侵蚀；（5）排除其他类型关节炎性疾病。按照患者就诊时CCP检查结果分为CCP抗体阳性组5例，阴性组18例；按患者发作频率分为高频率发作组（发作频率≥12 次/年）7例，低频率发作组（发作频率<12 次/年）16例。

1.2临床表现 患者疾病发作期最主要的表现是急性关节炎，表现为突发的局部疼痛、肿胀，疼痛常在几小时内达到高峰，皮肤可发红，可致局部活动受限，发作关节以膝关节、腕关节、肘关节、双手掌指关节、指间关节等四肢关节多见，本研究中出现下列部位受累的患者例数和比例依次为：掌指关节15例（65%），近端指间关节13例（57%），膝关节18例（78%），腕关节13例（57%），跖趾关节6例（26%），肩关节2例（9%），肘关节5例（22%），踝关节13例（57%），跗跖关节5例（22%），趾间关节3例（13%），关节周围软组织18例（78%）。单关节炎及多关节炎都可见，但早期发作往往单关节炎多见，每次发作受累的关节可不同，随着病史延长，每次发作时受累关节数可增加。少部分患者急性发作期可有全身症状，如乏力、低热、肌肉酸痛。所有患者对非甾体抗炎药反应均好，服用非甾体抗炎药（包括双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、尼美舒利、扑热息痛）可在数小时内迅速缓解，大部分患者不治疗亦可自行缓解，达到缓解时间从数小时到3 d不等，缓解后关节肿胀疼痛症状完全消失，如正常人。发作频率不等，7例患者发作频繁，≥12次/年，其余患者发作频率1~12次/年不等。复发性风湿症患者预后有多样性。所有患者中，3例随着病史延长，发作次数、每次发作时间增加，最终发展为RA；1例患者自发缓解，随访期间未再发作；大部分患者不管是否治疗均可多年维持原状态，1例71岁患者发病40余年而病情无变化。只要未发展为RA，则不遗留关节畸形。

1.3方法 记录所有患者的临床表现、实验室检查，包括血常规、尿常规、肝肾功能、血沉、C-反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、CCP抗体、抗核抗体、ds-DNA抗体、关节X线片等，予以药物治疗，治疗方案包括：（1）甲氨蝶呤10 mg，口服，1次/周；（2）硫酸羟氯喹（商品名纷乐）0.2 g，口服，1次/d；（3）来氟米特，20 mg，口服，1次/d。以上治疗方案随机选择，每位患者随访1~5年，观察疾病预后。以发作频率减少≥1/2为治疗有效。比较CCP抗体阳性组与CCP抗体阴性组患者发展为RA的比例，比较高频率发作组患者与低频率发作组患者发展为RA的比例。

1.4统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，比较采用Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1实验室和放射学检查 所有患者肝肾功能、尿常规、类风湿因子、抗核抗体、ds-DNA抗体均正常，缓解期所有患者血常规、尿常规、肝肾功能、血沉、CRP检查均无明显异常。发作期所有患者均有血沉增快和CRP增高。CCP阳性组5例患者中，1例发展为RA（20.0%），CCP阴性的18例患者中，2例发展为RA（11.1%），两组发展为RA的患者比例比较，差异无统计学意义（P>0.05）。所有患者确诊时及部分患者随访结束时分别进行了受累关节X线片摄片，未发现异常。

2.2治疗反应和预后情况 高频率发作组7例患者中3例使用甲氨蝶呤，2例使用来氟米特，2例使用羟氯喹，除1例使用羟氯喹的患者外，其余6例患者病情缓解，这6例患者中有2例自行停药，这2例患者和病情未缓解的患者共3例最终发展为RA （42.9%），从发病到确诊为RA的时间为3~10年，其中2例患者在初次就诊时即有6~10年的PR病史，因为近期发作频率明显增加、每次发作时间延长而就诊。低频率发作组16例患者中，8例治疗有效，1例患者疾病完全缓解；11例患者在服药3~12个月后因自觉效果不佳或费用太贵而停药，这16例患者均未发展为RA。高频率发作组患者发展为RA的比例显著高于低频率发作组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。

3　讨论

复发性风湿症于1944年被提出，1986年的文章提到该疾病发病率为RA的1/20[5]。到2008年Powell等[6]的研究认为复发性风湿症发病率明显高于之前的研究，该研究比较了2年内新确诊的RA与复发性风湿症的发生情况，RA和复发性风湿症的比例是1.8∶1，并且都以女性为主。复发性风湿症预后存在多样性，综合了国外9项随访研究共653例患者资料的荟萃分析表明：15%的复发性风湿症患者可以长期缓解或治愈，48%反复发作多年而没有变化，33%最终会进展成慢性关节炎（多数是RA），4%会进展为系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿或其他结缔组织病[7]。国外一项研究对60例复发性风湿症患者进行20年的长期随访，38例患者在10年内发展为RA，2例10年后发展为RA，2/3的复发性风湿症患者在长期病史后发展为RA[8]。梁东风等[9]一项63例患者的研究中，经过1.5~3年的随访，最终3例（5%）患者发展为RA。本研究对所有患者进行了1~5年的随访，和其他研究一样，预后存在多样性，极少部分患者（1例）可自行缓解，部分患者维持原来疾病状态，部分患者发作频数随着病史延长而增加，少数患者（3例，13%）发展为RA，但未发现发展为其他结缔组织病的患者。本研究中发展为类风湿关节炎的患者比率显著低于国外的研究，可能与随访时间短及积极的药物治疗有关，本研究只随访1~5年，而就诊的大部分患者在确诊时就得到药物治疗。

正如很多研究中提到的，不是每个患者都会发展为类风湿关节炎，如果能预测到哪一类型复发性风湿症患者会发展为类风湿关节炎，那么医生可以在早期予以适当干预，避免疾病的发展，使患者最大受益。国外的学者们做了复发性风湿症发展为类风湿关节炎相关预测因子的研究，主要包括类风湿因子、CCP抗体、手关节受累等，但不同的研究往往有不同的结论。日本一项28例患者的小样本研究中11例复发性风湿症患者发展为RA，其中10例患者CCP抗体阳性，研究认为与HLA-DRB1*SE相关的CCP抗体阳性及近端指间关节受累是复发性风湿症发展为RA的预测因子[10]。Emad等[11]的研究纳入90例复发性风湿症患者，经过回归分析后认为疾病初期的手关节受累及CCP抗体阳性是发展为RA的良好预测因子。另外一项对71例患者的长期随访研究有不同的结论，该项研究随访12年，16例患者发展为RA，其中11例抗瓜氨酸蛋白抗体（anticitrullinated peptide/protein antibodies，ACPA）阳性，8例发展为其他结缔组织病，剩余的的47例患者中26例ACPA阳性，研究者认为ACPA在复发性风湿症患者中阳性率高，但这些患者大部分都不会发展为RA，因此ACPA并非发展为RA的预测因子[12]。Katz等[13]认为以上研究的不同结论是因为ACPA测量的时机问题导致的，他认为对预测复发性风湿症患者发展为RA，早期ACPA阳性的作用大于晚期。本研究中共5例患者CCP抗体阳性，其中只有1例发展为RA（33.3%），而18例阴性患者中2例发展为RA，两组患者发展为RA的比例比较，差异无统计学意义（20.0% vs 11.1%，P=0.539），因此本研究认为CCP抗体阳性并不足以预测复发性风湿症发展为类风湿关节炎，但本研究样本量太小，可能还需更大样本研究来证实这一结论。除CCP抗体外，怀疑发作频率也是影响复发性风湿症患者发展为RA的因素。本研究中7例高频率发作的患者中3例最终发展为RA，而低频率发作患者发展为RA的患者数为0，高频率发作的复发性风湿症患者发展为RA的风险明显大于低频率发作的患者，比较差异有统计学意义（P<0.05）。因此本研究认为发作频率的高低对预测复发性风湿症发展为RA有意义。但本研究样本量太小，还需进一步的大样本研究。

复发性风湿症是否需要治疗存在争议。有一些研究认为羟氯喹能缓解疾病并阻止其发展为RA。梁东风等[9]的研究中使用多种不同的药物治疗复发性风湿症，包括青霉胺、磷酸氯喹、来氟米特、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、金诺芬和白芍总苷等，大部分患者（88%）有效。本研究患者使用改善病情抗风湿药后14例患者（61%）病情缓解。但是该疾病并没有统一的缓解标准，因此梁东风等学者的研究和本研究病情缓解率并无太大可比性。本研究中7例高频率发病的患者使用改善病情抗风湿药后6例病情有所缓解，但没有完全缓解，16例低频率发作的患者中只有8例患者有效，治疗有效率低于高频率发作的患者。值得一提的是，低频率发作的患者大部分最终自行终止治疗，对于这部分患者来说，偶尔的发作并不影响生活，而且疾病有自发缓解趋向，同时治疗效果不尽如人意，导致他们的治疗依从性差。本研究认为，对于这部分患者，可以予以密切观察病情变化，而不是积极药物治疗。

综上所述，高频率发作的复发性风湿症患者发展为RA的风险大于低频率发作的患者，而CCP抗体对于复发性风湿症发展为RA的意义待定。对于高频率发作的患者应早期予以积极的治疗干预。

参考文献

[1] Hench P S，Rosenberg E F.Palindromic rheumatism.A “new”of recurring disease of joints（arthritis， periarthrit is，paraarthritis） apparently producing no articular residues. Report of thirty-four cases；its relation to“ angion eural arthrosis”，“allergic rheumatism”and rheumatoid arthritis[J].Arch Inc Med，1944，73（2930）：293-321.

[2] Hannonen P，Möttönen T，Oka M.Palindromic rheumatism： is a clinical survey sixty patients[J].Scand J Rheumatol，1987，16 （6）：413-420.

[3] Guerne P A，Weisman M H. Palindromic rheumatism： part of or apart from the specturm of rheumatoid arthritis[J].Am J Med，1992，93（4）：451-460.

[4] Gonzalez-Lopez L，Gamez-Nava J I，Jhangri G S，et al.Prognostic factors for the development of rheumatoid arthritis and other connective tissue diseases in patients with palindromic rheumatism[J].J Rheumatol，1999，26（3）：540-545.

[5] Pasero G， Barbieri P. Palindromic rheumatism： you just have to

think about it[J].Clin Exp Rheumatol，1986，4（3）：197-199. [6] Powell A，Davis P，Jones N，et al.Palindromic rheumatism is a common disease：comparison of new-onset palindromic rheumatism compared to new-onset rheumatoid arthritis in a 2-year cohort of patients[J].J Rheumatol，2008，35（6）：992-994.

[7]梁东风，黄烽.复发性风湿症的诊断与治疗[J].中华全科医师杂志，2005，4（3）：167-168.

[8] Koskinen E，Hannonen P，Sokka T.Palindromic rheumatism：longterm outcomes of 60 patients diagnosed in 1967-84[J].J Rheumatol，2009，36（9）：1873-1875.

[9]梁东风，黄烽，张江林.复发性风湿症63例临床分析及1.5~3年随访结果[J].中华风湿病学杂志，2007，11（7）：426-428.

[10] Tamai M，Kawakami A，Iwamoto N，et al. Contribution of anti-CCP antibodies，proximal interphalangeal joint involvement，HLA-DRB1 shared epitope， and PADI4 as risk factors for the development of rheumatoid arthritis in palindromic rheumatism[J]. Scand J Rheumatol，2010，39（4）：287-291.

[11] Emad Y，Anbar A，Abo-Elyoun I，et al.In palindromic rheumatism， hand joint involvement and positive anti-CCP antibodies predict RA development after 1 year of follow-up[J]. Clin Rheumatol，2014，33（6）：791-797.

[12] SanmartíR，Cabrera-Villalba S，Gómez-Puerta J A，et al.Palindromic rheumatism with positive anticitrullinated peptide/ protein antibodies is not synonymous with rheumatoid arthritis. A longterm followup study[J].J Rheumatol，2012，39（10）：1929-1933.

[13] Katz S J，Russell A S.Palindromic rheumatism：a arerheumatoid arthritis state[J].J Rheumatol，2012，39（10）：1912-1913.

通信作者：温艳芳

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.10.002复发性风湿症（palindromic rheumatism，PR），又称为回纹型风湿症，最早由Hench等[1]于1944年提出，他们描述了一类患者，表现为反复发作的急性关节炎、关节周围炎或关节旁炎，症状持续数小时至数天，发作后不遗留关节功能障碍。之后陆续有研究发现部分本症患者可进展成类风湿关节炎或其他结缔组织病[2-4]。有学者认为复发性风湿症是类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的早期阶段。如果可以提前预知是否发展为RA，就可以提前予以治疗并防范发展为RA，从而改善患者的预后，并节约费用。本研究总结了复发性风湿症患者临床特点，并分析了发作频率及CCP抗体阳性对复发性风湿症患者发展为RA的影响，现报道如下。

收稿日期：（2016-01-05） （本文编辑：刘蕾）

Research on the Influence Factors of Poor Prognosis in Patients with Recurrent Rheumatism/WEN Yan-fang，CHEN Jian-feng，LIAO Xiang-ping，et al.//Medical Innovation of China，2016，13 （10）:004-007

【Abstract】Objective：To study whether the attack frequency and anti-cyclic citrullinated peptide(CCP) antibodies are risk factors for patients with palindromic rheumatism(PR) progressed to rheumatoid arthritis(RA). Method：Twenty-three patients with PR from January 2010 to January 2015 were selected and devided into 5 patients of positive CCP group and 18 patients of negative CCP group,7 patients of high attack frequency group （attcks≥12 times per year） and 16 patients of low attack frequency group（attcks<12 times per year） separatelyafter their clinical and laboratry datas were analyzed.Each patient was followed up for 1-5 years，and the probability of developing to RA between the positive CCP and negative CCP group，the high attack frequency and the low attack frequency group were compared respectively.Result：One patient developed to RA（20.0%）in the positive CCP group,while two patients developed to RA in the negative CCP group（11.1%），the difference between the two groups was not statistically significant（P>0.05）.Three patients developed to RA in the high attack frequency group（42.9%） and none in the low attack frequency group，the proportion of patients developing into RA in the high attack frequency group was higher than that in the low attack frequency group,the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The probability of developing to RA in patients with high attack frequency PR is higher than that in patients with low attack frequency，patients with high attack frequency PR need more active treatment intervention.The meaning of CCP antibodies for PR developing to RA is still to be determined.

【Key words】Palindromic rheumatism； Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies； Attack frequency