ST2在心血管疾病方面研究新进展

黄静陈还珍韩瑾吴振华

ST2在心血管疾病方面研究新进展

黄静①陈还珍②韩瑾①吴振华①

ST2是白细胞介素1（IL-l）受体家族的一员，主要包括跨模型ST2（ST2L）和可溶性ST2 （sST2），其配体为IL-33，sST2可竞争性与IL-33结合，阻止ST2L与IL-33结合，从而削弱ST2L/IL-33信号通路对心血管系统的保护作用。因此ST2可能对健康人和心血管病患者预后产生影响。

ST2； 预后； ST2-R2评分

ST2是近年来发现的新型生物学标志物，可参与多种心血管疾病的发生发展过程，如动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、心力衰竭等，并且与心肌纤维化、心室重构有关。本文阐述了健康人ST2水平、ST2基因多态性及心血管疾病预后的关系，并简要介绍ST2-R2评分的临床价值。

1　ST2生物学特性

作为白细胞介素1受体/Toll样受体（interleukin-1 receptor/Toll-like receptor，IL-1 R/TLR）超家族的一员，ST2基因于1989年Tominaga等［1］在研究BALB/c-3T3细胞系时首次被发现，其后很长一段时间一直被认为是孤儿受体，直到Schmitz等［2］发现了IL-33，可特异性激活ST2，并证实其为ST2的功能配体，关于ST2的研究才被引起关注。

ST2基因产物包括4种亚型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。sST2为可溶型ST2，其无跨膜序列，可分泌到细胞外；ST2L为跨膜型ST2，具有跨膜序列，含有跨膜片段和一个Toll/IL-1R受体（TIR）胞内结构域；ST2V和ST2LV则是ST2的两个剪切变体。研究表明：ST2L/IL-33是一个力学激活系统，可发挥心脏的保护作用，如：抗心肌纤维化、抗心肌细胞肥大、减少细胞坏死、改善左室功能及生存率。缺氧情况下，心肌细胞部分凋亡，IL-33产生减少，血管紧张素Ⅱ影响心肌细胞的收缩力，加重心肌重构，此时血清中游离有高亲和力sST2，可作为诱骗受体，阻止ST2L与IL-33结合，进一步削弱其心脏保护作用［3-4］。

2　ST2/IL-33信号通路

当受到生物应力刺激时，由心脏成纤维细胞合成的IL-33与细胞膜表面的ST2L结合形成复合物后，将活化信号传递至细胞内，经过下游的IL-1相关蛋白激酶、髓样分化因子88和肿瘤坏死因子受体相关因子6等一系列信号分子，激活核转录因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）和促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），从而调节基因转录，导致Th2细胞效应分子IL-5、IL-4和IL-13等的释放［3］。急性心肌梗死发生后，患者血清中sST2升高，sST2与IL-33结合，抑制NF-κB的活化，阻断一系列反应发生。

3　健康人ST2水平

近年来，国内有研究提供了部分地区健康人sST2参考水平，却存在差异。王运红等［5］探讨了北京地区1334健康人sST2的血浆水平及其影响因素，用经验法计算的健康男、女sST2水平呈偏态分布，参考值范围分别为5.7～53.5、4.4～42.4 μg/L（95%非参数参考值范围）。此项研究同时证实了性别是影响健康人sST2血浆水平的主要因素，而年龄、体质指数、收缩压、舒张压、吸烟不影响sST2血浆水平。该研究结果与之前研究对上海地区300名表面健康人血清sST2水平得出参考区间（男10.2～40.0μg/L，女8.9～28.1μg/L）存在差异［6］，可能由于地区或样本量差异所致。以上两项研究为我国部分地区健康人sST2水平提供了参考范围，但针对全国健康人sST2水平还需大样本研究来进一步证实。

4　ST2基因多态性与心血管疾病的关系

早年有研究表明，ST2基因的远端启动子区域基因的多态性与特发性皮炎及哮喘有关［7-8］，基于以上研究结果，国外学者Tsapaki等［9］通过对欧洲129例冠心病和108例冠脉造影阴性患者年龄、性别匹配对照研究，发现ST2基因远端启动子的基因多态性与冠脉血管病变程度相关。相关学者对汉族冠心病人群的研究表明，IL-33和ST2基因多态变异可增加罹患冠心病的风险［10-11］。杨进华等［12］针对武汉市汉族冠心病患者进行更深一步的研究，证实了ST2基因多态rs12999364与冠心病患者冠脉狭窄严重程度有关，是冠心病、心肌梗死患者多支冠脉狭窄的保护因素。而针对与心肌梗死有关的研究，该学者进一步对汉族490例心梗患者和929例正常人群的基因研究，发现IL-1RaP基因的多态性是心梗的潜在独立危险因子，AA+AT和AT基因亚型与心梗的发生均相关［11］。

5　ST2与心血管疾病预后的关系

目前国内外多项研究证实sST2与心血管疾病预后有关，包括急性心肌梗死、心衰、急性冠脉综合征等，其可能是因为sST2参与左室重构病理生理过程［13］。Shimpo等［14］通过对急性心肌梗死患者研究，发现急性心肌梗死早期sST2水平升高，可预测患者24 h心血管疾病死亡率及30 d心衰发生率。随后Kohli等［15］对非ST段抬高急性心肌梗死患者研究中发现，sST2水平可预测30 d和1年心源性死亡及心衰的发生率。稳定型心绞痛患者中，sST2则是预测心源性死亡的独立生物学标志物［16］。对急诊室胸痛患者的研究［17-18］，sST2对预后的评估价值明显高于其他生物学标志物，通过sST2诊断为急性心肌梗死或急性冠脉综合征的诊断价值却明显低于肌钙蛋白。Zhang等［19］通过对中国在院心衰患者的大型队列研究证实，sST2是可独立预测其风险的强有力的指标。近期国内通过对140例陈旧性心肌梗死合并心衰的老年患者，年龄65～84岁的研究证实：sST2水平越高，冠状动脉狭窄程度越重，LVEF越低及CCS心绞痛分级和NYHA级别越高，sST2水平可能影响老年陈旧性心肌梗死严重程度［20］。

可溶性ST2不仅影响心血管病患者的预后，也可能对健康人群存在影响。研究者对国外不同中心未患心脏病人群ST2基线进行研究，结论尚有差异。相关研究通过对3428名未患心脏病人群的研究，平均随访11.3年，可溶性ST2浓度与心脏衰竭发生及全因死亡率相关［21］。若联合其他生物学标志物，包括肌钙蛋白、BNP、hs-CRP，ST2仍是预后的独立预测因子。而有关心脏研究结果则提示可溶性ST2浓度可预测全因死亡率，但不能预测非致死性心血管事件的发生［22］。这两项研究结果不同可能与两项研究使用的方法不同及研究人群不同有关，另外也有研究报道ST2水平与年龄、女性、高血压、糖尿病呈正相关［23-24］。

6　ST2与心肌重塑及重塑逆转的关系

左室心肌重塑及重塑逆转（reverse remodeling，R2）是影响心力衰竭（HF）患者预后的关键。Lup ó n等［25］研究了304例HF患者，其中包括104例R2和160例非R2，通过多因素分析生物学标志物可溶性ST2、NT-proBNP、hs-cTnT、galectin-3与心衰患者左室重塑逆转的相关性，证实可溶性ST2是唯一与左室重塑逆转有关的生物学指标，提出了ST2-R2评分，其中包括ST2＜48 ng/mL，非缺血性病因，非左室传导阻滞，心衰发病时间＜12个月，基线LVEF＜24%，给予β受体阻滞剂治疗5个方面，ST2-R2评分越高则重塑逆转程度越高。有关学者进一步对569例LVEF＜40%的心衰患者进行多中心队列研究，根据ST2-R2评分分成4组，进行随访，最长时间4年，平均随访3.5年，其中评分＜9组与15～17分组比较：LVEF变化（从+5.6%到+17.3%，P＜0.001），左室收缩末期容积指数变化（从-6.1% 到-32.1%，P＜0.001），左室收缩末期内径指数变化（从-1.1%到-18.6%，P＜0.001）；以ST2-R2评分＜9分作为基准，则ST2-R2评分9～11、12～14、15～17分死亡危险比分别为0.49、0.27和0.17，经多因素分析ST2-R2评分与死亡率显著关联［26］。ST2-R2是生物学指标与临床指标相结合的评分，不仅可反映心衰患者心肌重塑的逆转程度，而且是预测心衰患者死亡率的重要指标。目前国内尚无此方面的报道，因此尚需进一步研究来证实。

综上所述，随着国内外学者对ST2的深入研究，关于ST2参与心血管疾病的发生发展的机制也愈清楚，2013年ACC/AHA心衰指南和2014中国心衰指南已将sST2引入生物标志物的推荐之中［26-27］，但其在临床工作中应用尚少，可能与其易受其他因素影响或临床证据不足有关，因此仍需对ST2更进一步研究。

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ST2 is a member of the interleukin-1 （IL-l） receptor family，including trans-membrane ST2 （ST2L） and soluble ST2 （sST2），which ligand is IL-33，sST2 combines with IL-33 competitively，and prevents ST2L combining with IL-33，thus weakening the protective effect of ST2L/IL-33 signaling in the cardiovascular system.ST2 may therefore have an impact on the prognosis of health people and patients with cardiovascular disease.

ST2； Prognosis； ST2-R2 score

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.25.025

2016-03-17） （本文编辑：周亚杰）

①山西医科大学 山西 太原 030001

②山西医科大学第一临床医学院

陈还珍

Recent Progress of ST2 in Cardiovascular Disease/HUANG J ing，CHEN Huan-zhen，HAN J in，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（25）：087-089

First-author’s address：Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China