轻型慢性乙型肝炎患者肝组织病理相关因素分析

2016-02-16谢益文朱肖鸿

浙江中西医结合杂志 2016年1期

关键词：阳性者拷贝活动度

谢益文朱肖鸿

关键词慢性；轻型；乙型肝炎；HBeAg；HBV-DNA；性别；炎症分级；纤维化

轻型慢性乙型肝炎患者肝组织病理相关因素分析

谢益文1朱肖鸿2

关键词慢性；轻型；乙型肝炎；HBeAg；HBV-DNA；性别；炎症分级；纤维化

乙型肝炎病毒（HBV）感染是导致慢性肝脏疾病的最常见病因。据世界卫生组织报道[1]，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。文献[2]报道，在谷丙转氨酶（ALT）持续正常的慢性HBV感染者中有相当一部分患者存在着肝组织学的病变。本文对308例轻型慢性乙型肝炎肝组织病理相关因素分析如下。

1 临床资料

随机选取2007年8月—2015年2月浙江省中医院和丽水市人民医院住院行肝组织活检的轻型慢性乙型肝炎[1]患者308例，男216例，女92例，年龄19～62岁，平均（32.4±10.7）岁；病程2～32年，平均（10.5±5.40）年；其中乙肝e抗原（HBeAg）阳性217例。308例中289例行HBV-DNA滴度检测者按《慢性乙型肝炎防治指南》分为四组[1]：A组HBV-DNA滴度＜103拷贝/mL，B组103～105拷贝/mL、C组105～107拷贝/mL、D组＞107拷贝/mL。A组41例，男29例，女12例，年龄19～58岁，平均（32.3±10.8）岁，病程2～29年，平均（10.8±4.9）年；B组67例，男51例，女16例，年龄21～59岁，平均（32.4±10.7）岁，病程3～32年，平均（10.9±5.1）年；C组113例，男84例，女29例，年龄19～62岁，平均（32.1±10.7）岁，病程3～29年，平均（10.9±5.1）年；D组68例，男52例，女16例，年龄20～61岁，平均（32.0±10.2）岁，病程2～31年，平均（10.8±5.5）年。上述各组患者一般资料均具有可比性（P＞0.05）。

2方法

2.1 肝组织学检查在超声引导下，使用美国产活检枪和18G穿刺针进行穿刺，标本长度＞1.5cm，肝组织常规用10%甲醛固定、石蜡包埋、切片，依次进行HE常规染色、嗜银网状纤维染色。按《病毒性肝炎防治方案》[3]中病理组织学诊断标准进行病理炎症分级（G0～G4）和纤维化分期（S0～S4）。

2.2 血清HBV-DNA及HBV-DNA抗原标志物检测采用荧光定量PCR检测HBV-DNA，最低检测下限值为（1.00E+03）拷贝/mL。ELLSA法检测HBVDNA抗原标志物。

2.3 相关因素分析分析患者HBeAg、HBV-DNA滴度及性别与肝组织炎症活动度及纤维化程度的关系。

2.4 统计学方法应用SPSS17.0软件进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

3结果

3.1 HBeAg与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度的关系两组比较，χ2=6.371、6.613，P＜0.05，提示HBeAg与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度有显著相关性，见表1。

3.2 HBeAg阳性者性别与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度的关系 HBeAg阳性者，性别与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度无明显相关性，χ2=0.022、0.071，P＞0.05，见表2。

表1 HBeAg与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度的关系[例（%）]

表2 HBeAg阳性者性别与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度的关系[例（%）]

3.3 HBeAg阴性者性别与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度的关系 HBeAg阴性者，性别与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度无明显相关性，χ2=0.043、0.118，P＞0.05，见表3。

表3 HBeAg阴性者性别与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度的关系[例（%）]

3.4 HBeAg阳性者HBV-DNA与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度的关系 HBeAg阳性者，HBVDNA与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度无明显相关性，χ2=0.791、0.381，P＞0.05，见表4。

表4 四组HBeAg阳性者HBV-DNA与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度的关系[例（%）]

3.5 HBeAg阴性者HBV-DNA与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度的关系 HBeAg阴性者，HBVDNA与肝组织炎症活动度无明显相关性，χ2=1.859，P＞0.05；与肝纤维化程度之间有显著相关性，χ2= 8.600，P＜0.05，见表5。

表5 四组HBeAg阴性者HBV-DNA与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度的关系[例（%）]

4讨论

本研究提示在轻型慢性乙型肝炎患者中，HBeAg与肝组织炎症活动度及肝纤维化程度均有显著相关性（P＜0.05），这可能与HBeAg阴性轻型慢性乙型肝炎患者病程较长及HBV-DNA前C区或C区启动子的基因突变有关[4]。也可能与慢性乙型肝炎（CHB）的发病机制有关：HBeAg为免疫耐受因子[5]，可阻断细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒作用，产生免疫耐受，因而HBeAg阳性CHB患者血清HBV-DNA载量水平与肝脏损害程度并不相关。而HBeAg阴性CHB患者血液中缺乏可溶性HBeAg的干扰或抑制，致敏细胞毒性T细胞更容易识别肝细胞膜上的乙肝核心抗原（HBcAg）靶位，对其进行较强的免疫攻击，引起较重的肝细胞损伤。

流行病学调查指出，我国乙肝表面抗原（HBsAg）检出率男性高于女性[6]，而HBV-DNA阳性患者中男性多于女性[7]，提示性别因素影响HBV感染过程。而张占卿等[8]曾研究指出性别比例在不同病理学分级和分期患者间均无显著性差异（P均＞0.05）。这与本次研究结论相似，本研究中在HBeAg阳性组和HBeAg阴性组，均提示性别与肝组织炎症活动度和纤维化程度之间无显著性差异，可能因为我们本次研究针对的对象是轻型慢乙肝患者。

血清HBV-DNA是乙肝病毒复制的最可靠指标，但并不能反映肝组织炎性损伤程度和纤维化程度。崔琨等[9]、胥飚等[10]根据HBV-DNA＜103拷贝/mL、103～105拷贝/mL、105～107拷贝/mL、＞107拷贝/mL，将患者分成四组，李知玉等[11]提到HBV-DNA阴性者肝纤维化分期明显重于HBV-DNA阳性者。本研究显示，HBeAg阳性者中HBV-DNA滴度与肝组织炎症活动度、肝纤维化程度之间无明显相关；HBeAg阴性者中HBV-DNA滴度与肝组织炎症活动度之间无明显相关，与肝纤维化程度之间存在明显相关性，这可能是由于在免疫耐受期，虽然病毒载量高，但由于肝细胞破坏少，炎症程度及纤维化程度均较轻，而在免疫清除期，尽管病毒载量较低，但肝细胞反复破坏从而导致肝纤维化进展。

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、原发性肝癌以及相关并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。但根据指南抗乙肝病毒的血清学标准是HBV-DNA阳性（HBeAg阳性患者HBV-DNA≥105拷贝/mL，HBeAg阴性患者HBV-DNA≥104拷贝/mL）且ALT≥2× ULN[12]。但临床上有很大一部分患者确实需要抗病毒、抗纤维化治疗，但其血清学指标未能符合指南中的标准，对于未符合抗病毒标准的患者如果能够及时进行肝活检，从而给予及时有效的治疗，可以有效控制疾病的进展，对这部分患者如不进行肝穿刺活检，可能延误治疗时机。

［1］中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2005年版）［J］.实用肝脏病杂志，2006，9（1）：8-18.

［2］农村立，龙腾河，郭堑.ALT正常的慢性乙型肝炎肝组织学特点相关性无创指标分析［J］.实用医学杂志，2012，28 （9）：1447-1449.

［3］中华医学会传染病与寄生虫病学分会，中华医学会肝病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-326.

［4］刘成忠，肖传宇，侯文华，等.HBeAg阴性乙型肝炎患者前S1、前C区变异、HBV DNA载量的相关性研究［J］.国际检验医学杂志，2011，32（7）：766-767,769.

［5］Kwon SY，Lee CH.Epidemiology and prevention of hepatitis B virus infection［J］.Korean J Hepatol，2011，17（2）：87-95.

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［7］邓容，欧阳耀灵.HBV-DNA阳性乙型肝炎患者3059例病毒载量分析［J］.中国误诊学杂志，2011，11（34）：8468.

［8］张占卿，陆伟，王雁冰，等.性别和年龄对慢性乙型肝炎肝组织病理学状态的判别价值［J］.现代中西医结合杂志，2011，20（32）：4050-4052.

［9］崔琨，姬胜杰，侯保全，等.乙型肝炎病毒载量与肝纤维化形成的相关性研究［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2008，17 （11）：957-958.

［10］胥飚，余文静，张莉萍，等.乙型肝炎患者HBV-DNA载量与HBV血清标志物、前S1抗原的相关性［J］.重庆医学，2009，38（19）：2430-2432.

［11］李知玉，周大桥，杨大国，等.慢性HBV感染者血清HBeAg及HBV DNA与肝组织病理分级、分期的关系［J］.中国医药导报，2010，7（20）：15-16，20.

［12］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］.肝脏，2011，16 （1）：2-16.