BRCA1、BRCA2基因突变与遗传性卵巢癌的研究进展

任 美，曹 婧，刘 雯，石 斌

(郑州铁路职业技术学院，河南 郑州 450052)

BRCA1、BRCA2基因突变与遗传性卵巢癌的研究进展

任 美，曹 婧，刘 雯，石 斌

(郑州铁路职业技术学院，河南 郑州 450052)

卵巢癌的死亡率在妇科恶性肿瘤中居首位，它的发生与遗传因素有着密切联系。研究表明，肿瘤抑制因子BRCA1(乳腺癌易感基因1)、BRCA2(乳腺癌易感基因2)的突变在遗传性卵巢癌的发生、发展过程中具有重要作用，因此，BRCA(乳腺癌易感基因)基因突变的研究对遗传性卵巢癌的防治具有重要意义。

遗传性卵巢癌；BRCA1；BRCA2；突变

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤。卵巢位于盆腔深部，体积小，早期病变不容易被发现，发现时往往就已经到了晚期，而晚期病例治疗手段非常有限，导致其死亡率占妇科恶性肿瘤第一位，已经成为严重威胁妇女生命和健康的主要肿瘤[1]。近年来的研究表明，遗传因素在卵巢癌的发生过程中起重要作用，5%～10%的卵巢癌属于遗传性卵巢癌综合征(hereditary ovarian cancer syndrome，HOCS)。肿瘤的发生具有家族性，发病年龄比较早[2]。HOCS包括：遗传性乳腺-卵巢癌综合征(hereditary breast-ovarian cancer syndrome，HBOCS)、遗传性位点特异性卵巢癌(hereditary site specific ovarian cancer syndrome，HSSOCS)和遗传性非息肉性的结直肠癌综合征 (hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome，HNPCCS)。HOCS中HBOCS和HSSOCS约占90%，它们的发生和生殖细胞BRCA1、BRCA2基因突变有关。如果能找到简便易行的BRCA1、BRCA2基因突变的检测方法，就能早期对遗传性卵巢癌患者做出诊断，并采取相应措施降低其发病率和死亡率。

1 BRCA1、BRCA2基因结构与功能

BRCA1发现于1990年，是一个位于17号染色体长臂，17q12-2l之间的与家族性乳腺癌相关的易感基因[3]。研究表明：位于染色体17q的遗传标记在同一家族有相关的乳腺癌和卵巢癌的易感性。BRCA1属于肿瘤抑制因子，它的DNA全长100 kb，编码外显子22个，非编码外显子2个，转录产物是7.8 kbmRNA，其蛋白由1 863个氨基酸构成。BRCA1的氨基端有一个锌指结构，主要负责损伤诱导的相关基因的转录调控；羧基端含两个 BRCT(乳腺癌易感基因羧基端结构域)，由95个氨基酸组成，与DNA修复和细胞周期调控相关；中部有一个NLS(核内定位信号区)，参加蛋白质的核内转运。

BRCA2是1995年发现的另外一个与HBOCS相关的易感基因位点。 BRCA2位于13q12，全长约 70 000 bp，包含27个外显子，编码3 418Da的大片段蛋白质，其组织特异性与BRCA1相似，同样在双链DNA损伤修复过程中发挥重要作用。

2 BRCA1、BRCA2基因突变

BRCA基因参与细胞周期的调控、DNA的损伤修复、基因转录、细胞凋亡等多个活动，对维持基因组的稳定发挥重要作用[4-5]。BRCA基因变异或缺失后染色体不稳定，继而发生恶变[6]。BRCA1、BRCA2基因突变可发生在整个编码区的不同位点，形式也可不同，突变导致蛋白质翻译提前终止，从而发生恶变。突变包括很多种类型，如无义突变、错义突变、移码突变等。

相关研究报道表明[7]，遗传性卵巢癌患者中有75%～90%的患者存在生殖细胞BRCA1基因的突变，而散发性卵巢癌患者中BRCA1基因的突变率小于5%。Chen 和Parmigiani[8]分析发现，BRCA1基因突变者发生卵巢癌的风险是36%～63%，70岁时是40%，而普通人群的风险仅为1.4%。BRCA2基因突变与10%～20%的遗传性卵巢癌有关，在遗传性卵巢癌综合征患者中BRCA2基因突变占5%～10%，在散发性卵巢癌中为3%左右。BRCA1、BRCA2基因诊断对于遗传性卵巢癌的防治有着非常重大的意义。

与遗传性卵巢癌相关的BRCA1、BRCA2基因突变都集中在第11外显子区域，不同种族、不同地区的突变位点也不完全相同，始祖突变和突变率也存在差异。Tonin[9]研究表明，加拿大、法国后裔基因突变家庭中有84%的突变位于2953delGTA+C，3875delGTCT，4446C→T。 在德裔犹太人中发现了始祖突变位点BRCA1：185delAG、5382insG和BRCA2：6174delT，它们导致卵巢癌发生的概率分别为14%、33%和20%[10]。巴基斯坦和犹太民族的HOCS发病率最高。BRCA1、BRCA2基因突变研究在中国比较少，资料有限，沈铿等研究表明，在中国人群中BRCA1：5589del8出现率较高，可能是一个高频突变点，具有部分始祖效应[11]。对卵巢癌高危人群的高频位点进行检测使我们检测的针对性更强，检出率更高，对防治措施的选择会更具有指导性。

3 BRCA1、BRCA2基因突变检测

HOCS的筛查和诊断包括BRCA1、BRCA2基因突变检测、家系分析、肿瘤的临床特点分析(发病年龄、组织学特点及临床恶性行为)。其中检测的金标准是基因突变检测，检测方法包括蛋白截短技术(PPT)、单链构象多态性分析(PCR-SSCP)技术、荧光多重聚合酶链反应、等位基因特异性寡核苷酸测定(PCR-ASO)、 DNA直接测序分析、高通量测序平台对大样本进行目标区域测序等。

如果一级亲属中存在以下情况则发生卵巢癌的概率会显著增加：①有2例或以上卵巢癌；②卵巢、乳腺双原发性癌(乳腺癌发病于50岁前)；③卵巢癌患者且其家族中有2例60岁之前患乳腺癌；④卵巢癌患者伴相关易感基因突变；⑤3例结肠癌患者(至少1例50岁之前发病)，并有1例卵巢癌患者。对卵巢癌高危人群建议及时进行基因检测，如基因检测有阳性发现则需要及时采取有效措施预防卵巢癌的发生，改善患者的预后，提高患者的生存质量。

如果遗传性卵巢癌综合征患者家族的突变位点明确，基因检测就有针对性，检测相对简便而且花费较少，防治措施就明确有效；如果突变位点不明确而采用全序列检测的话，检测就繁杂且花费较大，而且检测结果也会存在很多不确定性。基因检测结果包括阴性、阳性以及未知意义的突变。阴性是指未检测出致病性基因突变，但仍需密切随访；阳性是指检测出有致病性的易感基因突变，需积极采取预防措施；未知意义突变是非编码区突变和错义突变，突变的生物学意义还不清楚，需要进行进一步生物学功能检测及密切随访。因为BRCA基因组庞大，突变类型复杂，突变位点也不尽相同，热点突变不明显；所以基因突变检测不仅工作量大、耗费多，而且结果也不一定理想。这就限制了它在临床的广泛使用，也就不能做出明确的诊断从而采取措施预防疾病的发生。我们需要继续探寻一种更加有效而便捷的诊断方法来对这些高危人群做出确切的诊断，从而选择恰当的防治措施。

4 BRCA1、BRCA2基因突变与卵巢癌的防治

为降低卵巢癌的发生，对HOCS高危人群的临床防治措施包括密切随访、预防性手术、口服避孕药及其他药物治疗。

4.1 密切随访

对BRCA基因突变携带者要密切随访，终生进行肿瘤筛查。目前筛查手段包括盆腔检查、腹部检查、血清CA125的监测、腹部及阴道超声检查、乳腺超声检查等，必要时进行腹腔镜检查。通过肿瘤筛查及时发现早期病变，积极进行手术或化疗等临床干预措施，从而改善预后，提高患者的生存率和生活质量。

4.2 预防性手术

预防性手术是目前针对遗传性卵巢癌最有效的预防措施，其手术方式包括：预防性双侧附件切除术(PBSO)，预防性双侧乳腺、双侧附件和乳腺同时切除术。其中预防性双侧附件切除术保护效果最好，可以降低85%～100%的卵巢癌风险和46%～68%乳腺癌风险，并且术后的并发症和副作用相对更小。卵巢癌缺乏有效的早期诊断方法，往往诊断较晚并且死亡率很高，现在大多数专家建议遗传性卵巢癌高危人群行预防性双侧附件切除术。对于基因检测阳性的HOCS家族成员，已婚并已完成生育者，在35岁之后建议行预防性手术。腹腔镜手术对患者创伤小，术后恢复快，并发症发生率较低，效果确切，成为预防性手术首选的方法。尽管预防性手术切除被证实保护效果切实有效，但不是所有的患者都可以接受。研究显示：在BRCA1、BRCA2基因突变阳性者中，愿意接受预防性输卵管卵巢切除术的患者只有16%，愿意接受预防性乳腺切除术的患者只有24%，大多数患者选择密切随访[12]。有些患者对于疾病的认识不足，对手术的效果和必要性存有疑虑，也担心手术带来的并发症及手术风险；所以，大部分患者会选择密切随访。

4.3 口服避孕药

卵巢癌的发生与“持续排卵”对卵巢造成的损伤有密切关系，口服避孕药可以通过抑制排卵来发挥其预防卵巢癌发生的作用。有研究证实，口服避孕药可以降低普通人群发生卵巢癌的风险。对于遗传性卵巢癌家族来讲，口服避孕药的使用尚有争议。本身HOCS家族中乳腺癌的发生率就比较普通人群高，而口服避孕药中的雌激素可以使乳腺癌发生的风险轻度增加。随着近年来口服避孕药中雌激素含量的逐渐减少，对适当范围的HBOCS高危人群合理应用口服避孕药可以起到预防作用，在用药同时要密切监测乳腺的情况，及早发现口服避孕药对乳腺的影响。

4.4 其他

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)通过碱基切除来修复DNA单链的损伤，是一种DNA 修复酶，其抑制剂对治疗BRCA基因突变的卵巢癌具有很重要的意义。克洛维斯肿瘤科学公司宣布更新 PARP1 (聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1)和 PARP2(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2) 强抑制剂 rucaparib 治疗BRCA 基因突变晚期卵巢癌Ⅱ期临床试验资料，证实临床疗效令人信服[13]，为卵巢癌患者的治疗提供一个新选择。希望这种新的药物能够很快在临床推广使用，为遗传性卵巢癌患者的治疗带来新的突破。

5 结语

遗传因素在卵巢癌的发生过程中起重要作用，5%～10%的卵巢癌属于HOCS，肿瘤在家族中聚集性发生，而且发病年龄比较早。要加强对这部分人群的管理，对遗传性卵巢癌高危者及时进行BRCA1、BRCA2基因检测，根据基因检测的结果选择相应的防治措施，如密切随访、预防性手术、口服避孕药等，以降低遗传性卵巢癌的发病率和死亡率。目前国内关于HOCS易感基因的相关研究较少，对于HOCS的基因突变检测、筛查方法、防治措施等方面都有待于进一步深入研究。

[1]谢幸，苟文丽．妇产科学[M]．人民卫生出版社，2013:321．

[2]Hanna L，Adams M．Prevention of ovarian cancer[J]．Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2006，20：339-362．

[3]Hall JK，Lee MK，Newman B，et al． Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21[J]．Science，1990，250:1684-1689．

[4]Morris JR，Boutell C，Keppler M，et al．The SUMO modification pathway is involved in the BRCA1 response to genotoxic stressss[J]．Nature，2009，462(7275)：886-890．

[5] De Siervi A，De Luca P，Byun JS，et al．Transcriptional autoregulation by BRCA1 [J]．Cancer Res，2010，70(2)：532-542．

[6]Venkitaraman AR．Cancer suppression by the chromosome custodians，BRCA1 and BRCA2[J]．Science，2014，343(6178)：1470-1475．

[7]Metcalfe K，Lubinski J，Lynch HT，et al．Family history of cancer and cancer risks in women with BRCA1 or BRCA2 mutations[J]．J Natl Cancer Inst，2010，102:1874-1878．

[8] Chen S，Parmigiani G．Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance[J]．J Clin Oncol，2007，25 : 1329-1333．

[9] Tonin PN．The limited spectrum of pathogenic BRCA1 and BRCA2 mutation in the French Canadian breast and breast-ovarian cancer families，a founder population of Quebec，Canada [J]．Bull Cancer，2006，93(9)：841-846．

[10]马学功，薛凤霞．遗传性卵巢癌综合征的研究进展[J]．中华妇产科杂志， 2011，46(12)：955-958.

[11]沈铿．加强BRCA 1/ 2 基因突变的研究重视卵巢癌高危人群的筛查[J]．中华医学信息导报，2010，25:17．

[12] Kwong A，Wong CH，Shea C，et al．Choice of management of southern Chinese BRCA mutation carriers [J]．World J Surg，2010，34:1416-1426．

[13]黄世杰．治疗卵巢癌新药rucaparib临床疗效良好[J]．国际药学研究杂志， 2015,42(4)：477．

[责任编辑：方 艳]

Advances of BRCA1, BRCA2 Mutation and Hereditary Ovarian Cancer

REN Mei, CAO Jing, LIU Wen, SHI Bin

(Zhengzhou Railway Vocational and Technical College, Zhengzhou 450052, China)

The mortality rate of ovarian cancer is the first in gynecological malignant tumors and its occurrence is closely related to genetic factors. Research showed that the mutation of BRCA1(breast cancer susceptibility gene 1)，BRCA2 (breast cancer susceptibility gene 2) played important role in the occurrence and development of hereditary ovarian cancer and had great significance to the prevention and treatment of hereditary ovarian cancer.

hereditary ovarian cancer；BRCA1；BRCA2；mutation

2016 - 04 -18

任美(1979—)，女，山东肥城人，郑州铁路职业技术学院护理学院讲师，硕士，研究方向为妇科肿瘤。

R737.31

A

1008-6811(2016)-04-0033-04