中国抗炎免疫药理学研究最新进展与展望

李晓辉

（第三军医大学，重庆 400038）

中国抗炎免疫药理学研究最新进展与展望

李晓辉

（第三军医大学，重庆 400038）

李晓辉，博士，教授，博士生导师，第三军医大学药物研究所、重庆市药效评价工程技术研究中心主任；科学中国人2015年度人物，重庆市首批百名学术学科领军人才，中国医药教育协会副会长，中国药理学会常务理事，中国药理学会抗炎免疫药理专业委员会主任委员等。主持国家自然基金重大国际合作、863计划、国家重大新药创制及1.1类新药等40余项；在Immunity，Adv Mater，J Immunol，Hypertension Res，Sci Rep和APS等国内外期刊发表论文300余篇，主编《抗炎免疫药理学》等专著教材6部；获美国、欧洲7国、俄罗斯及中国发明专利授权12项。已获得国家新药证书及药品生产注册批件1项，2个国家1.1类新药成功转化。

自1982年第一届中国药理学会抗炎免疫药理专业委员会成立以来，尤其是近年来国际免疫学研究在天然免疫细胞对病原体的识别、免疫应答的调控和淋巴细胞分化发育等免疫学基础科学问题方面取得了突破性进展；与此同时，我国抗炎免疫药理学在免疫学基础科学问题、前沿交叉热点领域以及重大疾病炎症免疫学机制与防治药物等方面，正从“跟跑”迈向“并跑”并走向部分领域的“领跑”。

炎症；免疫药理学；免疫应答；调节性T细胞；染色质重塑因子；固有淋巴细胞；药物

炎症是最早被发现并且被确诊的疾病之一。早在2000多年前，罗马的内科医生兼百科全书编者A·C·赛尔瑟斯（Aulus Cornelius Celsus）描述了炎症的典型症状。1880年出现的阿司匹林可能是第一个对炎症有效的药物。免疫学是一门非常古老的学科。唐代开元年间，将天花痂粉吹入正常人鼻孔预防天花在民间广为流传，这是世界上最早的原始疫苗，从而形成免疫学雏形。进入20世纪，白喉的抗血清治疗于1901年获得诺贝尔奖，1908年梅奇尼科夫发现了吞噬现象，1960年布鲁斯巴特勒阐述了免疫耐受现象，基于抗原抗体特异性结合的放射免疫分析也在1977年获得了诺贝尔奖。20世纪70年代免疫学飞速发展，逐渐渗透到相近专业，免疫药理学的概念应运而生。以周金黄教授为代表的老一辈学者们敏锐地联想到免疫治疗、维持机体内环境与我国千百年来的中医“以人为本、注重机体内部平衡”的治疗理论有很多共同之处，并鉴于“炎症”“免疫”密不可分、犹如一对“孪生姊妹”，当时就高屋建瓴的酝酿、提出了发展我国抗炎免疫药理学的倡议并付诸行动。1982年，周金黄、卞如濂、胥彬、徐叔云、林志彬、李晓玉和钱玉昆等教授倡导组织创办了第一届中国抗炎免疫药理专业委员会，也是中国药理学会最早成立的专业委员会。至此，我国抗炎免疫药理学正式起步。30余年过去，弹指一挥间。这期间，我国抗炎免疫药理学历经了长期的“跟跑”、近年来的“并跑”和近来部分领域的“领跑”，本文结合该领域国际最新进展就我国抗炎免疫药理学最新发展进行简要的回顾和分析。

1 国际免疫学基础科学问题方面取得新突破

近年来，国际免疫学尤其是在天然免疫的识别与活化、免疫调控、淋巴细胞的分化发育和固有淋巴细胞分化及功能调控等免疫学基础科学问题方面取得了一系列新的进展。天然免疫细胞对病原体的识别是天然免疫应答的起点，决定了免疫应答发生与否以及免疫应答的强度和特性。最近Ranf等［1］的研究发现，凝集素S结构域受体激酶对植物识别脂多糖及抵抗细菌感染发挥关键作用。又如，既往认为只有长度>40 bp的单链DNA能激活免疫应答，但Herzner等［2］研究表明，仅含有12～20 bp的Y形DNA结构能够高效、特异性地增强环-GMP-AMP合成酶的活性，介导机体对HIV-1的识别。免疫应答是一个十分复杂而又受到严密调控的反应，而调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）细胞则是免疫系统实现负向调节及维持机体免疫稳态的一个关键环节。Shrestha等［3］和Huynh等［4］报道，第10号染色体上磷酸酶和张力蛋白同源缺失的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）在Treg细胞抑制辅助性T细胞（helper T cells，Th）及滤泡辅助性T（follicular Th，TFH）细胞过程中发挥关键作用，若Treg细胞缺失PTEN将导致TFH细胞过度活化及严重的自身免疫性疾病。其他学者发现，尽管维甲酸（retinoic acid，RA）能显著促进诱导性调节T细胞（inducible regulatory T，iTreg）分化而抑制Th17细胞分化，但白细胞介素1（interlukin-1，IL-1）能通过抑制细胞信号转导抑制因子3表达进而促进信号转导子和转录激活子3磷酸化、从而诱导Th17细胞分化而抑制iTreg细胞分化，进而完全拮抗RA的作用［5］。在淋巴细胞分化发育方面，Bossen等［6］发现，染色质重塑因子Brg1通过调节定向祖B细胞Ig轻链基因位点的收缩、控制c-myc基因表达、增加B细胞谱系转录因子对增强子的可接近性，进而决定B细胞的命运。固有淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILC）是一类新近定义的细胞家族，从共同淋巴样祖细胞（common lymphoid progeni⁃tors，CLP）分化而来，在功能及表型上具有显著的异质性。Seehus等［7］发现，转录因子TOX缺失致祖细胞增殖存活及ILC早期发育明显受损，且ILC谱系相关基因表达明显下降，即TOX对于CLP向ILC分化起关键作用。

2 我国抗炎免疫药理学正从“跟跑”、“并跑”走向部分领域的“领跑”

我国学者则从34年前最初的全国免疫及抗炎免疫药理领域相关检测技术学习班举办、推广开始，用了大约20余年的时间进行“跟跑”、部分领域“并跑”；近年来，基本实现了“并跑”，并在部分领域尤其是前沿交叉热点领域及重大疾病炎症免疫学机制与防治药物等方面实现了“领跑”和特色发展。在免疫学基础科学问题研究方面，我国学者范祖森团队发现，小鼠和人类中性粒细胞中转录因子Sox2能识别胞浆DNA的特定序列，激活抗病原体天然免疫，中性粒细胞中Sox2通过其高迁移率族（high-mobility-group）结构域识别病原体DNA，并通过Sox2二聚化活化转化生长因子β活化激酶1/接头蛋白（TAB2）/NF-κB及活化蛋白1信号通路［8］。周荣斌与田志刚团队合作，在核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NACHT，LRR and PYD do⁃mains-containing protein 3，NLRP3）炎性小体活化调节机制方面也取得重要突破，发现神经递质多巴胺可以抑制巨噬细胞中NLRP3炎性小体的活化，从而抑制IL-1等炎症因子的分泌，并发现多巴胺可以通过其受体多巴胺受体1诱导NLRP3的泛素化和降解［9］。李晓辉团队与YU Jian-hua团队合作，发现Foxo1位于Tbx21信号通路的上游，并抑制NK细胞终末期成熟和肿瘤杀伤功能，其机制为Foxo1通过蛋白质相互作用的方式抑制另一转录因子Sp1对T-bet基因的转录［10］。在前沿交叉热点领域方面，曹雪涛团队近期在天然免疫炎症消退的表观调控机制研究方面取得重要进展。他们发现炎症诱导的DNA羟甲基化酶Tet2能够在转录因子NF-kB抑制因子（NF-κB inhibitor zeta）协助下，特异性靶向IL-6基因启动子，进而招募组蛋白去乙酰化酶，在炎症消退期通过促进组蛋白去乙酰化，来抑制IL-6转录［11］。该团队与陈涛涌团队近日又揭示了磷酸化和泛素化这2种重要的蛋白质修饰方式在T细胞受体（T cell receptor，TCR）信号通路中的交叉调控和相互制约方式，他们发现E3泛素连接酶神经调节素受体降解蛋白1（neuregulin re⁃ceptor degradation protein-1）能介导Zap70的K33连接的泛素化修饰，促进T细胞活化抑制蛋白Sts1/2与发生泛素化修饰的Zap70结合，降低Zap70的磷酸化水平，从而负向调控TCR信号通路，抑制T细胞的过度活化［12］。董晨团队发现，Tet2在T细胞中促进DNA去甲基化，激活细胞因子基因的表达，揭示了DNA甲基化修饰调节Th分化和功能的分子机制，从T细胞应答调控的角度解释了Tet2蛋白的免疫学功能［13］。在重大疾病炎症免疫学机制与防治药物等方面，刘志华团队发现了细胞内囊泡运输调控肠道稳态的新机制，他们发现小鼠共生菌能招募核苷酸结合寡聚化结构域2（nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2）至包含溶菌酶的致密核心囊泡（lyso⁃zyme-containingdense core vesicles，DCV）中，进而DCV中的亮氨酸丰富重复激酶2（leucine-richrepeat kinase 2）蛋白调控溶酶体中溶菌酶的运输分泌，抑制肠道炎症的发生［14］。钱友存与沈南团队合作发现，肠道菌群失调可引起肠道Treg细胞分泌具有保护作用的成纤维细胞生长因子2，并和IL-17协同修复肠道上皮损伤，从而维持肠道黏膜系统的免疫稳态［15］。慢性病毒感染通常造成CD8 T细胞功能耗竭，使其逐渐丧失了清除病毒感染的能力，但是耗竭的CD8 T细胞仍然具有一定的抗病毒功能，然而其机制并不清楚。叶丽林等［16］发现一群新的CD8 T细胞，与其他CD8 T细胞大多定居于T细胞区域不同，该群细胞可以迁移到淋巴组织的B细胞区域，且其过继转移后，可以明显清除病毒。此外，在炎症免疫与动脉粥样硬化、孕期炎症/免疫刺激与子代高血压、代谢性疾病、艾滋病以及相关防治药物包括中药等方面均开展了大量的工作，并取得显著进展，值得期待。

3 展望

相信随着各种组学、基因编辑及单细胞生物学等新技术的出现及广泛应用，不仅使精确解析单个细胞间细微的差异、加深对细胞表型及功能异质性的认识成为可能，而且也将极大地促进该领域的发展。我国抗炎免疫药理学未来的工作重心除了传统的基础免疫、炎症的新机制和新靶点之外，将更加关注心脑血管、代谢、神经退行性疾病和肿瘤等的炎症免疫学机制与防治药物等转化医学研究，创立和发展新的抗炎免疫药理学研究方法和技术，进一步提升我国抗炎免疫药理学在国际的学术地位和影响力。

［1］Ranf S，Gisch N，Schäffer M，Illig T，Westphal L，Knirel YA，et al.A lectin S-domain receptor kinase mediates lipopolysaccharide sensing in Arabidopsis thaliana［J］.Nat Immunol，2015，16（4）：426-433.

［2］Herzner AM，Hagmann CA，Goldeck M，Wolter S，Kübler K，Wittmann S，et al.Sequence-specific activation of the DNA sensor cGAS by Y-form DNA structures as found in primary HIV-1 cDNA［J］.Nat Immunol，2015，16（10）：1025-1033.

［3］Shrestha S，Yang K，Guy C，Vogel P，Neale G，Chi H.Treg cells require the phosphatase pten to restrain TH1 and TFH cell responses［J］.Nat Immunol，2015，16（2）：178-187.

［4］Huynh A，DuPage M，Priyadharshini B，Sage PT，Quiros J，Borges CM，et al.Control of PI（3）kinase in Treg cells maintains homeostasis and lineage stability［J］.Nat Immunol，2015，16（2）：188-196.

［5］Basu R，Whitley SK，Bhaumik S，Zindl CL，Schoeb TR，Benveniste EN，et al.IL-1 signaling modulates activation of STAT transcription factors to antagonize retinoic acid signaling and control the TH17 cell-iTreg cell balance［J］.Nat Immunol，2015，16（3）：286-295.

［6］Bossen C，Murre CS，Chang AN，Mansson R，Rodewald HR，Murre C.The chromatin remodeler Brg1 activates enhancer repertoires to establish B cell identity and modulate cell growth［J］.Nat Immunol，2015，16（7）：775-784.

［7］Seehus CR，Aliahmad P，de la Torre B，Iliev ID，Spurka L，Funari VA，et al.The development of innate lymphoid cells requires TOX-dependent Gener⁃ation of a common innate lymphoid cell progenitor［J］.Nat Immunol，2015，16（6）：599-608.

［8］Xia PY，Wang S，Ye BQ，Du Y，Huang GL，Zhu PP，et al.Sox2 functions as a sequence-specific DNA sensor in neutrophils to initiate innate immunity againstmicrobialinfection［J］.NatImmunol，2015，16（4）：366-375.

［9］Yan Y，Jiang W，Liu L，Wang X，Ding C，Tian Z，et al.Dopamine controls systemic inflammation through inhibition of NLRP3 inflammasome［J］.Cell，2015，160（1/2）：62-73.

［10］Deng Y，Kerdiles Y，Chu J，Yuan S，Wang Y，Chen X，et al.Transcription factor Foxo1 is a negative regulator of natural killer cell maturation and function［J］.Immunity，2015，42（3）：457-470.

［11］Zhang Q，Zhao K，Shen QC，Han YM，Gu Y，Li X，et al.Tet2 is required to resolve inflammation by recruiting Hdac2 to specifically repress IL-6［J］.Nature，2015，525（7569）：389-393.

［12］ Yang M，Chen T，Li X，Yu Z，Tang S，Wang C，et al. K33-linked polyubiquitination of Zap70 by Nrdp1 controls CD8+T cell activation［J］.Nat Immunol，2015，16（12）：1253-1262.

［13］Ichiyama K，Chen T，Wang X，Yan X，Kim BS，Tanaka S，et al.The methylcytosine dioxygenase Tet2 promotes DNA demethylation and activation of cytokine gene expression in T cells［J］.Immunity，2015，42（4）：613-626.

［14］Zhang Q，Pan Y，Yan RQ，Zeng BH，Wang HF，Zhang XW，et al.Commensal bacteria direct selectivecargo sorting to promote symbiosis［J］.Nat Immunol，2015，16（9）：918-926.

［15］Song XY，Dai D，He X，Zhu S，Yao YK，Gao HC，et al.Growth factor FGF2 cooperates with interleukin-17 to repair intestinal epithelial damage［J］.Immunity， 2015，43（3）：488-501.

［16］He R，Hou SY，Liu C，Zhang AL，Bai Q，Han M，et al.Follicular CXCR5-expressing CD8+T cells curtail chronic viral infection［J］.Nature，2016，537（7620）：412-428.

Latest progress and prospect of anti-inflammatory immunopharmacology in China

LI Xiao-hui
（Third Military Medical University,Chongqing 400038,China）

Since the first session of Chinese anti-inflammatory immunopharmacological society in 1982，many breakthroughs of immunological research have been made in western countries，such as identification of pathogens by natural immune cells，regulation of immune response，lymphocyte differ⁃entiation and development.At the same time，much progress has been achieved in anti-inflammatory and immunological research in China，especially in the field of basic scientific issues in immunology，frontier and hot topics，immunological mechanisms of major diseases and related drugs.The course of development of Chinese anti-inflammatory immunopharmacological research has experiences various stages，such as″follow″in the past to″work together″and to″lead″in some research areas in today′s international immunology.

inflammation;immunopharmacology;immune response;regulatory T cells;chromatin remodeling factors;innate lymphoid cells;drugs

LI Xiao-hui，E-mail：lpsh008@aliyun.com

R96，R979.5

A

1000-3002-（2016）12-1312-04

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.010

Foundation item：The project supported by Key International Cooperation Program of National Natural Science Foundation of China（81520108029）；National Natural Science Foundation of China（81473210）；and National Natural Science Foun⁃dation of China（81273507）

2016-12-13接受日期：2016-12-19）

（本文编辑：齐春会）

国家自然科学基金重点国际合作计划（81520108029）；国家自然科学基金（81473210）；国家自然科学基金（81273507）

李晓辉，E-mail:lpsh008@aliyun.com