染色体调节因子EZH2对肿瘤的表观调控及靶向EZH2肿瘤治疗药物

李 馨，李学军

（北京大学基础医学院药理学系，北京 100191）

染色体调节因子EZH2对肿瘤的表观调控及靶向EZH2肿瘤治疗药物

李 馨，李学军

（北京大学基础医学院药理学系，北京 100191）

李学军，现任北京大学医学部基础医学院药理学系教授，博士生导师。曾任北京大学基础医学院副院长和药理系主任等。现兼任中国药理学会副理事长，生化与分子药理专业委员会主任委员和世界中联网络药理学会副会长，科技部、北京市科委、国家人事部世纪人才及国家自然科学基金委评审专家。研究方向为分子药理学。研究课题包括药物靶点的确认和新药发现、网络药理学、水通道的生物学研究和新药发现以及抗肿瘤药物、心血管系统药物等药理学研究。已培养硕士、博士研究生40余人，发表SCI收录文章80余篇。获科技部重大专项、国家自然科学基金重大国际合作项目等10余项课题。曾获国家教育部科技进步奖、五洲女子科技奖和中国科协优秀科技工作者等。

染色体调节因子zeste增强子同源物2（EZH2）是多梳抑制复合体2（PRC2）中的一个催化亚基，具有组蛋白H3K27甲基转移酶的功能。EZH2在肿瘤的发生发展中发挥极其重要的作用，由EZH2失调所引起的表观遗传改变和基因表达谱异常的现象在肿瘤中广泛存在。EZH2作为PRC2的催化亚基可促进组蛋白甲基化，增加染色质结构稳定性，发挥转录抑制作用；亦可通过PRC2非依赖的途径发挥转录激活作用，相应分子机制复杂，具有高度的组织特异性。目前已知的几种EZH2失调机制包括EZH2异常表达、EZH2功能获得性或缺失性突变、H3K27脱甲基酶UTX突变及复发性H3K27错义突变等。针对EZH2靶向药物的设计策略主要集中于研发干扰其甲基转移酶活性的小分子抑制剂，包括催化反应中甲基供体的竞争性抑制剂和干扰PRC2稳定性的抑制剂等。本文主要论述EZH2对肿瘤的表观遗传调控及靶向EZH2肿瘤治疗药物的研究进展。

染色体调节因子EZH2；多梳抑制复合体2；肿瘤；组蛋白；甲基化；靶向治疗

表观遗传是指在不改变遗传物质序列的前提下对基因或蛋白质表达的调节，主要包括DNA甲基化和组蛋白甲基化等多种调控方式。在基因表达调控及细胞命运决定中，组蛋白的翻译后修饰通过影响基因表达活性而发挥重要的调节作用。在肿瘤中，由表观遗传异常所导致的基因表达改变，是肿瘤发生发展的重要因素之一。近年来，随着人类癌症基因组计划的深入展开，人们发现编码染色体调节因子，即组蛋白修饰因子的基因在多种癌症中存在广泛的变异［1］，并证实了染色体调节因子zeste增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）与癌症的发生发展有关［2］。EZH2具有组蛋白H3K27甲基转移酶活性，通过增加染色质稳定性调控基因表达，在肿瘤中广泛存在其异常表达和功能改变。本文主要从EZH2对肿瘤的表观调控及靶向EZH2的肿瘤治疗药物方面进行综述。

1 EZH2的多梳抑制复合体2（polycomb repressor complex 2，PRC2）依赖性功能

1.1 实体肿瘤中EZH2表达增高

在最初的芯片研究中发现，前列腺癌和乳腺癌组织中EZH2表达异常升高，且与肿瘤的侵袭性、晚期转移及不良预后高度相关［3］。在黑色素瘤及其他实体肿瘤，如膀胱癌、卵巢癌、肾癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、脑肿瘤、胃癌、食道癌和胰腺癌中，均存在EZH2表达升高的现象［4］。在乳腺上皮细胞中过表达野生型EZH2导致乳腺上皮增生，诱发肿瘤，并且其致癌性与H3K27甲基转移酶活性有关［5-6］。已在不同的肿瘤模型中证实，EZH2可促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭［7］。

EZH2表达增加的机制有多种，其中之一是基因拷贝数增加。Sarmaki等［8］利用荧光标记的原位杂交技术（fluorescencein situhybridization，FISH）研究前列腺癌细胞、肿瘤异种移植物及临床肿瘤组织中EZH2基因拷贝数目，发现相对于早期肿瘤，晚期肿瘤组织中EZH2的拷贝数目明显增加，与EZH2的高表达相关。另一种常见的调节机制是EZH2的转录激活。在三阴乳腺癌和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor re⁃ceptor 2，HER2）高表达的乳腺癌亚型中，丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）/ERK通路激活与EZH2高表达有关，磷酸化ETS转录激活因子1（E-twenty six transcription factor1，ELK1）与EZH2启动子区相互作用，增加EZH2的转录［9］。视网膜母细胞瘤抑制蛋白-转录因子E2F（pRB-E2F）通路也可调节EZH2表达。pRB/RB1磷酸化后促进E2F蛋白从pRB-E2F复合体中解离，游离的E2F蛋白与EZH2启动子结合激活其转录［10］。除此之外，很多肿瘤相关转录因子可直接与EZH2的启动子结合，激活EZH2转录。在前列腺癌中，MYC和ETS转录因子可直接调节EZH2转录，而核转录因子Y亚基α（nuclear tran⁃scription factor Y subunit alpha，NF-YA），信号传导与转录激活因子3（signal transducer and acti⁃vator of transcription 3，STAT3）和三磷酸腺苷酶家族蛋白2（ATPase family AAA domain-contain⁃ing protein，ATAD2）分别在上皮性卵巢癌、结肠癌和乳腺癌中调节EZH2的表达［4］。

缺氧可增加实体瘤中EZH2表达。Chang等［11］在EZH2的启动子区鉴定出缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）结合的保守序列HRE，证实低氧可诱导HIF-1α与此HRE区域结合，激活EZH2转录，促进乳腺癌的生长。

EZH2的异常表达也受肿瘤相关病毒调节。Fujikawa等［12］通过比较成人T细胞白血病细胞ATL、正常CD4+阳性的T细胞及HTLV-1诱导的永生T细胞的转录组及表观遗传组，发现NF-κB可促进EZH2表达升高，抑制微RNA-31（microRNA-31，miRNA-31）表达，而miRNA-31的减少会进一步激活NF-κB通路，最终导致基因组中H3K27me3广泛积累，致使基因表达异常，这也被认为是导致成人白血病发病原因之一。其中值得注意的是H3K27me3积累也出现在去甲基化酶KDM6B（JM⁃JD3）的启动子区域，抑制它的转录活性，从而打破组蛋白甲基化-去甲基化修饰的平衡。ATL细胞中表观遗传的改变和HTLV-1诱导永生的T细胞中表观遗传特点高度相似，且HTLV-1的Tax蛋白可调节EZH2功能，鉴于EZH2抑制剂在ATL细胞中的作用，Fujikawa等［12］认为，EZH2抑制剂可更广泛地应用于HTLV-1引起的相关疾病的治疗和防预。Tsang等［13］发现，在HBV相关的肝癌中，转录因子YY1和EZH2的共同表达抑制了含有YY1结合位点的抑癌性miRNA的表达，与较短的无病生存期有关。YY1可与EZH2和SUZ12结合，募集PRC2至染色体上，强烈抑制了5种NF-κB的抑制性miRNA表达，促进NF-κB通路激活，最终诱发肿瘤。

除了上述miRNA，还有许多miRNA可调节EZH2表达水平，如miRNA-25，-26a，-30d，-98，-101，-124，-137，-138，-144，-214和let-7，均可与EZH2的3′UTR区域结合，抑制EZH2蛋白翻译；在多种类型肿瘤中，miRNA失调引起的EZH2表达上升与肿瘤的恶性程度成正相关［7］。

1.2 淋巴瘤中EZH2激活性突变

在7%～12%的大滤泡性淋巴瘤和22%弥漫性B细胞淋巴瘤中，EZH2催化结构域SET的641位酪氨酸发生反复性体细胞突变［14-15］。开始认为，突变可降低EZH2甲基转移酶的活性，实际上EZH2-Y641突变确实降低了H3K27me1/2甲基转移酶的活性，却异常提高了H3K27me3甲基转移酶的活性。在淋巴瘤中，突变型的EZH2总是与野生型EZH2以杂合子形式存在，推测这样可弥补由EZH2-Y641突变所导致的H3K27me1/2水平降低［15］。相应的，在小鼠淋巴细胞中特异性表达EZH2-Y641F，其脾中会出现H3K27me3广泛升高现象［16］。类似的，SET结构域中的A677G和A687V突变也可导致H3K27me3甲基转移酶活性升高［17-18］。

1.3 染色体上PRC2募集增多

EZH2表达增加或者异常激活会使肿瘤中H3K27me3水平升高。除此之外，PRC2在染色体上募集增多也会引起H3K27me3水平增加。HOX转录反义RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）是一种长非编码RNA，过表达HOTAIR可加强PRC2与靶基因的结合，增加肿瘤细胞的侵袭性和迁移性；敲除HOTAIR可降低肿瘤的恶性程度，尤其是在PRC2高表达的肿瘤类型中更为明显［19］。此外，HEIH，PCAT-1和H19等长非编码RNA也可与EZH2相互作用，调节PRC2的募集过程，促进肿瘤发生［7］。

1.4 恶性髓系疾病中EZH2发生失活性突变

在13%骨髓纤维化、10%～23%骨髓异常增生综合征和各种亚型骨髓增殖性肿瘤中，均存在EZH2失活性突变。突变存在于单等位基因或双等位基因中，类型包括错义突变、移码突变、剪接突变和早熟终止密码子突变等［20-21］。EZH2失活性突变导致H3K27me3水平降低，EZH2抑制的靶基因恢复表达，导致血液疾病的发生。同时，据报道，降低小鼠的EZH2水平可以诱发骨髓增生异常综合征［22］。因此，在急性骨髓性白血病和T细胞急性淋巴细胞白血病等儿科血液病的临床诊断治疗中，EZH2失活性突变也是首要检测的对象［23］。

1.5 EZH2拮抗因子的失活性突变

UTX（ubiquitously transcribed tetratrico pep⁃tide repeat gene on X chromosome）是一种组蛋白去甲基化酶，主要功能是移除组蛋白H3K27上的甲基，拮抗EZH2功能。目前，已在多种骨髓瘤、髓母细胞瘤、食管癌、膀胱癌、胰腺癌和肾癌中发现UTX功能失活性突变［24］。这些突变使得UTX中具有催化活性的结构域JmjC缺失，最终导致H3K27me3水平广泛提高［25］。因此，UTX功能失活性突变间接导致了EZH2功能获得性突变的效果。

1.6 EZH2与肿瘤干细胞

EZH2是维持肿瘤干细胞自我修复能力和诱发肿瘤的关键因素［26］。从乳腺癌细胞及肿瘤组织中分离出来的干细胞EZH2表达升高，并且EZH2是其维持干细胞特性所必需的［11］。EZH2在肿瘤干细胞中通过抑制血统特异性转录因子（lineage-speci⁃fying factors）表达抑制肿瘤细胞分化［27］。同时，表达EZH2促进乳腺癌发展，与肿瘤干细胞的形成有关［28］。肿瘤干细胞中EZH2表达较高，低分化的肿瘤中含有更多的肿瘤干细胞，而肿瘤中EZH2高表达与肿瘤发生发展密切相关。因此，有观点认为，EZH2可能促进休眠祖细胞和分化细胞逆向转化成恶性度更高的肿瘤干细胞。

1.7 PRC2与组蛋白乙酰化酶（histone deacety⁃lases，HDAC）之间的关系

在哺乳动物细胞中，PRC2与HDAC存在相互作用，并且HDAC抑制剂曲古柳菌素A（tricho⁃statin A，TSA）可影响由PRC2调节的转录抑制作用［3，29］。实验结果表明，HDAC可瞬时性地与PRC2结合，发挥协同催化功能，但是具体的调节机制目前尚不清楚。有观点认为，HDAC可以使H3K27去乙酰化，使得PRC2可以在K27的α-氨基上进行甲基化反应。HDAC也可调节其他组蛋白赖氨酸残基的去乙酰化，如H3K9，H3K14和H4K8。因此，也有观点认为，这些修饰改变组蛋白局部稳定性，影响PRC2的基因沉默功能。

值得注意的是，在发育过程中，PRC2和EZH2的核心功能是沉默特定基因表达，决定细胞命运［30］，但并不能统一概括成维持细胞干细胞特性或者促进分化某单一方面功能。而在肿瘤的发生发展中，EZH2的作用机制也因肿瘤类型而不同。因此我们认为，EZH2调节表观遗传决定细胞命运的作用具有高度的细胞特异性和时间特异性。

2 EZH2的PRC2非依赖性功能

除了上述EZH2调节H3K27me3抑制基因表达的功能之外，同时越来越多证据表明，在很多类型的肿瘤中，EZH2存在着非组蛋白甲基化依赖性的调节作用，并且以转录激活调节为主。

EZH2具有转录激活功能。在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞系MCF-7中，EZH2与雌激素受体α、β-链蛋白及T细胞因子（T cell factor，TCF）形成转录调节复合体，激活细胞周期蛋白D1和c-MYC转录，EZH2中的Ⅰ/Ⅱ结构域与该复合体的形成有关，催化结构域SET并未参与其中［31］。在雌激素受体阴性的乳腺癌细胞系MDA-MB-231中，EZH2与NF-κB通路中的RELA和RELB结合，激活NF-κB靶基因肿瘤坏死因子和白细胞介素6等转录［32］。增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）相关因子PAF（KIA0101）在结肠癌中高表达，通过激活Wnt通路促进细胞增殖。实际上，Wnt通路激活后，PAF从PCNA中解离，与β-链蛋白和EZH2形成复合体，促进Wnt靶基因的转录［33］。同样的，EZH2在其中的作用与其甲基转移酶的活性无关。

EZH2可调节非组蛋白的甲基化，影响蛋白活性。在雄激素抵抗的前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC）中，EZH2与雄激素受体协同发挥转录激活的作用。不同于上述的转录激活作用，EZH2在CRPC中的转录激活作用依赖于其甲基转移酶的活性，但并不需要PRC2其他亚基的辅助。EZH2可通过调节雄激素受体及相关蛋白的甲基化从而发挥转录激活的功能，并且证实丝氨酸苏氨酸激酶（serine/threonine kinase，AKT）对EZH2中S21的磷酸化调节是其发挥甲基转移酶依赖性的转录激活作用所必需的［34］。在胶质母细胞瘤中也有类似的机制，EZH2与STAT3结合并使其甲基化，甲基化修饰的STAT3更容易被磷酸化修饰转变为激活状态。同样证实，由AKT1介导的EZH2的S21磷酸化对EZH2与STAT3的结合是必需的。AKT-EZH2-STAT3通路维持胶质母细胞瘤中肿瘤干细胞的干性，促进肿瘤的进展［35］。

EZH2与乳腺癌易感基因1（breast cancer gene 1，BRCA1）之间也存在着复杂的相互调节机制。在雌激素受体阴性的乳腺癌细胞中，敲降EZH2可抑制细胞生长，且与由EZH2敲降所导致的BRCA1表达升高有关［36］。类似的，EZH2会引起BCRA1由细胞核转位至细胞浆，导致染色体稳定性降低［37］。除此之外，也有报道表明，BCRA1可调节EZH2，BCRA1干扰EZH2与HOTAIR的相互作用［38］，BCRA1低水平表达的细胞中EZH2表达更高，对于EZH2抑制剂更敏感。这些结果提示，EZH2与BCRA1之间存着复杂的相互调节机制，需要更深入的研究。

EZH2除了调节转录过程，还可调节其他的细胞生物过程。例如，在前列腺癌细胞中，胞质内EZH2水平高于正常前列腺细胞，它可以调节骨架蛋白的聚合过程，具体机制尚不清楚［39］。PRC2复合体可被多聚ADP核糖聚合酶依赖性的募集至DNA损伤处，参与DNA修复，敲降EZH2会影响DNA损伤修复，使得细胞对放射疗法更加敏感［40］。

3 EZH2的翻译后修饰

自Xu等［34］发现AKT对EZH2的S21磷酸化修饰可以使EZH2调节非组蛋白甲基化并发挥转录激活作用以来，越来越多的证据表明，EZH2的活性和稳定性受翻译后修饰的精确调控。

EZH2的许多苏氨酸残基可被修饰调节。细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase 1/2，CDK1/2）可调节EZH2的T350和T492磷酸化［41］。T350磷酸化增加EZH2与HOTAIR的相互作用，促进EZH2在染色体上的募集［42］；T492磷酸化影响PRC2复合体的形成，降低EZH2的甲基转移酶活性［43］。同时也有报道指出，CDK1依赖的T350和T492磷酸化可促进EZH2的泛素化降解［44］。

最近有研究显示，糖基化也可影响EZH2的稳定性和H3K27me3水平［45］。N-乙酰葡糖胺转移酶〔O-linked N-acetylglucosamine（GlcNAc）trans⁃ ferase，OGT〕可使EZH2的S75糖基化，敲降OGT会降低EZH2的稳定性及H3K27me3水平，EZH2的S75A突变使其稳定性降低。此OGT-EZH2调节通路可以部分解释肿瘤OGT紊乱的致癌机制。

4 EZH2靶向的肿瘤治疗药物

鉴于EZH2激活性突变是肿瘤发生发展的一个非常重要的诱因，EZH2抑制剂的研发工作已得到了科研工作者及制药企业的广泛关注，并且已有化合物在临床前试验中表现出很好的潜在应用价值。

4.1 EZH2酶活性抑制剂

第一个发现的EZH2酶活性抑制剂是3-去氮腺嘌呤（3-deazaneplanocin A，DNZep）。DNZep是一种S-腺苷同型半胱氨酸（s-adenosyl-l-homocys⁃teine，SAH）水解酶抑制剂，细胞内SAH含量增加可影响包括EZH2在内的多种甲基转移酶的活性，即DNZep对EZH2活性的抑制作用是非特异的［46］。DNZep能够抑制多种肿瘤生长，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑瘤、结肠癌和肝癌［47］。DNZep可降低EZH2蛋白表达水平，降低H3K27me3水平，激活PRC2靶基因，特异性诱导肿瘤细胞凋亡。尽管DNZep在细胞和动物模型中具有较好抗肿瘤效果，但其血浆半衰期短，非特异性抑制组蛋白甲基化，并在一些动物模型中具有药物毒性反应［48］。

随着高通量药物筛选技术的普及，目前已发现许多潜在的EZH2抑制剂，包括EPZ005687，EPZ-6438，EI1，UNC1999和GSK126等。它们与S-腺苷基甲硫氨酸（s-adenosyl methionine，SAM）（甲基转移酶催化反应的甲基供体）竞争性结合于EZH2的催化口袋SET结构域，抑制H3K27甲基转移酶的活性。化合物EPZ005687可以与野生型及突变型Y641的EZH2结合，解离平衡常数（Ki）是24 nmol·L-1，对EZH2的结合特异性是EZH1的50倍，是其他甲基转移酶的500倍。EPZ005687可浓度依赖性降低含有EZH2-Y641或者EZH2-A677突变的杂合子淋巴癌细胞中H3K27me3水平，而对EZH2野生型的细胞活力影响不大［49］。同时发现的小分子抑制剂还有GSK126，它可与野生型及突变型EZH2结合，结合特异性是EZH1的150倍，是其他甲基转移酶的至少1000倍，GSK126对含有突变型EZH2的淋巴瘤有显著的抑制作用［50］。第三个发现的SAM竞争性抑制剂是EI1，它也可与野生型及突变型EZH2结合，结合特异性是EZH1的90倍，是其他甲基转移酶的至少10 000倍。在EZH2突变的DLBCL细胞中，EI1降低细胞的H3K27me2/3水平，抑制细胞增殖，引起细胞周期阻滞，诱导凋亡［51］。以上这些化合物的给药方式多以注射为主。

UNC1999是第一个合成的可口服的EZH2抑制剂。UNC1999与野生型及突变型EZH2均有结合，特异性是EZH1的10倍，可同时抑制EZH2及EZH1的活性［52］。随后发现了EPZ-6438，它的平衡解离常数是2.5 nmol·L-1，相对于EPZ005687，EPZ-6438具有更好的药代动力学特点和较高的口服生物利用度［53］。目前，EPZ-6438已经在晚期实体瘤患者及顽固性B细胞淋巴瘤中进行Ⅰ期临床试验（NCT01897571）［54］，另有 2个 EZH2抑制剂（NCT02395601和NCT02082977）临床试验已经进入患者招募阶段。

有趣的现象是，这些抑制剂均可以降低细胞中H3K27me3水平，但是对具有EZH2激活性突变（EZH2-Y641，EZH2-A677）的肿瘤细胞更具有杀伤作用。这提示SAM竞争性抑制剂可能更适用于淋巴癌的治疗。

4.2 干扰PRC2稳定性的抑制剂

EZH2的催化活性需要PRC2复合体中其他亚基共同辅助完成。因此，干扰PRC2复合体装配也是研发EZH2抑制剂的一个策略。一种模拟胚胎外胚层发育蛋白（embryonic ectoderm develop⁃ment，EED）中α螺旋结构域的订书肽（SAH-EZH2多肽），与EED竞争性结合于EZH2，干扰PRC2复合体形成。实验表明，在PRC2依赖性的白血病细胞MLL-AF9中，SAH-EZH2多肽可降低PRC2甲基转移酶活性，使肿瘤细胞发生生长阻滞及去分化。同样，在EZH2依赖性的B细胞淋巴瘤中，SAHEZH2多肽抑制细胞增殖，同时降低H3K27me3和EZH2蛋白水平［55］。

另外，一些具有抗肿瘤作用的天然产物也能抑制EZH2的活性，调节PRC2靶基因表达。例如，没食子儿茶素-3-没食子酸酯和饮食中ω-3多不饱和脂肪酸均可以通过调节蛋白酶体的降解作用降低EZH2的水平［56-57］；姜黄素通过调节MAPK通路影响EZH2的蛋白水平［58］。

4.3 EZH2靶向治疗的耐药性及联合用药

在肿瘤治疗中，细胞对化疗药物产生耐药性是治疗失败的主要原因。随着EZH2抑制剂研发的深入，肿瘤细胞对其耐药性也渐渐的展现出来。在细胞模型中，长期暴露于EZH2抑制剂使肿瘤细胞系获得二次突变（Y111L和Y661D），并且突变与细胞的耐药性有关［59］。在非霍奇金淋巴瘤中，EPZ-6438与常规化疗药或者糖皮质激素受体拮抗剂联用，可协同性抑制肿瘤生长。在前列腺癌模型中，GSK216与依托泊苷联用显著增加了对小鼠和人前列腺癌细胞系的杀伤性［60］。在非小细胞肺癌的临床前研究中，不同突变亚型的肿瘤对抑制EZH2的反应不同。在携带BRG1/SMARCA4失活性突变和表皮生长因子激活性突变的细胞中，抑制EHZ2活性可增加细胞对拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的敏感性。而在缺少这些突变的细胞中，抑制EZH2活性反而促进细胞对拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的耐受性［61］。因此，伴随着人们对EZH2抑制剂耐药机制研究的深入，联合用药将为靶向EZH2的抗肿瘤治疗策略带来更大的临床应用价值。

5 结语和展望

已有大量的数据证实了EZH2在肿瘤发生发展中的作用，导致EZH2失调的分子机制及其调控的下游分子通路因肿瘤类型不同而各异。EZH2表达升高主要存在于实体肿瘤，EZH2激活性突变在B细胞淋巴瘤中比较常见，失活性突变在骨髓增生异常综合征及髓系增生性肿瘤中比较常见。从这些数据来看，在实体肿瘤以及淋巴癌中，EZH2主要是通过调节组蛋白甲基化、增加染色质稳定性、抑制肿瘤抑制基因表达而发挥促癌作用；而在髓系疾病和儿童胶质瘤中，EZH2则发挥了抑癌基因的作用。同时也有报道指出，在某些肿瘤中，EZH2存在PRC2非依赖性的转录激活作用。总的来说，在不同的细胞及肿瘤类型中，EZH2通过不同的调节机制影响肿瘤的发生发展，对其机制的深入研究将有助于推动肿瘤的个体化治疗，对实现精准医学意义重大。

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Regulation of chromosome regulator EZH2 in cancer epigenetics and EZH2 targeted drugs in cancer therapy

LI Xin,LI Xue-jun
（Department of Pharmacology，School of Basic Medical Science，Peking University，Beijing 100191，China）

Enhancer of zeste homolog 2（EZH2）is the catalytic subunit of polycomb repressor complex 2（PRC2），a complex that methylates lysine-27 of histone H3（H3K27）.PRC2 facilitates chro⁃matin compaction and gene silencing by modulating the methylation of H3K27，which is thought to be the classical function of EZH2 in several types of cancer.In some other situations，EZH2 also acts as an acti⁃vator of transcription in a PRC2-independent manner.EZH2 has been demonstrated to be extensively involved in the development and progression of cancer by inducing aberrant histone modification and gene transcription via aberrant EZH2 expression，functional mutation or other mechanisms which are very context-dependent.EZH2 inhibitors targeting the catalytic activity of EZH2 or the stability of PRC2 have been designed for cancer therapies and some of them have produced positive effects.This review focuses on the regulation of EZH2 on cancer epigenetics and the development of therapeutic drugs targeting EZH2.

chromosome regulator EZH2;polycomb repressor complex 2;tumor;histone;methylation; targeted therapies

LI Xue-jun，E-mail：xjli@bjmu.edu.cn，Tel：（010）82802863

R966

A

1000-3002-（2016）12-1273-09

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.006

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81673453）

2016-09-19接受日期：2016-12-15）

（本文编辑：齐春会）

国家自然科学基金（81673453）

李学军，E-mail：xjli@bjmu.edu.cn，Tel:（010）82802863