药源性医疗损害的原因

2016-02-11张德雨张纯兵宋孝飞金鹤天张东红

中国司法鉴定 2016年1期

关键词：药源性不合理用药

张德雨，张纯兵，宋孝飞，雷兵，金鹤天，张东红，吴军

（1．上海法衡医学科技有限公司司法鉴定所，上海201202；2．华东政法大学，上海200050；

3．上海华医司法鉴定所，上海200050）

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药源性医疗损害的原因

张德雨1，张纯兵2，宋孝飞1，雷兵1，金鹤天1，张东红1，吴军3

（1．上海法衡医学科技有限公司司法鉴定所，上海201202；2．华东政法大学，上海200050；

3．上海华医司法鉴定所，上海200050）

药物是疾病诊治中最重要的工具，大部分医疗活动都涉及到药物使用，但药物作用具有两面性，一方面可以诊治疾病，另一方面，也有可能带来药源性医疗损害。药源性医疗损害主要有两个形成原因，即：分别为药物不良反应及不合理用药。医务人员作为专业技术人员，开具处方，并指导、监督、完成药物的使用，必须尽到专业注意义务。本文试图通过对药物不良反应的发生原因、造成医务人员不合理用药的各个环节的分析、探讨，以期厘清此类案件的鉴定思路，指导司法鉴定实践。

药物不良反应；不合理用药；医疗损伤；药源性医疗损害

自20世纪30～40年代批量生产了世界上第一种抗生素——青霉素，药物研发及生产逐渐进入了科学化、系统化、规模化、商品化。药物的作用在医疗活动中的地位日显重要。但药物作用具有两面性，一方面可以预防与治疗疾病，另一方面也会带来药源性损害——包括药物不良反应、不合理用药及药物中毒所致损害[1]。据2011年WHO公布的数据，各国公共伤害致死人数总体呈下降趋势，但药源性死亡人数却逆势上升。美国1999～2009年药源性死亡人数2．0～3．8万人，接近交通事故死亡的3．6万人[2-3]，其中绝大多数为药源性医疗损害。

医疗损害是一个法律名词，2010年7月1日实施的《中华人民共和国侵权责任法》第七章规定了医疗损害责任，其中第五十四条规定：患者在诊疗过程中受到损害，医疗机构及其医务人员有过错的，由医疗机构承担赔偿责任。法律规定了医疗行为造成的不良后果法定名称为“医疗损害”，因药物引起的医疗损害应称作药源性医疗损害，也有人称之为药源性疾病、药物不良反应损害[4]，本文采用前者，定义为药源性医疗损害，方便与民法衔接。药源性医疗损害主要包括药物不良反应与不合理用药，临床中因误服、误用大剂量药物（远超出药物量效曲线安全区间）所致中毒的药源性损害相对较少，多数案件为药物不良反应、不合理用药所导致，故本文不再单独阐述药物中毒所致医疗损害，仅重点讨论药物不良反应、不合理用药所致医疗损伤。

据不完全统计，我国不合理用药比例约为12%～32%，加上严重药物不良反应，每年约有250万人因药源性医疗损害而住院治疗，其中约20万人死亡[5-7]。各种原因造成的药源性医疗损害的医疗纠纷案件逐渐增多，成为司法鉴定的重要组成部分。

1 药物不良反应的原因

1．1 药理学原理

药物不良反应，指与用药目的无关的并且给患者带来不适或痛苦的反应。多数药物不良反应是药物固有特性，一般可以预知，却很难完全避免。药物不良反应主要有以下类。

1．1．1副反应

副反应也称副作用，指应用治疗剂量的药物后出现的不良反应。有些药物作用选择性低，药理效应作用于多个器官，当药物对于需治疗器官发挥药效时，对于其他器官的药效即为副反应。

1.1.2 毒性反应

毒性反应是指药物剂量过大或者药物在体内蓄积过多时，产生的危害性作用。毒性反应后果一般比较严重，应尽量予以避免。短期内，过量用药引起的毒性反应称急性毒性反应，常损害循环、呼吸及神经系统功能。长期用药时，由于药物在体内蓄积而逐渐发生的毒性反应称慢性毒性反应，常损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌、致畸胎和致突变也属于慢性毒性反应范畴。

1.1.3 后遗效应

后遗效应是指在停药后，血药浓度已降至阈浓度以下，残存的药效。例如服用巴比妥类催眠药后，次日晨常易出现的乏力、困倦等现象。

1.1.4 停药反应

停药反应是指患者长期应用某种药物，突然停药后，出现原有疾病症状加重的现象，又称回跃反应。例如长期服用可乐定降压药，突然停药，次日血压明显升高。

1.1.5 继发性反应

继发性反应是指继发于药物治疗作用之后的不良反应，是使用治疗剂量的药物发挥疗效，带来的间接结果。例如，长期使用广谱抗生素，杀死敏感细菌的同时，耐药葡萄球菌或真菌大量繁殖，造成二重感染。

1.1.6 变态反应

变态反应又称过敏反应，指致敏病人对某种药物的特殊反应，系因药物或药物在体内的代谢产物作为抗原与机体特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞，造成组织损伤或生理功能紊乱。该反应仅发生于少数患者，与该药物药效无关，与剂量也常无无线性关系，不易预知。一般首次用药不发生过敏反应，机体初次接触致敏原后，经过诱导期，才会发生过敏反应。化学结构相似的药物易发生交叉或不完全交叉的过敏反应，某些疾病可使机体对某些药物的致敏性增加。一般包括速发型和迟发型变态反应，临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。对易导致过敏的药物或过敏体质患者，用药前应作过敏试验。

1.1.7 特异质反应

特异质反应是指少数特异体质的患者对于某些药物反应特别敏感，药物对于机体的作用机制可能与常人存在差异。但与药物固有药理作用原理基本一致，反应程度与剂量成正比例关系，这种反应不是过敏反应，不经过诱导期。该反应一般仅在极少数病人中出现，如氯霉素导致的再生性贫血发生率约为1/50000。

1.1.8 依赖性

依赖性又称药物的成瘾性、习惯性。1964年，世界卫生组织专家委员会建议用“药物依赖性”这一术语取代“成瘾性”和“习惯性”，并于1969年定义药物依赖性为：由于药物与机体相互作用造成的一种精神状态，有时也包括机体状态，表现出一种强迫性地需要连续或定期使用该药的行为和其他反应，目的是要感受它的精神效应，有时也是为了避免停药引起的不适，可以发生或不发生耐受。药物依赖性分为：心理依赖性、生理依赖性。用药者可以对一种以上药物产生依赖性。总之，不是为了医疗需要，而是由本人主动连续地或周期性地使用药物，造成轻重不等的慢性或周期性的中毒状态，称为药物依赖。

1.2 药物不良反应的临床风险因素

不良反应虽为药物固有特性，但是因患者个体差异、药物性状差异等风险因素不同，会产生不同的医疗损害后果[8]。损害后果既可能是单因素所致，也可能是多因素共同作用所致。

1.2.1 患者自身原因

（1）种族。不同种族人群，存在基因遗传多态现象。基因遗传多态现象指在一个生物群体中，经常同时存在的两种或两种以上的变异型或基因型或等位基因。遗传多态现象对某些蛋白质的表达也会出现差异，进而对某些药物的代谢也会不同。目前可以明确的有：氧化多态性、S-甲基化多态性和乙酰化多态性。例如S-美芬妥英羟化多态性导致不同人种存在明显差异，白种人发生率约为3%～5%，而中国人则达到15%以上。

（2）性别。大部分药物对男性及非特殊生理（如月经期、妊娠期、哺乳期）状态下女性，不良反应无明显差异，但也有少部分药物对于不同性别的患者不良反应发生几率存在明显差异。例如药物性皮炎的发生率男女比例约为3:2，保泰松、氯霉素引起的细胞缺乏症男女比例约为1:3，而药物引起的胃肠道反应，如恶心、呕吐等，女性明显高于男性。临床对于处于月经期、妊娠期、哺乳期妇女用药，要加强注意。有些导泻类药物会引发盆腔充血，使月经期的妇女月经量明显增多；有些药物能通过胎盘，引起胎儿的畸形；有些药物可以通过乳汁分泌，引起婴儿的不良反应。例如氨苄西林可致婴儿腹泻，地西泮（安定）可致婴儿嗜睡等。

（3）年龄。婴幼儿机体尚处于发育阶段，神经系统、骨骼系统、生殖系统未完全成熟。对于神经系统抑制的药物慎用、或禁用。四环素可与钙络合并沉积于骨骼及牙釉质上，喹诺酮类药物可影响软骨发育，一般不宜使用。

老年人随着年龄的增长，机体衰老，心、肝、肾功能减退，对药物的吸收、分布、代谢、生物转化、排泄功能明显下降，特别是肾血流量减退更明显。因此，主要经过肾脏排出的药物，对于老年患者使用过程中要加强监护。

（4）个体差异。药物反应的个体差异，可以表现在药效学和药动学方面不同。在药效学方面不同表现为：个体对于同一药物浓度可以产生不同强度的药理作用。药动学方面，是个体差异最为常见的原因，特别是药物转化、代谢，主要受酶的作用，而遗传基因影响酶的活性。常见的例子就是酒精（乙醇）进入人体，要经过乙醇脱氢酶氧化为乙醛，再被乙醛脱氢酶氧化为乙酸，最后产生二氧化碳排出体外。乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶水平在人群中有明显个体差异，就出现“酒量”的不同，这就是药物代谢酶存在个体差异的典型例子。

（5）病理状态。机体的病理状态可影响药效学和药动学过程。

药效学是指机体功能状态的改变会明显影响药物的敏感性。例如，巴比妥类药物中毒时，能够耐受较高剂量的中枢兴奋药物而不出现惊厥；又如，通常情况下，对于解除胃肠道痉挛，阿托品常用剂量为0.5mg。如果注射1mg阿托品，患者就会出现口干、心率加快、瞳孔扩大等不良反应。但是，对于患有爆发性痢疾的患者，剂量大大增加，可以有效降低该病的死亡率。

药动学是指病理状态下，可影响药物的吸收、分布、代谢和排泄各个环节，如①胃肠道疾病可以影响药物吸收；②心血管疾病，心脏输出量及血液循环受阻，可以影响药物的吸收、分布、代谢及排泄；③肝脏损伤，如肝硬化，肝单位内血流量减少，酶的活性降低，影响药物活化和代谢消除；④肾功能的损害，许多药物只能由肾脏排出，机体内其他组织器官不能代谢、转化、消除药物，其排除常与肌酐清除率相关，如氨基糖苷类抗生素，肾功能不全时，药物排泄明显减慢、半衰期延长，因此应用时，必须减量或者避免使用。

1.3 药物因素

（1）药物的质量。不同生产厂家生产同一种药物的原料可能来自不同的产地，原料质量、纯度也会有所不同，其中含有的杂质（包括赋形剂）也会不同。一些胶囊的染料也可以引起药疹，缓释剂的辅料可以引起过敏反应等。还曾经有报道，有些不法厂家用工业塑胶生产胶囊，其中重金属汞、铅严重超标，都会增加不良反应发生几率。

（2）药物剂型。剂型不同、生产工艺不同，直接影响药物在血液中的浓度，进而影响药物转化率。特别是缓（控）释剂，药物的释药速度明显加快或者短期大量释放，药物毒性会明显增加，不良反应的发生率会明显增加。

（3）药物累积毒性。有些药物少量不会产生明显不良反应，但是长期使用，体内药物或者药物代谢物就会产生明显的不良反应。如阿霉素引起的心脏毒性，皮质激素使毛细血管出血（皮肤、黏膜出血）。

（4）药物相互作用。是指同时或先后应用两种以上药物，药效或毒性在机体内发生变化。这种相互作用可能对于患者有利（增强疗效或减轻毒副作用），也有可能有害（降低疗效或者增加毒副作用）。此处仅讨论有害方面的毒性问题，不同药物之间具有协同作用，同时使用会增加毒副作用发生率。

药物相互作用是药物不良反应的重要因素，用药种类越多，不良反应发生率越高。有报道，同时应用5种药物，不良反应发生率达到4.2%；同时应用6～10种药物，不良反应发生率达到7.4%；同时应用11～15种药物，不良反应发生率达到24.2%；同时应用16～20种药物，不良反应发生率达到40.0%；同时应用21种以上药物，不良反应发生率达到45.0%[9]。

2 不合理用药原因分析

为了方便说明不合理用药，先看什么是合理用药。合理用药的概念是指根据疾病种类、患者状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂，制定或调整给药方案，以期有效、安全、经济地防治和治愈疾病的措施。合适剂量，按合理的时间间隔完成治疗疗程，达到预期的治疗目标。其基本要素包括：①安全性。作为诊断、预防、治疗疾病的药物，由于其特殊的药理、生理作用而具有两重性，即有效性和不安全性，首先必须确保用药安全；②有效性，“药到病除”是药物的治疗目的；③经济性，尽可能少的药费支出，获得尽可能大的疗效。合理使用有限医疗卫生资源，减轻患者及社会的经济负担。

我国现阶段不合理用药情况普遍存在，并带有中国特色。据统计，中国销售量前15位的药物中有10种为抗生素，人均消费抗生素为138 g，远高于美国13g；全国1000万聋哑人中60%～80%与药物致医疗损害有关[6]。

2.1 不合理用药临床原因

2.1.1 医生与医院的原因

不合理用药首要责任是医院和医生。医生诊治过程中需要给患者开具准确合理的处方，是医生职责所在。面对层出不穷的新药，医生必须及时更新专业知识，详细阅读说明书并查阅相关文献，结合患者个体情况，开具科学、合理的处方。如果医生不注重学习，只凭借自身经验，抱着“我一直这样开药的”、“大家都这样用药”等理念，很容易导致药源性医疗损害。常表现在以下几种情况[10-11]。

（1）适应证不准确。临床医生普遍存在超范围、无明确适应证用药的情况，特别是抗菌素的滥用已成为我国的医疗界的公害。例如上呼吸道感染，70%～80%为病毒感染，只有少数是细菌感染。一般抗菌素对于病毒没有作用，但在临床上却普遍使用广谱抗菌素。

（2）溶媒不合理。药物因自身的理化性质，必须选用相应的溶媒。例如，青霉素在中性溶液中较为稳定，在酸性或者碱性的溶液中很容易分解，因此如果选用5%葡萄糖作为溶媒就存在用药不当。

（3）药物的配伍不当。涉及到多种药物联合应用，在药物说明书中也不一定有明确体现，医生有时必须查阅相关文献。

（4）用法、用量不当，用药时机与疗程不合理。正确选择药物的用法、用量是合理用药的重要方面。临床上抗菌素的应用剂量使用不当现象最为突出。医生在抗感染治疗中，急于求成，也为用药方便，常采用一次性大剂量使用抗菌素。这样既容易导致药物不良反应的发生，也增加细菌耐药菌的风险。还有有些药物对于给药时间具有特殊的要求，医生使用过程中，没有注意，也容易导致不良反应。例如，肾上腺素皮质类固醇分泌率具有一定特点：在上午8时许最高，午夜最低。据此泼尼龙口服药应采用清晨一次给药，使用不当容易造成不良反应。

2.1.2 药师原因

（1）缺乏高素质的临床药师指导医师用药。临床医师因精力有限，专业知识的局限性，很难全面、系统掌握用药知识。新药更新速度很快，临床医生也很难及时掌握各种药物的成分、剂量及正确使用方法。如果临床医生开出不合理、不科学的处方，核查药师也不能及时发现，增加不合理用药的风险。

（2）药房差错。一些医院，特别是在一些比较偏远、落后地区的卫生院，药物管理水平相对较低，药师的水平更是参差不齐，不能严格执行药物存储、运输、发放的核查制度，会出现发错药、发出过期药物的情况，造成患者药源性医疗损害。

2.1.3 护士因素

护士在药物的使用中发挥很重要的作用。特别在注射药物、静脉输液过程中，护士具体负责用药，并实时监督药物的不良反应，如果责任心不强，会导致不合理用药。主要表现有以下几种情况[12]。

（1）未严格遵守用药安全规定。有些患者缺乏足够的医学知识，过敏试验后，擅自离开护士监察视野，护士又没有及时发现，若患者出现过敏反应时，很有可能得不到及时治疗，出现严重医疗损害。

（2）工作粗心大意，交叉错误用药。在门诊输液室内，药物品种多，更换频繁，若护士没有严格执行审查、核对制度，容易造成用药差错。例如，输液室内同时有2名同名同姓患者，且患者年龄较大，听力、视力都较差，若护士与患者之间没有进行有效的语言沟通，易造成交叉用错药物情况。

（3）法律知识缺乏，不了解医患双方的权利义务

有些药物具有严重不良反应，需要进行事前告知。护士在执行处方过程中，没有履行充分、及时、有效的告知义务，并签署知情同意书。如果造成医疗损害，很容易导致医疗纠纷。

2.1.4 患者原因

随着社会进步，医药知识普及范围逐渐扩大，非处方药的广泛使用，极大方便人民的生活。但民众也存在一些用药误区，主要表现以下几种情况。

（1）民众普遍存在“有病就一定要用药”的观点。疾病发生是一个生物、心理、社会多因素的作用结果，其发生、发展、痊愈具有自身的规律，并不是所有疾病都需要药物治疗，但人们习惯上认为，医生开完药才算完成诊治过程。

（2）民众普遍存在“进口药物比国产药好”的观点。其实有些进口药是按照外国人的参数进行临床试验的。因种族、遗传基因的差异，有些进口药的不良反应率明显高于国产药。

（3）民众普遍存在“中药没有毒副作用”的观念。中药制剂多为复合组方，成分与作用十分复杂，毒副作用的研究相对有限，预防更为困难。同时，因环境污染，使中药原材料的重金属及其他有害成分含量超标也逐渐显现。另外，最近一段时间，国家层面加强了发展民族医药宣传，民众对中药的作用产生严重误解，认为中药毒性小。因此临床上，中药使用范围过于宽泛，增加了不良反应的发生风险。

2.2 不合理用药的社会原因

医务人员、医疗机构不合理用药，除了专业技术因素之外，受到了经济利益驱动的影响。这是市场经济负面效应，但是深层次原因是市场没有充分发挥作用的结果。这主要表现以下方面[11]。

2.2.1 以药养医的体制

现阶段，存在医疗机构依靠销售药物的差价补贴医务人员劳务支出现象，这具有历史背景与体制上原因。我国医疗服务的价格长期由政府控制，实行低水平、广覆盖，以保证全民享受普惠制的基本医疗保健服务。医疗机构处于政府管制之中，面对市场经济的大潮，医疗机构缺乏有效策略迎接市场挑战。医疗机构寻求自身生存发展，“以药养医”成为一条捷径。在有些医疗设备缺乏的基层医疗机构，医院与医生的收入很大部分来源于药物差价。这种机制下，合理用药肯定很难实现。

2.2.2 医生处方权成为权钱交易的手段

近年来，药物流通渠道缺陷逐渐显现，甚至出现大范围的商业贿赂行为。葛兰素史克事件就是我国医药行业商业贿赂的典型案例，涉及到医疗领域及政府监管部门。另外，中国医疗行业中普遍存在药物回扣现象，业已成为潜规则。某些医生，因利益驱动，开具价格昂贵、回扣较多药物以及刚推入市场的新药。而这些新药自身的不良反应临床监测数据有限，都将会增加患者用药风险。偶尔，医疗机构及药厂为了减少损失，也会突击使用即将过期的药物，都在不同程度上把医生的处方权转化成为权钱交易的手段。随着恶性竞争的不断升级，药物回扣率也在攀升，既严重破坏医生的形象，也会间接增加药物不合理使用的发生风险。

2.2.3 药厂促销行为，增加药物的使用量

药物厂家为了增加药物的销售量，故意夸大药物的适应证，有时故意掩盖药物的不良反应。甚至不惜花重金邀请名人、名医在媒体上进行宣传，误导民众与一些基层的医务人员。不能全面、及时向医务人员、患者及社会公开药物临床试验的真实情况。有些患者自行购买广告上药物，更会增加不合理药物医疗损害的风险。

3 结语

临床诊疗实践中，药物的使用几乎涉及到所有医疗行为，但药物诊治疾病的同时，因自身特点，会带来药源性医疗损伤。医务人员作为专门技术人员，指导、监督、完成药物的合理使用，必须做到相应的注意义务，是医务工作者应尽的法律义务。药物使用过程中涉及到医师、药师、护士、医技人员、医院管理等多个环节，每个环节都必须做到科学、准确、合理，才能最大限度发挥药物作用。任何一个环节出现缺失或者偏差都可能导致医疗损害，且这种医疗损害往往与患者的疾患共存。当患者出现了意想不到的不良医疗后果时，很容易联想到医务人员在药物使用过程中存在过错，甚至把所有的不良后果都归责于不合理用药的医疗过错行为，但这种不良后果往往是多种因素所致。司法鉴定人必须掌握相关的医学知识与技能，对于药物使用过程中的每个环节进行仔细认真梳理，对患者自身疾病进行合理分析，科学判定医疗行为中各级医务人员的职责及法律义务是否存在不足与缺失。进而准确客观分辨与理清其中的因果关系，科学归责。如果医务人员没有做到应尽的注意义务，甚至为了私利，过度用药，存在医疗过错，造成药源性医疗损伤，按照《侵权责任法》的规定，应承担相应的侵权责任[13]。

参考文献：

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