GLP-1受体激动剂的昨天、今天和明天

2016-02-11徐赫男

糖尿病天地(临床) 2016年1期

徐赫男

GLP-1受体激动剂的昨天、今天和明天

徐赫男

【编者按】自从第一个GLP-1类药物临床应用以来，我们似乎看到了一个智能甚至说是万能的“抗糖尿病”药物，不论是基础还是临床领域，它都是这几年的研究热点之一。人们一方面在努力去更全面的认识GLP-1的作用机制，另一方面在积极探索GLP-1的临床应用，这其中包括了适应证、安全性、剂型等多方面的探索。下面就让我们去总结一下这两年对GLP-1的研究进展。

doi：10.3969/j.issn.1672-7851.2016.01.001

关于GLP-1作用机制的探索

减少高糖诱导的β细胞凋亡

2015年发表在《天津医药》杂志的一项来自天津医科大学代谢病医院的研究探讨了胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）受体激动剂减少高糖诱导的β细胞凋亡作用的可能机制。研究指出，GLP-1受体激动剂能抑制糖尿病大鼠β细胞的凋亡，抑制NOX2来源的ROS产生可能是重要的潜在机制之一。［1］

抑制肝L02细胞脂性凋亡

2015年发表在《世界华人消化杂志》上的一项来自武汉市武昌医院的研究探讨了GLP-1对棕榈酸（palmiticacid，PA）诱导的肝L02细胞脂性凋亡的影响及可能机制。研究指出，PA可诱导肝L02细胞脂性凋亡，此过程可能和JNK通路相关，GLP-1可能是通过抑制JNK信号通路来抑制肝L02细胞的脂性凋亡。［2］

对胰岛氧化应激损伤的保护作用

2015年发表在《四川医学》杂志上的一项来自资阳市第一人民医院的研究探讨了GLP-1抵抗氧化应激诱导的细胞凋亡的作用机制。该研究通过观察GLP-1 对H2O2所致的胰岛细胞氧化损伤的保护作用，发现GLP-1对H2O2所致的大鼠胰岛氧化应激损伤具有一定的保护作用，其作用机制与增强Akt磷酸化及抑制凋亡信号分子活化相关。［3］

对人胰腺癌细胞的影响

由北京大学第三医院洪天配领导的课题组利用人胰腺癌细胞系的体外实验、人胰腺癌细胞系裸鼠种植瘤模型的体内实验，结合人胰腺癌患者的临床病理学分析，探讨了GLP-1受体激活对人胰腺癌细胞生物学行为的直接作用及机制。结果显示，在体外和体内实验中，利拉鲁肽可以抑制人胰腺癌细胞的生长，促进细胞凋亡，降低细胞的迁移和侵袭能力。胰腺癌患者的临床病理学分析显示，GLP-1受体表达阳性与胰腺癌的恶性程度降低相关，表现为肿瘤直径更小、TNM分期更早、淋巴结转移更少见、生存期更长。上述结果提示，在T2DM 患者中，GLP-1药物治疗对胰腺癌进展可能不存在有害的效应，甚至可能具有潜在的益处。［4，5］

对内脏脂肪及脂肪细胞因子的影响

既往多个研究显示，GLP-1受体激动剂能显著减轻体重，减小腰围。艾塞那肽10μg治疗18周可减小腰围5.1cm，利拉鲁肽1.2mg、1.8mg治疗30周分别减小腰围3.0cm、3.6cm。Daniel等在合并肥胖、肝脂肪变性的T2DM患者中应用艾塞那肽或利拉鲁肽治疗6个月，患者的肝内脂肪较基线平均减少42%。在2014年ADA年会上报告的来自南京大学医学院附属鼓楼医院在未用药糖尿病患者中的一项研究也显示，艾塞那肽治疗24周可以较基线减少68%的肝内脂肪，同时使内脏脂肪较基线减少36.7%，皮下脂肪减少17.2%。

已有研究发现，人体肝脏细胞存在GLP-1受体，GLP-1受体激动剂可以对肝细胞发挥直接作用：（1）GLP-1受体激动剂通过SIRT1/AMPK信号通路引起乙酰辅酶A 羟化酶失活并降低脂肪合成酶的表达，进而抑制脂肪合成，减少肝细胞内脂肪积聚，减轻肝细胞脂肪变性；（2）GLP-1能抑制肝细胞中促炎性/促纤维化因子的表达，减轻肝脏炎症及纤维化。

影响大脑对食物的反应

在2015年美国糖尿病协会（ADA）科学年会上公布的一项来自荷兰的研究阐述了GLP-1受体激动剂可改变大脑对食物的反应，这或许能够降低患者对食物的渴望以及增加进食过程中的满足感。

既往研究显示，与身材较瘦人群相比，肥胖人群的大脑对食物相关的图片反应更为强烈，并且在进食过程中奖赏反应会下降，这些因素可导致摄入食物过多。该研究显示，GLP-1受体激动剂（艾塞那肽）可与GLP-1受体结合，发挥与内源性GLP-1一致的效应，即改变患者大脑对食物摄取的反应及降低食欲，从而使2型糖尿病患者的体重下降。

关于GLP-1治疗人群的探索

IGT人群

2016年发表在《临床内分泌代谢杂志》上的一项来自瑞典乌普萨拉大学的研究发现，肥胖且糖耐量受损的青少年相比于糖耐量正常或2型糖尿病肥胖人群，活性GLP-1和肠高血糖素水平更低。研究人员在文中指出，这一发现提示升高肠降血糖素和抑制胰高血糖素这种治疗策略值得在肥胖的IGT人群中做进一步观察。［6］

餐后高血糖人群

2015年发表在《临床糖尿病》杂志上的一项来自美国科罗拉多大学的研究发现，GLP-1受体激动剂对依靠基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者的餐后血糖控制有益。［7］研究者在文中指出，基础胰岛素治疗可改善空腹血糖（FPG），但对餐后血糖（PPG）作用不大，因此需要使用餐时胰岛素、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、胰岛素促泌剂等来改善PPG，相较于DPP-4抑制剂，GLP-1受体激动剂在降低糖化血红蛋白（HbA1c）上更有效且具有良好的安全性。当存在二甲双胍禁忌时，GLP-1受体激动剂甚至可用于最初的单药治疗。不过，考虑到用于治疗2型糖尿病的联合方案选择很多，医生必须结合患者生活习惯及治疗目标来选择最佳的方案。

1型糖尿病人群

2015年发表在《Diabetes Care》杂志上的一项来自丹麦的研究显示，血糖控制不佳的1型糖尿病患者在胰岛素治疗基础上加用GLP-1受体激动剂并不会改善HbA1c。［8］但是，在这项研究中，受试者的胰岛素剂量被不断进行优化，这势必会影响利拉鲁肽对HbA1c的作用，研究者自己也认同这一问题。

心衰患者

心衰患者常存在不同程度的能量代谢障碍，前期研究提示应用利拉鲁肽可能对收缩性心衰患者产生有益影响，推测与该药能够改善心肌能量代谢有关。此外，利拉鲁肽还具有减轻体重等作用，可能也会对心衰患者有益。然而，2015年美国心脏协会（AHA）年会上公布的FIGHT研究结果显示，GLP-1激动剂利拉鲁肽不能减少收缩性心衰临床终点事件发生率。该研究纳入了300例因急性收缩性心衰（LVEF≤40%）住院治疗后病情相对稳定的患者，随机分为两组，在常规治疗基础上分别给予利拉鲁肽和安慰剂治疗。主要终点包括全因死亡与因心衰住院等。随访180天后的结果显示，利拉鲁肽组尽管在体重和血糖控制方面优于安慰剂组，但在死亡率和因心衰住院率上并未表现出优势。

在2015年ADA年会上公布的ELIXA研究中，另一个GLP-1受体激动剂Lixisenatide也没有表现出能够降低近期发生急性冠状动脉综合征的糖尿病患者的主要心血管终点事件发生率的作用。不过，这两项研究都再次证实了GLP-1受体激动剂具有良好的心血管安全性。

低血糖风险高的患者

2015年在线发表在《Diabetes Care》上的一项来自瑞典的研究显示，2型糖尿病患者在胰岛素治疗基础上加用利西拉来（Lixisenatide）相较于安慰剂，不仅能更好地降低HbA1c，还能改善低血糖反调节反应。［9］研究者指出，当接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖达3.5mmol/L时，相比于安慰剂，利西拉来组的胰高血糖素和肾上腺素水平较低，而当血糖达到2.8mmol/L（重度低血糖）时，两组的胰高血糖素和肾上腺素水平则差别不大。

糖尿病伴肾衰患者

2015年发表在《糖尿病护理》杂志上的一项名为LIRA-RENAL的研究探讨了GLP-1受体激动剂在2型糖尿病伴中度肾损害患者中的应用。［10］在该研究中，2型糖尿病伴中度肾损害（估算肾小球滤过率［eGFR］30～59 mL/min/1.73m2）的患者在当前治疗基础上加用每日一次1.8 mg利拉鲁肽或安慰剂，研究时间为26周。结果显示，利拉鲁肽组的肾脏功能无恶化，且HbA1c降低更明显，同时体重出现下降，但胃肠道副作用更明显，退出研究的比例也更高。目前，利拉鲁肽已经被欧盟批准用于治疗2型糖尿病伴中度肾损害的患者。

NASH患者

2016年发表在《肝病学杂志》上的一项研究显示，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的体重指数（BMI）、低密度脂蛋白胆固醇等指标，而且可降低NASH患者的血清瘦素、脂联素等水平及肝内脂肪增生。［11］进一步分析表明，利拉鲁肽提高了肝脏对胰岛素的敏感性。研究者认为，肝内脂肪细胞增生的降低支持GLP-1受体激动剂对原发性肝脏疾病的影响，该研究提示利拉鲁肽可改善NASH患者发病机制中代谢器官的代谢紊乱、胰岛素抵抗及脂毒性，有可能成为NASH治疗药物的新选择。

肥胖患者

2015年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究发现，GLP-1受体激动剂能够帮助肥胖患者减轻体重。［12］该研究为随机双盲研究，纳入了三千多名BMI≥30kg/m2或BMI≥30kg/m2且伴有高血脂或高血压的患者（排除2型糖尿病），分别给予利拉鲁肽3.0mg/天或安慰剂，同时均给予生活方式指导，结果显示，利拉鲁肽组的体重下降更明显。

关于GLP-1受体激动剂的安全性

胰腺炎风险

2007年，因艾塞那肽上市后的不良反应监测报告了急性胰腺炎病例，美国食品药物监督管理局（FDA）首次对GLP-1受体激动剂发布了安全警示。此后，美国和欧洲的药监部门对上市的多个GLP-1受体激动剂，都非常重视胰腺炎风险的调查。2015年ADA年会上公布的最新数据显示，Trulicity（度拉鲁肽dulaglutide一周一次制剂）与作为对照的Victoza（利拉鲁肽）均耐受性良好，无一例胰腺炎报告。最近一项纳入了130多万例患者（其中20多万例患者接受肠促胰素［包括DPP-4抑制剂］治疗）的分析中，共有5000多例患者发生急性胰腺炎，胰腺炎与肠促胰素治疗相关性的预计比值比为1.03 （95%CI 0.87～1.20），提示没有显著相关性。由于缺乏 GLP-1受体激动剂对胰酶影响的相关数据，并且脂肪酶检测方法不同，现有的多项头对头研究均无法区别不同GLP-1受体激动剂对胰腺炎的影响。

2型糖尿病个体中急性胰腺炎的发生率比一般人高2～3倍，肠促胰素治疗（GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂）是否会进一步增加急性胰腺炎风险呢？目前来看，似乎可以消除这种担忧了，但临床治疗中，启用此类药物之前，我们还是应当评估患者的胰腺炎风险。

胰腺癌风险

2013年，Butler等对20例脑死亡的T2DM患者胰腺标本进行分析，与其他降糖药组相比，GLP-1治疗组胰腺重量平均增加40%，胰腺外分泌细胞增殖比例增加，癌前病变发生频率升高。作者据此认为，GLP-1药物可能会诱发胰腺癌前病变的发生，增加胰腺癌风险。然而，该研究存在许多显著缺陷，如样本量太小、基线资料缺乏可比性等。

从胰腺导管增生和阻塞，到胰腺慢性低度炎症，再到胰腺癌前病变，最终发生胰腺癌，是一个漫长过程，同时与遗传易感性密切相关。此外，有关GLP-1受体激活对胰腺癌细胞增殖、凋亡、迁移等生物学行为的直接效应，目前也尚不清楚。

心血管风险

2015年ADA年会上发布了ELIXA研究（The Evaluationof Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome）结果，这是全球首个有关GLP-1类药物心血管安全性的研究。该研究有49个国家参与、共纳入6000多例2型糖尿病且新近发生过急性冠脉综合征的患者，是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，而且其中约13%的受试者为亚洲患者。结果显示，使用利司那肽（Lixisenatide）20μg/d约2年，心血管转归（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定心绞痛住院的复合终点）获得中性结果，同时受试者的体重和血压得到降低，白蛋白尿水平也得到降低，且不增加严重低血糖及严重不良反应的发生率，亚组分析还显示上述结果不存在人种差异。该结果提示，利司那肽可安全地降低高心血管风险的2型糖尿病患者的血糖水平。

需要指出的是，相比于以往的研究，ELIXA 研究纳入的患者本身可能就伴有增加心衰住院风险的合并症，如心力衰竭、肾功能不全等，而结果显示GLP-1受体激动剂治疗并未增加心衰住院发生率。由此可见，GLP-1受体激动剂具有良好的心血管安全性。

关于GLP-1制剂类型的研发

近几年，除了对GLP-1作用机制、有效性、安全性等方面的研究，人们还在积极研发新的GLP-1制剂。每周给药一次的GLP-1受体激动剂长效制剂已经上市，近期鼻腔给药制剂也进入人体研究阶段。例如，2014年《糖尿病护理》杂志曾刊登了一项来自日本的研究，该研究将口服降糖药控糖不佳的受试者分为GLP-1鼻腔喷剂组和安慰剂组，药物于每餐前经鼻吸入。［13］结果显示，GLP-1组的早相胰岛素分泌得到恢复而胰高血糖素分泌受到抑制，糖化白蛋白水平显著下降，而且没有和经鼻吸入相关的明显不良事件发生。研究者认为，GLP-1鼻内给药可促进药物快速吸收和利用，而且操作简便，或许更易于被患者接受，但由于给药频率增加，也可能会导致依从性下降。

1丁敏，李春君，邢云芝，等. GLP-1Ra减少高糖诱导的β细胞凋亡作用机制探讨.天津医药，2015，11： 1217-1221.

2王珣，王明林，鲁新耀，等. GLP-1通过抑制肝L02细胞脂性凋亡的可能机制. 世界华人消化杂志，2015，1：16-21.

3李丽英，唐晓初，魏莱. GLP-1对大鼠胰岛氧化应激损伤的保护作用及机制研究. 四川医学，2015，1：25-28.

4魏蕊，杨进，洪天配，等. 利拉鲁肽对人胰腺癌细胞增殖和凋亡的影响及可能机制.中华内分泌代谢杂志，2015，6：530-534.

5赵荷，洪天配. 胰高血糖素样肽-1类药物与胰腺安全性. 国际内分泌代谢杂志，2015，5：319-323.

6Manell H， Staaf J， Manukyan L， et al. Altered Plasma Levels of Glucagon，GLP-1 and Glicentin During OGTT in Adolescents With Obesity and Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab，2016，3：1181-1189.

7Hinnen DA. Therapeutic Options for the Management of Postprandial Glucose in Patients With Type 2 Diabetes on Basal Insulin. Clin Diabetes，2015，4：175-180.

8Frandsen CS， Dejgaard TF， Holst JJ， et al. Twelve-Week Treatment With Liraglutide As Add-On to Insulin in Normal-Weight Patients With Poorly Controlled Type 1 Diabetes： A Randomized， Placebo-Controlled， Double-Blinded Parallel Study. Diabetes Care，2015，12：2250-2257.

9Farngren J， Persson M， Ahrén B. Effect of the GLP-1 Receptor Agonist Lixisenatide on Counterregulatory Responses to Hypoglycemia in Subjects With Insulin-Treated Type 2 Diabetes. Diabetes Care，Epub ahead of print，2015 Nov 4.

10Davies MJ， Bain SC， Atkin SL， et al. Efficacy and Safety of Liraglutide Versus Placebo as Add-on to Glucose-Lowering Therapy in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment （LIRA-RENAL）： A Randomized Clinical Trial. Diabetes Care，Epub ahead of print，2015 Dec 17.

11Armstrong MJ， Hull D， Guo K， et al. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol，Epub ahead of print，2015 Sep 21.

12Pi-Sunyer X， Astrup A， Fujioka K， et al. A Randomized， Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med，2015，373（1）：11-22.

13Ueno H， Mizuta M， Shiiya T， et al. Exploratory trial of intranasal administration of glucagon-like peptide-1 in Japanese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care，2014，7：2024-2027.