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89Zr标记放射性药物应用进展

2016-02-11王立振

同位素 2016年2期
关键词:生长因子单抗靶向

王立振,杨 敏

(江苏省原子医学研究所,卫生部核医学重点实验室,江苏省分子核医学重点实验室,江苏 无锡 214063)



89Zr标记放射性药物应用进展

王立振,杨敏

(江苏省原子医学研究所,卫生部核医学重点实验室,江苏省分子核医学重点实验室,江苏 无锡214063)

摘要:正电子发射计算机断层显像(PET)具有灵敏度高、可定量等优点,是当前发展迅速的分子显像技术。89Zr是一种新型正电子显像核素,半衰期及能量适中,适于大分子生物活性物质的标记及临床应用。本文对89Zr的生产、标记方法以及89Zr标记化合物的研究进展进行综述。

关键词:锆-89;PET;放射性药物;标记

“免疫显像”是最有前景的分子影像技术,利用放射性核素标记的抗体与抗原结合,通过正电子发射计算机断层显像(positron emission computed tomography,PET)反映活体状态下分子水平变化,并进行定性和定量研究。与经典的医学影像技术相比,具有“看得早”的特点,可在尚无解剖改变的疾病前检出异常。免疫显像在探索疾病的发生、发展和转归,评价药物的疗效中发挥了连接分子生物学与临床医学的桥梁作用[1-2]。

分子探针是进行分子显像的先决条件,18F是常用的放射性核素,具有良好的分子显像性能,但其半衰期较短(t1/2=109 min)。大分子生物活性物质如抗体等在靶组织中滞留时间长,需要长半衰期的核素以满足显像的需求[3]。89Zr是新型正电子核素,半衰期78.4 h,平均正电子能量0.389 MeV,物理半衰期与单抗或单抗片段的生物半衰期相匹配,是PET免疫显像的理想核素。89Zr标记适用于肽段、肽段聚合物、纳米粒子、微球、靶向的纳米管、脂质体和蛋白的体内PET研究,迄今为止89Zr标记的主要载体仍是抗体[4-6]。本文拟对89Zr的生产、标记方法以及89Zr标记化合物的应用研究进行介绍。

189Zr的生产

1986年,Link 等[7]用13 MeV光子撞击89Y,通过(p,n)核反应首次生产出89Zr,经过纯化,产率为80%,放射性核素纯度超过99%。目前,低能量的回旋加速器均能生产纯度达99.99%的放射性核素89Zr[8-9]。89Zr通常以草酸锆[89Zr]或氯化锆[89Zr]溶液形式存在。为了适应临床需要,满足药物生产质量管理规范的自动化89Zr合成系统已经建立。例如 Wooten等[10]报道安全常规生产89Zr的定制系统,基于先前分离和纯化技术的发展可获得高纯度放射性核素(>99.99%)和令人满意的比活度1.85×1014~1.31×1016Bq/mol。

289Zr的标记方法

2.1直接标记法

虽然不含螯合剂的直接标记法已被用于脂质体和血清蛋白的89Zr标记[11-12],但89Zr4+非常容易从靶向载体上脱离,释放的89Zr4+能结合血浆蛋白并在骨聚集[13-14]。多数情况下,只有金属核素对蛋白质具有很强的亲和性或能与蛋白质稳定结合时才能直接标记89Zr,但标记物稳定性差,放射性核素易从体内被清除,从而降低对比度,影响图像质量。

2.2间接标记法

目前,89Zr的标记主要为间接标记法,即89Zr与预先连接在载体上的双功能螯合基团生成配合物从而完成标记。常用的螯合剂有二乙烯三胺五乙酸(DTPA),乙二胺四乙酸(EDTA),1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA),去铁胺(DFO)等[15-17]。

DFO是最常见的89Zr4+标记螯合剂,包含三个异羟肟酸基团用于螯合金属和一个用于偶联生物分子的伯胺基。DFO是一种六配基铁螯合剂,可与金属生成稳定的络合物,例如其与游离的铁蛋白和含铁血黄素的Fe3+形成稳定的铁胺复合物。研究显示89Zr-DFO具有良好的稳定性,在血清中孵育24 h后,89Zr4+释放低于0.2%,并且7 d后血清中游离出来的89Zr4+仍少于2%[18-19]。采用DFO进行标记,首先采用Na2CO3或HEPES缓冲液将草酸锆[89Zr]溶液的pH调整至7,加入含DFO的生物活性物质,室温下反应30~60 min,最后经HPLC、排阻色谱等获得纯化产物,产率为35%~98%。

389Zr标记药物的应用

单克隆抗体(MAb)是针对专一的抗原决定簇产生的抗体,生物活性单一,与抗原特异性结合,可直接用于人类疾病的诊断、预防、治疗以及免疫机制的研究,为人类恶性肿瘤的免疫诊断与治疗开辟了广阔前景[20]。

自89Zr首次应用于PET显像以来,相继进行了多项89Zr标记单抗的临床前研究,包括嵌合型单抗U36、DN30(抗cMet)、G250、西妥昔单抗、替伊莫单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗等[21-24]。上述89Zr标记的抗体均显示出良好的临床转化前景。

3.189Zr-CD20抗体

CD20是相对分子质量为33~37 kD的磷酸化蛋白分子,有279个氨基酸残基,以非糖基化形式存在,是B淋巴细胞表面分化抗原,主要参与调节B淋巴细胞的增殖与分化,在免疫系统中起重要作用,CD20在B细胞性淋巴瘤、多发白血病、慢性B淋巴白血病细胞和黑色素瘤细胞的表面表达,是免疫学治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的理想靶点。CD20非游离态蛋白质,不阻断抗体与B淋巴细胞的结合。在淋巴瘤的治疗中,应用CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)治疗是目前最重要的一种手段[25-26]。

89Zr标记的CD20抗体可用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)疗效的检测。89Zr络合DFO标记的利妥昔单抗,能与表达在转基因小鼠(huCD20TM)上的人细胞分化抗原CD20特异性结合。89Zr-替伊莫单抗(Ibritumomab)可用于评估靶向治疗药90Y-Ibritumomab的生物分布和辐射剂量。复发或难治性侵袭性B细胞(CD20-阳性)非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患者注射70 MBq89Zr-Ibritumomab后行PET扫描,2周后以15 MBq/kg或30 MBq/kg再次注射90Y-Ibritumomab,结果显示90Y-Ibritumomab治疗并不影响89Zr-Ibritumomab生物分布。最高90Y的肝吸收剂量为(3.2±1.8) mGy/MBq,脾为(2.9±0.7) mGy/MBq。这表明,89Zr-Ibritumomab PET扫描能够用于评估、预测和定量分析90Y-Ibritumomab的生物分布,优化病人治疗剂量[27-29]。

3.289Zr-CD44抗体

细胞表面糖蛋白CD44与许多生物活动过程相关,包括淋巴细胞与内皮细胞之间的相互作用、物质的转移过程、细胞的迁移和T细胞的活化或粘附。CD44存在两种类型,CD44S(标准型)和CD44V(变异型),标准型主要在生理状态下表达,变异型主要在病理状态下表达[30-31]。CD44的V6剪接体与肿瘤的发生、肿瘤细胞的侵袭和转移有密切关系,且易于表达在鳞状细胞癌上。CD44V6低表达的大肠癌患者生存率高于CD44V6高表达者,提示CD44V6是一个预后不良的指标[32]。

临床前研究表明,89Zr标记的抗CD44V6嵌合单克隆抗体(89Zr-cU36)能够检测头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)移植瘤。此外,89Zr-cU36 PET显像是一种适合用于检测90Y-cU36治疗剂量的有效方法[33-34]。临床试验表明,该示踪剂能够在头颈部区域检测原发肿瘤以及转移灶,具有和计算机断层扫描(CT)及磁共振成像(MRI)相似的灵敏度[35],89Zr-cU36对伴有颈淋巴结转移的头颈部鳞状细胞癌(HNScC)具有诊断价值,20例计划手术切除原发肿瘤及单侧或双侧颈淋巴清扫的患者于术前进行CT和/或MRI检查及89Zr-cU36免疫PET,结果免疫PET检出全部原发肿瘤(n=17)以及25枚阳性淋巴结转移灶中的18枚,而遗漏的淋巴结相对较小且肿瘤组织含量极少。89Zr-cU36 PET显像不能有效区分微小转移灶,不适合临床分期,所以89Zr-cU36 PET显像可能更适宜于表征肿瘤。此外,89Zr-cU36 的平均有效辐照剂量为0.53~0.66 mSv/MBq,明显高于临床使用的平均有效辐照剂量,限制了89Zr-cU36 PET的应用[36]。同时,20名患者中仅有2名产生了嵌合体cU36抗体(HACA),可能影响重复成像过程。

89Zr-RG7356能够对荷瘤(MDA-MB-231、PL45等)鼠模型的CD44+进行选择性的反应性或非反应性地结合。健康短尾猴全身PET显像[37]发现,89Zr-RG7356在脾脏、唾液腺和骨髓中有摄取,表明CD44在这些器官也有表达。89Zr-RG7356在正常器官的摄取随着非标记的RG7356的用量增加而摄取显著减少,表明CD44是可饱和的靶点。

3.389Zr-EGFR抗体

表皮生长因子(EGFR)是原癌基因中的一种,属于I型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体,EGFR的核内信号通路属于非经典的信号传导通路,此通路启动后,可以使细胞周期的进程加速,在许多肿瘤例如乳腺癌、膀胱癌、结肠癌的识别、增殖和存活中发挥着重要的作用[38]。EGFR的过度表达与高度侵袭性和预后不良密切相关,许多抗体被开发用于抑制EGFR的激活。西妥昔单抗是一个IgG嵌合体,能与配体结合区域结合而诱导EGFR的内化作用并因此阻断后续反应的信号系统[39]。研究表明[40],一些肿瘤在西妥昔单抗的治疗下而变小或好转。但89Zr-西妥昔单抗与90Y或177Lu标记的西妥昔单抗相比其骨摄取较高,表明89Zr易于与骨结合。考虑到89Zr的骨摄取,评估骨摄取剂量不准确。89Zr-西妥昔单抗的摄取与EGFR在体内的表达有关[41]。

帕尼单抗是第一个被FDA批准用于治疗有EGFR表达转移型结肠直肠癌(mCRC)的人类重组单克隆抗体(IgG2)[42]。在一些用帕尼单抗的非侵袭性研究中,报道了肿瘤表达HER1的体内显像研究[43]。最近,用89Zr-帕尼单抗与111In-帕尼单抗对HER1进行PET显像的对比评估,发现89Zr-帕尼单抗与111In-帕尼单抗在组织器官中的生物分布几乎相同[44]。而且,89Zr-帕尼单抗的靶向结合与HER1的表达相关。

3.4靶向 HER2

人类表皮生长因子2(HER2)是原癌基因家族的另一成员,它与表皮生长因子受体家族的其他成员一起参与肿瘤的血管生成、识别、转移、增殖以及细胞存活间的异源二聚体化[45]。HER2在肿瘤如乳腺癌、卵巢癌等中过度表达。FDA批准抗体曲妥珠单抗用于HER2阳性表达乳腺癌的治疗,有效性取决于HER2的表达水平[46]。HER2在肿瘤中的表达水平并非恒定并且随着时间的改变而变化。此外,HER2在原发病灶和远处转移病灶中的表达也不尽相同。放射性核素标记的曲妥珠单抗已用于体内非侵袭性HER2显像[47-49]。89Zr-曲妥珠单抗在HER2阳性表达的肿瘤中高度特异性摄取,而18F-FDG和18F-FLT却不能区别HER2阳性肿瘤和阴性肿瘤。卵巢癌SK-OV-3移植瘤对89Zr-曲妥珠单抗的摄取高达30% ID/g,且其生物分布与111In-曲妥珠单抗相似。研究表明,89Zr-曲妥珠单抗还可定量监测HER2在治疗后表达水平的变化。89Zr-曲妥珠单抗显像表明热休克蛋白90(hsp90)抑制剂治疗后肿瘤 HER2的表达水平明显降低[50]。89Zr-曲妥珠单抗还可用于EGFR/HER2/HER4抑制剂阿法替尼的疗效评价。18F-FDG的摄取在阿法替尼治疗后并没有改变,而89Zr-曲妥珠单抗在治疗后的摄取明显减少。89Zr-曲妥珠单抗摄取与HER2表达水平相关。因此,89Zr-曲妥珠单抗PET显像可能是一种HER2阳性肿瘤的定性、治疗计划制定以及疗效监测的有效工具。

2010年, Dijkers等[51]首次报告了利用89Zr-Trastuzumab进行的HER2阳性的转移性乳腺癌患者显像。研究表明,89Zr-trastuzumab的理想显像时间点以及最佳放射性活度取决于患者的治疗情况。如果患者已经用曲妥珠单抗进行治疗,要取得最好的显像结果需使用89Zr-trastuzumab和未标记的抗体的混合物。总体而言,肿瘤对89Zr-Trastuzumab的摄取很高。最佳评估时间是在注射89Zr-曲妥珠单抗后4~5 d。尽管曲妥珠单抗无法穿透血脑屏障,但还是检测到了脑转移病灶,可能由于脑转移病人的血脑屏障被破坏,89Zr-曲妥珠单抗可以通过。在这项研究中HER2过表达的病灶可以从不表达HER2的病灶中分辨出来。这些数据表明使用89Zr-Trastuzumab可以提高HER2阳性乳腺癌患者尤其是不适宜活检者的诊断效果。

3.5靶向血管内皮生长因子

血管内皮生长因子(VEGF)是重要的血管生成因子,由至少六种不同数量的氨基酸(121,145,165,183,189,和206个氨基酸)通过选择性剪接产生,诱导细胞增殖,迁移,分化和内皮细胞管腔形成。血管生成因子在新生血管生成过程中起核心作用,已知的重要成员有VEGF家族,肝细胞生长因子家族和纤维生成因子家族等,其中VEGF家族是研究最广泛的一族,包括VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E及胎盘生长因子等[52]。VEGF存在肿瘤和正常组织中,它的过度表达和受体VEGFR,都与预后差有关。人工抗VEGF的单克隆抗体,如贝伐单抗,已被批准用于转移性结肠癌和非小细胞肺癌的临床应用。与89Zr-IgG相比,89Zr-贝伐单抗在SKOV-3卵巢癌移植瘤摄取更高。另外,89Zr-贝伐单抗还用作肿瘤微环境的VEGF表达PET示踪剂,以及检测抗血管生成响应。hsp90在VEGF转录中有重要作用,可以治疗卵巢癌。89Zr-贝伐单抗在A2780肿瘤的摄取与hsp90抑制剂NVP-AUY922的作用相关[53]。另一项研究表明mTOR抑制剂依维莫司,能让89Zr-贝伐单抗肿瘤摄取降低[54]。所以89Zr-贝伐单抗可以检测mTOR抑制剂早期治疗后肿瘤VEGF-A水平。23例乳腺癌患者(26个病灶)注射37 MBq89Zr-贝伐单抗后4 d对乳房和腋窝区域行PET/CT扫描。89Zr-贝伐单抗检测出25个(96.1%)病灶。该研究表明,89Zr-Bevacizumab可用于乳腺肿瘤的分类和监测及预后VEGF靶向治疗效果[55]。

兰尼单抗是贝伐单抗的衍生物,89Zr-兰尼单抗可用于监测早期舒尼替尼的抗血管生成反应。89Zr-兰尼单抗PET与细胞组织学、免疫组织化学、细胞增殖和血管再生分析的结果,较18F-FDG PET和15O-H2O PET更一致。兰尼单抗血清半衰期为2~6 h,所以89Zr-兰尼单抗PET可进行多次扫描评估肿瘤对VEGF抑制剂的响应[56]。

3.6靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)

PSMA是一类Ⅱ型跨膜糖蛋白,相对分子质量约为100 kD,共含750个氨基酸,由前列腺上皮细胞分泌,是一种多功能蛋白,具有多种蛋白酶活性,参与营养物质的摄取及跨膜信号的转导和细胞的内化作用,与肿瘤增殖、去雄抵抗、荷尔蒙治疗抵抗有关[57]。PSMA在正常组织表达有限,但在前列腺癌组织中高度表达。89Zr标记单抗J591(89Zr-DFO-J591)放化产率大于77%,放化纯度大于99%。体内实验显示,注射89Zr-DFO-J591后24、48、96、144 h前列腺癌LNCaP摄取分别为(34.4±3.2) %ID/g、(38±6.2) %ID/g、(40.4±4.8) %ID/g、(45.8±3.2) %ID/g。图像对比度良好,肿瘤与肌肉的比例大于20。89Zr-DFO-J591可定性和定量分析体内PSMA阳性或阴性的前列腺癌肿瘤[58]。

3.7靶向碳酸酐酶Ⅸ

碳酸酐酶(CA Ⅸ)是一组含锌酶,目前发现CA至少有14种同工酶,其中碳酸酐酶Ⅸ是最重要的一种。CA Ⅸ是一个肿瘤相关蛋白,由于其在多种肿瘤组织中高度表达而在正常组织中几乎不表达,近年来成为一个潜在的抗癌靶点[59]。CA Ⅸ在缺氧细胞如肿瘤组织中高度表达,这与放疗和化疗抵抗有关。Hoeben等[59]用89Zr标记了CG250抗体的一个片段F(ab’)2,利用小动物PET研究89Zr-F(ab’)2-CG250 的药代性能。模型鼠注射4 h后,移植瘤内出现放射性聚集,但是24 h后浓聚开始减少,89Zr-F(ab’)2-CG250的浓聚部位与CA Ⅸ表达的部位相一致。在很多肿瘤类型中,CA Ⅸ是一种与缺氧有关的细胞标志物,核素标记的CA Ⅸ单抗可能筛选出适宜缺氧靶向或缺氧修饰疗法的患者。例如,89Zr-F(ab’)2-CG250可用于人头颈部鳞状上皮基底细胞癌(SCCNij3)荷瘤小鼠的肿瘤缺氧可视化。荷肾透明细胞癌(ccRCC)模型鼠研究表明,与124I-cG250相比,89Zr-cG250更加灵敏。靶向CA Ⅸ的89Zr-标记抗体可作为多种肿瘤缺氧的PET显像剂,值得深入研究[60-61]。

3.8靶向胰岛素样生长因子受体1

胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)是一种跨膜受体,属于受体酪氨酸激酶(RTK),基因定位于染色体15q25-26,在核糖体中合成,在多种人类肿瘤中表达,包括三阴性乳腺癌[62]。它与增生、细胞凋亡、血管再生和肿瘤入侵有关。IGF-1R不但对正常组织有增殖效应,而且也是细胞恶性转化的前提,与肿瘤的发生发展密切相关,在恶性神经系统肿瘤、恶性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤组织中呈高表达。这使IGF-1R成为一个极具吸引力的肿瘤靶点,有望作为肿瘤的早期诊断、治疗和预后指标[63]。Heskamp等报道了111In-R1507和89Zr-R1507 (靶向IGF-1R)在SUM149三阴性乳腺癌移植瘤小鼠中的摄取,表明89Zr-R1507用于IGF-1R可用于靶向诊断[64]。

4结论

89Zr标记药物分辨率高,与靶向组织特异性结合且对比度良好,在PET成像领域中应用前景广泛。但仍存在一些挑战,比如核素发出的高能量光子会导致图像背景干扰,螯合体和蛋白质之间的共价键断裂致使稳定性有限等。因此,进一步研究螯合剂和共轭策略,开发具有优化特性的89Zr标记化合物,可为临床提供更精准的诊断和疗效监测信息。

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Development of89Zr Labelled Radiopharmaceuticals

WANG Li-zhen, YANG Min

(KeyLaboratoryofNuclearMedicine,MinistryofHealth,JiangsuKeyLaboratoryofMolecularNuclearMedicine,JiangsuInstituteofNuclearMedicine,Wuxi214063,China)

Abstract:Positron emission tomography (PET) is the most advanced molecular imaging technology with the advantage of high sensitivity and quantity analysis. Molecule probe is the key factor for PET.89Zr is a novel imaging nuclide and suitable for labeling macromolecular bioactive substances such as antibody due to its favorably long half-life and energy. This review outlined the recent development of the production of89Zr, labeling methods and application of89Zr labelled radiopharmaceuticals.

Key words:89Zr; PET; radiopharmaceuticals; labeling

收稿日期:2015-11-04;修回日期:2016-02-14

基金项目:国家自然科学基金项目(21504034,81472749,81401450,51473071);江苏省卫生厅项目(H201529);江苏省自然科学基金项目(Q201406);江苏省科技支撑计划项目(BE2014609);江苏省333资助(BRA2015476)

作者简介:王立振(1984—),男,实习研究员,核医学与分子影像专业 通信作者:杨敏(1972—),研究员,核医学与分子影像专业,E-mail: yangmin@jsinm.org

中图分类号:TL364.5

文献标志码:A

文章编号:1000-7512(2016)02-0121-08

doi:10.7538/tws.2016.29.02.0121

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