MSCs通过调控巨噬细胞极化维持TBI后免疫稳态的研究进展

徐超，李晓红，张赛

MSCs通过调控巨噬细胞极化维持TBI后免疫稳态的研究进展

徐超，李晓红，张赛△

间充质干细胞（MSCs）是当前细胞治疗的研究热点，其不仅具有多向分化潜能，还能够调节颅脑创伤（TBI）后组织损伤引发的炎症反应。继发于单纯机械损伤的神经炎症是引起神经细胞坏死和凋亡的重要因素，即使在颅内压恢复正常后，炎症反应仍持续造成神经细胞坏死。创伤后的炎症环境严重影响TBI患者的长期预后及行为功能恢复。MSCs通过释放可溶性细胞因子，如前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子刺激基因6蛋白（TSG-6）、白细胞介素（IL）-1和转化生长因子（TGF）-β等，调节巨噬细胞/小胶质细胞的极化特性，使其向抗炎型M2细胞极化，减少促炎因子释放，限制其对下游效应细胞的激活，维持颅内免疫环境稳定。同时，MSCs在一定条件下促进巨噬细胞/小胶质细胞向M1细胞极化，激活组织修复和再生。巨噬细胞/小胶质细胞形成的免疫微环境也影响MSCs的存活和功能发挥，两者相互影响，为临床治疗TBI继发炎症反应提供了新的思路。

间质干细胞；颅脑损伤；巨噬细胞；小神经胶质细胞；炎症；免疫；综述；巨噬细胞极化

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是具有多向分化潜能和免疫调节功能的干细胞，广泛存在于机体结缔组织中。MSCs在控制炎症及创伤修复中的作用已得到肯定［1］，是当前中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病生物治疗的研究热点［2］。动物实验发现MSCs能够通过调控巨噬细胞M2极化或抑制巨噬细胞分泌炎性因子来减轻颅脑创伤（traumatic brain injury，TBI）后的炎症反应，调节损伤部位免疫微环境，促进损伤修复，改善神经功能［3］。同时，巨噬细胞表达的炎症因子影响MSCs生长的免疫微环境，进而调节MSCs增殖和激活［4-5］，但两者相互作用的机制尚不明确。本文就MSCs与巨噬细胞的相互作用机制以及在维持TBI后CNS免疫稳态中发挥的作用进行综述。

1 MSCs调控巨噬细胞M1 /M2 极化的机制

MSCs能够根据培养环境改变细胞特性和功能，通过旁分泌细胞因子对组织免疫微环境的改变做出反应：缓解或抑制炎症反应［前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、肿瘤坏死因子刺激基因6蛋白（tumor necrosis factor-stimulated gene6 protein，TSG-6）］、增强血管生成［血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）］、增强细胞增殖能力［犬尿氨酸（kynurenine）和转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1］等。MSCs还能够释放炎症趋化因子，激活Notch或CD95/Fas信号转导通路［1］，通过细胞间直接或间接联络调节T淋巴细胞、树突细胞［6］、自然杀伤细胞等免疫细胞的增殖、激活和效应发挥，尤其是调节巨噬细胞极化，从而调控炎症和免疫反应［7-8］，增强组织修复［9］，减轻炎症反应对机体的损伤。

1.1 巨噬细胞M1/M2极化巨噬细胞/小胶质细胞是炎症反应中的重要细胞成分，能够控制炎症进展，激活组织修复功能。巨噬细胞极化的观点由研究者在1992年发现IL-4能够显著增强大鼠巨噬细胞甘露糖受体CD206时首次提出［7］。按照巨噬细胞极化状态对炎症促进和抑制作用的不同将巨噬细胞分为2个亚群，即经典激活的M1型和选择性激活的M2型。在缺血的心肌组织中，M1型和M2型巨噬细胞的数量是动态变化的［4］，两者在一定的条件下能够互相转化［10］。M1型巨噬细胞由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）诱导产生，主要分泌促炎因子IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthases，iNOs）、IL-12p40、IL-23和IFN-γ，募集外周炎症细胞，激发“瀑布式炎症反应”；M2型巨噬细胞由IL-4和IL-13诱导产生，分泌IL-10、IL-1ra、TGF-β1、TGF-β3，高表达CD206和精氨酸酶（arginase-1，Arg-1）［4,11-12］。近年研究发现，机体内巨噬细胞极化情况较体外培养条件下更为复杂，M1、M2是巨噬细胞激活极化的2个极端状态，两者之间还存在其他极化状态的巨噬细胞表型［13］，如M2型细胞还存在促进组织修复的M2a，调节免疫反应的M2b、M2c［3］，以及受氧化低密度脂蛋白激活的Mox［14］等多种亚型，但这些亚型在CNS疾病中的作用鲜有报道。

1.2 MSCs能够调节巨噬细胞极化MSCs能够调控激活巨噬细胞，使经典的M1型巨噬细胞向选择性激活的M2型巨噬细胞转化，增加吞噬活性，抑制促炎因子表达，调控炎症反应，维持免疫稳态。MSCs诱导小胶质细胞高表达Arg-1、CD206、IL-10、PGE2、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）/CCL2，低表达嗜中性白细胞碱性磷酸酶-3和TNF-α的细胞表型，即M2型巨噬细胞［15］。在骨髓来源的巨噬细胞和MSCs共培养研究中，M1细胞标志物，如IL-6、IL-1β、MCP-1和iNOS显著减少。而M2细胞标志物IL-10、IL-4、CD206和Arg-1则显著性增加，提示巨噬细胞由M1型向M2型转化可能与MSCs免疫调节特性相关［11］。

1.3 MSCs调控巨噬细胞极化的机制目前认为MSCs对巨噬细胞激活极化的调控主要受3条通路介导：第1条通路是激活的MSCs分泌PGE2，驱动组织中定植的促炎的M1型巨噬细胞向抗炎的M2型巨噬细胞转化；第2条通路是MSCs分泌TSG-6，与巨噬细胞上的CD44作用，抑制Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）2/核因子-κB（NF-κB）信号通路，减少促炎调节因子的分泌［16］，从而抑制巨噬细胞的促炎作用；第3条通路是MSCs经由巨噬细胞上的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptors，GR）和黄体酮受体（progesterone receptors，PR）促进M1型向M2型转化［17］。

1.3.1 MSCs释放PGE2介导巨噬细胞M2极化为了更好地模拟体内环境，研究人员将人MSCs与皮肤成纤维细胞联合培养，构建三维球体模型，用含有球体模型的条件培养基与经LPS激活的巨噬细胞（M1型）共同培养，发现TNF-α显著减少而IL-10、IL-1ra以及CD206+细胞增多，促炎基因Tnf和Csf2表达下调，抗炎基因Tgm2表达上调，提示MSCs使LPS介导的M1型巨噬细胞向M2型转化；同时运用微阵列技术检测到条件培养基中PGE2水平升高，加入PGE2合成的关键酶环氧化物合酶（COX）-2的特异性抑制剂能够抑制巨噬细胞的抗炎作用，减少IL-10、IL-1ra分泌，证实了PGE2是MSCs介导巨噬细胞M2极化的媒介之一［12］。另一项研究发现在创伤引起的炎症反应中，血小板裂解产物（platelet lysate，PL）激活MSCs细胞核因子NF-κB，MSCs表达PGE2的mRNA增加，生成PGE2［18］。

在PGE2的4种受体中，只有拮抗EP4受体才能够抑制TNF-α减少和IL-10增多，说明PGE2介导的抗炎作用由巨噬细胞上的EP4受体调控［19］。研究结果显示，MSCs三维球体模型产生PGE2是依赖自身的含半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）和NF-κB通路激活的［12］。

通过激活MSCs的Caspase和NF-κB通路，施加于MSCs的内外源性刺激（如机械刺激、TNF-α）提高了PGE2的合成和分泌。PGE2作为MSCs与巨噬细胞间直接联络的介质，作用于巨噬细胞上的EP4受体，使巨噬细胞内环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化，从而增加转录因子C/EBP-β表达，最终增加Arg-1、IL-10和Mrc-1基因表达［20］，完成细胞由M1型向M2型转变。

1.3.2 MSCs释放TSG-6抑制M1型巨噬细胞释放促炎因子LPS和INF-γ是高效的炎症刺激因子，能够激活小胶质细胞上的TLR，进而介导胞内信号转导，促使NF-κB与抑制蛋白形成的复合物IκB裂解，NF-κB脱离抑制性蛋白的作用，进入细胞核，锚定到多种基因的启动子上，启动促炎细胞因子和趋化因子基因表达，产生TNF-α、IL-1β、IL-6、巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-1α和MCP-1，促进炎症发展加剧［21］。通过给大鼠TBI模型静脉移植MSCs，发现实验组TSG-6在皮质损伤后12～72 h明显升高，NF-κB在12～48 h显著减少［22］。

有研究表明，MSCs和TSG-6能够显著抑制激活的小胶质细胞中促炎因子的表达。当用TSG-6 siRNA抑制TSG-6表达时，MSCs对小胶质细胞的调控作用明显下降。与对照组相比，TSG-6处理的BV2小胶质细胞在LPS刺激后p38、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶（ERK）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化水平显著减低，同时TSG-6使LPS/TLR2调控的NF-κB信号通路激活受到干扰，提示MSCs通过表达TSG-6抑制LPS激活的小胶质细胞的NF-κB和MAPK信号通路［23］，达到抑制促炎因子分泌的目的。另外，TSG-6通过与定植的巨噬细胞上的CD44受体相互作用，减少酵母聚糖/TLR2调节的NF-κB的核转运［24］，证实MSCs通过分泌TSG-6作用于巨噬细胞表面的CD44分子，进而抑制TLR2激活的NF-κB通路，从而抑制炎性因子合成。

尽管鲜见报道证实MSCs通过TSG-6/NF-κB通路使巨噬细胞发生M2极化，但受调控的巨噬细胞促炎基因表达受到抑制，可能转化成一种介于M1型和M2型之间的细胞表型，如能使M1型细胞去激活、抑制T细胞增殖的M2r细胞［25］。

1.3.3 MSCs通过巨噬细胞GR和PR调控极化过程研究人员通过在培养人脐血来源的MSCs时加入米非司酮（GR和PR的拮抗剂）部分抑制了MSCs释放介质调控巨噬细胞分化的作用，证实MSCs通过作用于巨噬细胞表面GR和PR来调控M1型巨噬细胞向M2型转化。他们发现MSCs并不能分泌糖皮质激素和孕激素，而是通过分泌的IL-1和TGF-β调节PR和GR功能，进一步作用于NF-κB，实现对巨噬细胞极化的调节［17］。

然而，当前研究发现MSCs对巨噬细胞的极化调节作用不是一成不变的。这种调控因炎症环境和进展阶段的不同而存在差异。在炎症早期，在PL激动作用影响下，MSCs分泌粒细胞集落刺激因子使单核细胞分化为M1型巨噬细胞，分泌IL-6、TNF-α，并促进早期炎症发展，激活组织修复［18］。这也提示在机体炎症环境中，MSCs的作用并非单纯抑制炎症反应，可能是动态地维持微环境稳定，其调控机制还需要进一步研究加以证实。

1.4 M2极化对MSCs的作用在研究MSCs细胞治疗和调节免疫稳态的过程中，研究人员发现MSCs能够适应各种极端物理环境［26］和免疫环境，特别是炎症微环境中的炎症因子TNF-α、IL-1能够激活MSCs，发挥免疫抑制功能［27］。然而，MSCs调控巨噬细胞功能分化的同时，其生长和免疫功能的实现也受到巨噬细胞极化的影响。一项体外研究发现，在特定的含有M1型巨噬细胞的培养环境下，MSCs的生长受到抑制；而在M2型巨噬细胞环境中，MSCs的生长得到促进［4］。巨噬细胞通过分泌的TNF-α、IL-1β、IL-6来增强MSCs分泌炎症相关细胞因子和蛋白的功能［17］。另一项研究发现M2型巨噬细胞较M1型巨噬细胞能表达更多的OA（Osteoactivin）/GPNMB（Glycoprotein non-metastatic melanoma protein B），激活ERK/JNK信号通路，调节MSCs的存活、增殖和迁移［28］。巨噬细胞与内源性MSCs间可能存在一种反馈性调控机制，共同作用于炎症环境，平衡组织损伤与修复，这为通过移植外源性MSCs改善炎症微环境，从而减少机体损伤提供了新的理念。

2 MSCs调控巨噬细胞极化在治疗TBI中的作用

2.1 TBI后的免疫环境TBI对CNS损害主要分为两个部分：一是机械损伤导致血脑屏障破坏、脑水肿和颅内出血造成的颅内压升高、神经细胞坏死；二是继发的炎性递质释放，定植于CNS和外周血的炎症细胞对损伤做出反应［29］，产生的急性炎症反应对神经细胞造成继发性损伤［30］。在颅内压（ICP）缓解后，神经细胞仍持续发生坏死或凋亡，这一过程甚至可以持续到TBI后12个月。TBI后的炎症环境改变了单核/巨噬系统稳态，使巨噬细胞的抗原提呈作用增强，释放促炎细胞因子和趋化因子，激活下游免疫成分，如T细胞、B细胞、补体等，产生细胞溶解作用，同时炎症环境阻碍内源性干细胞的募集和修复［31］。在大鼠TBI模型上观察发现TBI后炎症分为两个阶段：早期轻微的炎症反应阶段持续至少24 h，第二阶段的严重炎症反应在第3天达到高峰［32］。对雌性大鼠TBI模型脑组织进行免疫组化检查，发现巨噬细胞/小胶质细胞在TBI后5～7 d达到反应峰值，qPCR显示M2型巨噬细胞相关标志物在TBI后5 d达到峰值［33］。研究发现，TBI后炎症反应机制十分复杂，且与外周创伤所致的炎症反应存在差异，目前尚未找到针对单一靶点有效的神经保护措施［34］。

2.2 MSCs调节巨噬细胞极化在TBI后炎症反应中发挥的作用在大鼠TBI模型中，在创伤部位移植MSCs，诱导巨噬细胞发生M2极化，可以观察到在TBI后3～7 d M2型巨噬细胞基因表达显著上调，炎症反应和脑水肿减轻、损伤范围减少，而且在创伤后7～35 d中多个时间点的神经功能评分明显高于未移植MSCs的TBI大鼠［3］，显示出MSCs在调节TBI后炎性环境、保护神经功能、促进神经修复和再生中巨大的优势，临床试验也证实了MSCs疗法对TBI患者的预后产生有益影响［35］。但是对于MSCs通过调控巨噬细胞极化进而影响下游效应性炎症细胞，维持TBI后CNS免疫稳态的机制研究较少。MSCs对TBI后炎症反应的缓解在于维持免疫微环境稳态，通过巨噬细胞的极化在激活组织修复的同时减少继发性损伤。

CNS缺少经典的淋巴引流系统，血脑屏障将机体免疫系统分解为CNS和外周免疫系统免疫。2015年脑膜淋巴管的发现颠覆了之前对CNS免疫环境的传统认识。研究发现，在脑膜静脉窦上排列着有功能的脑膜淋巴管，可以将免疫细胞和淋巴液从脑脊液中转运出来，引流至颈部淋巴结［36］，使CNS免疫环境与外周淋巴系统融为一个整体，可以通过外周干预来减少CNS的免疫损伤，为将来研究CNS免疫疾病以及TBI后炎症损伤提供了新的思路。

3 展望

MSCs在调控巨噬细胞分化，进而维持组织免疫稳态中的作用已得到广泛认可。随着对MSCs与巨噬细胞之间作用机制以及对下游免疫成分调控研究的逐渐深入，虽然在治疗的起始时间、疗程持续时间和移植的最佳途径上还存在许多争议，但是通过移植MSCs减轻TBI后炎症反应对CNS的继发性损伤将成为TBI治疗新的方向。然而，在机体复杂的调控机制下，MSCs调控免疫微环境的作用是否与体外实验相同，对巨噬细胞及其下游细胞的干预是否还存在其他的机制，需要进一步研究加以证实。

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（2016-09-20收稿 2016-10-20修回）

（本文编辑 闫娟）

Progress of immune environment steady after traumatic brain injury via regulating the polarization of macrophage/microglia by mesenchymal stem cells

XU Chao,LI Xiaohong,ZHANG Sai△
Institution of Brain Trauma and Neurology Disease,Affiliated Hospital of Logistics University of PAP,Tianjin 300162,China△

Mesenchymal stem cells(MSCs),which are regarded as the promising option of cell replacement therapy,are able to regulate immune response after tissue damage caused by traumatic brain injury(TBI).Secondary neuroinflammation following the mechanical injury is the essential factor of neural cell necrosis and apoptosis,even after the intracranial pressure has returned to normal.Their immune environments caused by neuroinflammtary response determine the outcome and long-term behavior function of TBI in survivors directly.MSCs modulate macrophage/microglia,drive them to polarize into alternative M2-like cells through releasing soluble cytokines,such as prostaglandin E2(PGE2),tumor necrosis factorstimulated gene 6 protein(TSG-6),IL-1 and TGF-β,which limits the progression of inflammation and maintain microenvironmentstable.Meanwhile,macrophage/microgliaexertssignificanteffectsinMSCssurvival,proliferation, differentiation and activation.It provides a novel approach as a practical anti-inflammatory therapy in clinical treatment.

mesenchymal stem cells;craniocerebral trauma;macrophages;microglia;inflammation;immunity;review; macrophage polarization

R651.15

A

10.11958/20161182

国家自然科学基金资助项目（81541034）

天津，武警后勤学院附属医院颅脑创伤与神经疾病研究所（邮编300162）

徐超（1991），男，硕士在读、主要从事颅脑创伤相关研究

△通讯作者E-mail：zhangsai718@vip.126.com