活血化痰通络法防治糖尿病周围神经病变的机制探讨*

张翕宇，谢春光，杜 联（.成都中医药大学，成都 6007；.成都中医药大学附属医院，成都 6007）



活血化痰通络法防治糖尿病周围神经病变的机制探讨*

张翕宇1，谢春光2，杜 联1
（1.成都中医药大学，成都 610072；2.成都中医药大学附属医院，成都 610072）

摘要：多项研究表明炎症反应、细胞凋亡、氧化应激、胰岛素抵抗、代谢紊乱等是引起糖尿病周围神经病变的重要机制。在活血化痰通络法指导下拟定的通络糖泰方具有降糖、降脂、减轻炎症反应、抑制细胞凋亡、抑制氧化应激、改善胰岛素抵抗、改善代谢紊乱等多重作用，故推断出活血化痰通络法对糖尿病周围神经病变的防治机制。

关键词：糖尿病周围神经病变；活血化痰通络法；机制；探讨

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，也是引起糖尿病患者致残的主要原因。其发病是由多种因素共同作用的结果，机制较为复杂，西医尚缺乏安全有效的治疗方法及药物，中医药结合治疗DPN在改善症状及客观指标方面均有明显优势。活血化痰通络法指导下谢春光教授拟定出防治糖尿病周围神经病变的有效方组——通络糖泰方。既往研究表明通络糖泰方具有多靶点、综合治疗作用，并已进行了大量的临床和实验研究，可降低血糖、血脂，改善糖尿病慢性炎症状态，改善神经症状及神经传导速度等，其防治疗效确切［1-6］。故本文对活血化痰通络法防治糖尿病周围神经病变可能的机制进行探讨，以期为临床中医药治疗DPN的靶点探究提供理论支持。

1 活血化痰通络法方组

谢春光教授在长期临床实践过程中总结前人经验，并结合糖尿病中医药治疗新进展，在活血化痰通络法指导下拟定出防治糖尿病周围神经病变的有效方组——通络糖泰方。该方由黄芪、当归、水蛭、川牛膝、玄参、赤芍、地骨皮、白芥子、蚕砂、冰片等药物组成。方中黄芪配伍当归以补气养血和血，水蛭配伍牛膝以活血通经、祛瘀止痛，玄参、地骨皮配伍赤芍以清热解毒、凉血散瘀，白芥子、蚕沙配伍冰片以辛散利气，化浊通络。纵观全方，配伍精当，立方有理、有据，针对糖尿病周围神经病变阴虚内热之本虚，瘀阻痰结之标实的病机，首重活血祛痰、通络止痛，兼以养阴清热，经临床验证疗效确切，实为消渴痹证之良方。

2 活血化痰通络法防治糖尿病周围神经病变的可能机制

2.1 减轻炎症反应 近年来，随着炎症学说的兴起和研究的增多，越来越多的学者认为DPN的发生与免疫机制异常相关［7、8］，免疫激活各种炎症因子，其作为重要的炎症介质参与机体的炎症反应。慢性炎症反应可通过多种途径导致微血管损伤，进而导致神经病变［9］。如炎症反应可引发机体的氧化应激，使低密度脂蛋白胆固醇氧化为氧化低密度脂蛋白，在血管病变中起重要作用，其中被氧化修饰的脂类可诱导巨噬细胞和血管壁细胞表达黏附分子，产生趋化因子、炎症前体细胞因子及其他炎症介质。研究者在探索通络糖泰方减轻DPN大鼠机体炎症反应的实验中，发现通络糖泰方可显著降低DPN大鼠血清C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平，且大/高剂量组优于西药组（P＜0.01）［10-12］；通络糖泰方高、低剂量组均较模型组降低血浆纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-l）水平（P＜0.05，P＜0.01）［13］；通络糖泰方高剂量组下调JNKmRNA的表达显著优于西药二甲双胍+弥可保组（P＜0.05）；通络糖泰方各剂量组与西药达美康+尼莫地平组均能明显降低大鼠坐骨神经组织中的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）水平［14］。故在DPN大鼠模型实验中，通络糖泰方能显著减少炎症因子的水平，下调丝裂原激活蛋白激酶家族成员（JNK）信号转导通路，抑制细胞释放IL-6、TNF-α等炎症介质作用于相应受体，抑制ICAM-1的表达，可能是其防治DPN发生发展的机制之一。

2.2 抑制细胞凋亡 半胱天冬酶3（Casepase-3）的激活是细胞凋亡发生机制中最关键的环节之一，包括如跨膜糖蛋白Fas和FasL、肿瘤坏死因子（TNF）、B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）等导致的细胞凋亡均需要Casepase-3的参与。雪旺细胞可合成和分泌多种神经营养因子，周围神经损伤后，雪旺细胞的增殖对轴索的再生和髓鞘的形成等神经损伤修复过程起着重要作用［15］，其凋亡与DPN的发生有密切关系。糖尿病大鼠胰岛素样生长因子（IGF-1）基因表达水平的下降广泛存在于周同神经系统、中枢神经系统及神经系统以外的组织器官中［16］。IGF-1作为神经营养因子之一，可促进生长、免疫调节及参与神经元保护和突触重建等［17-20］。胰岛素样生长因子（IGF-1）可通过磷脂酰肌醇3激酶抑制雪旺细胞的凋亡［21］。研究发现通络糖泰高剂量组大鼠IGF-1 mRNA表达水平高于西药二甲双胍+弥可保组、通络糖泰中剂量组（P＜0.05），显著高于通络糖泰低剂量组（P＜0.01）。通络糖泰高剂量组较通络糖泰低剂量组、西药组抑制Caspase-3激酶蛋白表达水平更显著（P＜0.01，P＜0.05）。因此，抑制大鼠坐骨神经雪旺细胞凋亡率，抑制Casepase-3激酶蛋白的表达，上调IGF-1mRNA的表达，保护神经结构和功能，改善DPN神经病理症状，可能是通络糖泰方延缓DPN发生发展的机制之一。

2.3 抑制氧化应激 氧化应激是DPN发病机制假说的共有因素，贯穿于微血管病变、糖基化终末产物形成、多元醇代谢、蛋白激酶C途径激活、己糖胺通路等不同假说之中［22］。Vincent等认为神经元暴露在高糖状态2 h即可产生明显的氧化应激反应［23］。氧化应激可损伤神经营养血管内皮功能，导致营养神经的小动脉舒张功能障碍，血流动力学改变，营养神经血管血流灌注减少，从而使神经缺血缺氧，神经传导速度下降［24］。氧化应激还可导致神经营养因子减少，从而减弱受损神经纤维的再生能力［25］。总之，氧化应激是DPN的基础，亦是其发生发展的推动因素。细胞间黏附分子-1（ICAM-1）是黏附分子（AMS）中免疫球蛋白超家族的成员，是介导黏附反应重要的一个黏附分子，在静息的血管内皮细胞上呈低水平表达。Mattla等［26］的研究通过应用抗氧化剂治疗2型糖尿病患者后血浆ICAM-1减少，推断抗氧化剂可能用于2型糖尿病患者与内源性氧化相关的内皮淀粉酶（AMS）的增高并延缓病变的进展。AMS的表达增加可能是受到氧化低密度脂蛋白及葡萄糖自身氧化产生的自由基刺激引起。血清过氧化脂质（LPO）可反映机体脂质过氧化反应程度及自由基含量。研究显示通络糖泰方明显降低肝脏LPO及血脂水平，降低大鼠坐骨神经组织中的（ICAM-1）水平［14］。因此推测通络糖泰方可能通过抑制氧化应激，促进脂质分解，达到防治DPN的作用。

2.4 改善胰岛素（IR）抵抗 现代研究认为慢性炎症可能是胰岛素抵抗的启动因子，各种刺激导致炎症因子包括IL-6、PAI-1、TNF-α等分泌增加，作用于肝脏导致C反应蛋白增加并通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性增加而加重IR［27］。赵世华等研究发现长期应用外源性胰岛素或长期口服磺脲类降糖药导致高胰岛素血症者，血浆PAI-1活性明显升高，应用胰岛素增敏剂曲格列酮后可明显降低2型糖尿病患者血浆PAI-1活性，提示血浆PAI-1活性升高依赖于胰岛素抵抗及长期高胰岛素血症状态［28］。Ma等用高脂饮食建立肥胖小鼠模型并研究胰岛素抵抗程度和PAI-1的关系，实验发现PAI-1基因敲除小鼠胰岛素抵抗显著轻于野生型小鼠，从反面证明了PAI-l亦能促进胰岛素抵抗的发生［29］。研究发现与模型组相比，通络糖泰方高、低剂量组与西药组均能显著降低血浆PAI-1水平（P＜0.05，P＜0.05）［13］；通络糖泰方能显著降低DPN大鼠血清CRP、TNF-α、IL-6水平，且大/高剂量组优于西药组（P＜0.01）［9-10］。因此推测通络糖泰方可能通过降低血浆PAI-1水平，减少炎症因子释放等，从而改善胰岛素抵抗，以防治DPN的发生发展。

2.5 改善代谢紊乱 高血糖可引起一系列代谢紊乱，直接或间接引起神经系统病理损伤，导致DPN。高血糖状态下位于神经施万细胞内的醛糖还原酶活性明显增高，葡萄糖的多元醇通路活性增强，使神经外生成较多的山梨醇和果糖，并大量沉积于周围神经，神经纤维渗透压增高，继而发生节段性脱髓鞘、轴突变性坏死，导致远端感觉神经病变为主的病理变化［30］；大量沉积的山梨醇和果糖影响神经组织对肌醇的摄取，干扰神经轴索内外Na+、K+的正常梯度分布，轴索内Na+通道失活，阻碍神经组织动作电位的产生，影响神经传导速度［31］。研究表明糖尿病时高浓度的葡萄糖不仅可通过化学修饰激活红细胞醛糖还原酶（AR），使其活性增加，亦可通过诱导ARmRNA表达使之活性增加，导致多元醇通路代谢增强，山梨醇大量蓄积［32］，引起一系列病理损害。实验室及临床研究发现通络糖泰方高、低剂量组均可显著减少坐骨神经中果糖、葡萄糖的含量（P＜0.05）［31］；改善DPN模型大鼠、DPN患者的感觉神经传导速度［10、13、33、34、35］；显著降低AR活性（P＜0.05）［33］。因此推测改善机体糖醇代谢紊乱可能是通络糖泰方防治DPN的机制之一。

2.6 其他 神经营养因子-3（NT-3）具有营养交感神经元和大纤维感觉神经元的作用，其合成减少可导致DPN的发生［36］。研究发现通络糖泰方高剂量组与西药达美康+尼莫地平组可显著增加大鼠坐骨神经组织NT-3水平（P＜0.05）［14］。糖尿病时，血液黏滞度增高，血小板功能异常，红细胞变形能力下降，组织纤溶酶激活物减少及PAI-1增多，其抑制血管平滑肌细胞向斑块移动，使斑块易于破溃，形成血栓，血液高凝，造成神经组织缺血缺氧，发展为DPN［10，13］。研究发现与模型组相比，通络糖泰方高、低剂量组与西药组均能显著降低血浆PAI-1水平（P＜0.05，P＜0.05）［13］。

3 结语

多年来临床及实验研究，已证明在活血化痰通络法指导下拟定的通络糖泰方具有降糖、降脂、减轻炎症反应、抑制细胞凋亡、抑制氧化应激、改善胰岛素抵抗、改善代谢紊乱等多靶点、综合治疗作用，可有效防治糖尿病周围神经病变的发生、发展，为临床中医药治疗DPN的靶点探究提供理论支持。

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（本文编辑：高 杉，张震之）

Study of mechanism on promoting blood circulation reducing phlegm removing obstruction in channels to protect and cure diabetic peripheral neuropathy

ZHANG Xi-yu1，XIE Chun-guang2，DU Lian1
（1. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China；2.The Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China）

Abstract:Studies have found that inflammation，cell apoptosis，oxidative stress，IR，metabolic disorders，which work together，causing diabetic peripheral neuropathy. Research finding Tongluo Tangtai prescription with promoting blood circulation reducing phlegm removing obstruction in channels has the multi-function with dropping glucose，reducing fat，lessening inflammation，inhibiting cell apoptosis，retarding oxidation，improving insulin resistance and improving metabolic disorders. It is presumed that mechanism on Tongluo Tangtai prescription postponing the progress of diabetic peripheral neuropathy.

Key words:diabetic peripheral neuropathy；promoting blood circulation reducing phlegm removing obstruction in channels；mechanism；exploration

中图分类号：R587.2

文献标志码：A

文章编号：1672-1519（2016）01-0055-04

DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2016.01.14

*基金项目：国家自然科学基金项目资助（81373783）。

作者简介：张翕宇（1989-），女，硕士研究生，研究方向为中医内科学。

通讯作者：杜 联，E-mail：1325537604@qq.com。

收稿日期：（2015-09-25）