中药保护关节软骨的作用机制研究进展*

张　磊，王朝旭，吴沅皞，刘　维

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津　300193；2.天津中医药大学，天津　300193；3.天津市滨海新区杭州道街向阳社区卫生服务中心，天津　300451）

·综 述·

中药保护关节软骨的作用机制研究进展*

张磊1，2，王朝旭3，吴沅皞1，刘维1

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津300193；2.天津中医药大学，天津300193；3.天津市滨海新区杭州道街向阳社区卫生服务中心，天津300451）

通过文献整理，从组织形态学、细胞因子、软骨细胞凋亡等多方面概述了近些年来中药在保护关节软骨方面的作用机制及研究进展，中药治疗骨关节炎主要通过减轻损伤、延缓退变及促进软骨分化和修复起作用，其机制包括：1）抑制软骨细胞炎性因子的表达及产生；2）抑制关节软骨基质金属蛋白酶表达；3）促进生长因子表达；4）促进胶原蛋白形成；5）促进关节软骨细胞增殖；6）抑制关节软骨细胞凋亡等方面。

中药；关节软骨；机制

以类风湿关节炎（RA）、骨关节炎（OA）等为代表的骨与关节炎疾病是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一，3年内关节破坏可达70%，且具有迁延难愈的特点，极大影响了患病人群的生活质量和劳动能力。关节软骨破坏是此类疾病的重要病理机制。因此，深入研究其有效干预方案成为备受重视的关键问题。目前，对于此类疾病现代医学治疗主要以非甾体类药物和关节软骨保护药物为主，而中医药在治疗膝骨关节炎（KOA）和保护关节软骨方面也有很好的疗效，且不良反应较少。近年来，学者从软骨细胞本身的代谢周期和各阶段的病理特征出发，并集合软骨下骨力学及相关理化因素，应用中药开展相关研究，探讨中药干预软骨细胞凋亡及保护关节的机制，为临床防治RA、OA等疾病提供了理论依据。笔者就相关实验研究进展综述如下。

1　对炎症相关因子的作用

目前研究中药对细胞因子及炎性因子的作用大多关注于白细胞介素（IL）-1、IL-6及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等，这些因子在关节腔内直接影响到软骨的修复。如Liu Wei等［1］采用脂多糖刺激的体外培养关节软骨细胞炎症模型，以补肾活血法中药复方含药血清干预可见软骨细胞活性提高，可明显下调软骨细胞IL-1β、TNF-α、iNOS的基因表达水平，对抗脂多糖诱导的炎性因子过表达。张冲等［2］研究补肾固筋方对骨关节炎TNF-α、iNOS的调节机制，采用改良的Hulth法OA山羊模型，取血清、股骨内髁关节软骨、滑膜及软骨下骨进行酶联免疫吸附实验（ELISA）法检测，结果见补肾固筋方能有效降低骨关节炎TNF-α、iNOS含量，进而抑制滑膜炎性改变，减少炎性物质对软骨和滑膜的侵害，增强软骨细胞的代偿能力，延缓软骨退变，促进软骨修复。季卫锋等［3］探讨补肾活血法、活血法、补肾法、祛风法对SD大鼠膝骨性关节炎血液流变学及滑液IL-1β、TNF-α的作用及其机制，采用木瓜蛋白酶大鼠膝关节腔注射法制作KOA模型，随机分组给予中药灌胃后30、60、90 d分批处死动物后进行各种指标的检测，结果可见补肾活血方能抑制大鼠膝关节软骨损伤，改善血液循环及抑制局部炎症反应，早期活血方、补肾活血方均有一定疗效，但晚期补肾活血方疗效较活血方，补肾方更显著。王庆甫等［4］观察低频超声促透通络止痛汤对家兔KOA模型血清、关节液中细胞因子的影响，结果见中药可使关节液内IL-1β、TNF-α、软骨寡聚基质蛋白（COMP）、一氧化氮（NO）含量减低，减缓滑膜细胞的炎症反应，延缓关节软骨退行性变，从而减轻膝关节局部炎性反应。邓素玲等［5］观察骨痹消对佐剂性关节炎兔关节软骨TNF-α、IL-1水平的影响，模型制作成功后，随机分为模型组、西药组、中药组，连续给药9 d，采用ELISA法测定兔关节软骨中TNF-α、IL-1含量，结果见骨痹消可抑制OA兔软骨细胞产生TNF-α和IL-1。刘洪波等［6］观察健骨伸筋汤对大鼠膝关节炎关节软骨病理改变及关节液IL-1β及NO含量的影响，结果见健骨伸筋汤可降低IL-1β和NO含量，有一定的关节软骨保护作用，可一定程度地延缓KOA动物模型软骨的退变。郑洁等［7］观察盐酸青藤碱关节腔注射对木瓜蛋白酶诱导的家兔KOA模型血清及关节液中脂联素水平以及软骨中脂联素受体（Adipo-R）-1和Adipo-R2的mRNA和蛋白表达的影响，结果青藤碱关节腔注射可明显下调Adipo-R1在软骨的表达，但对Adipo-R2的高表达无抑制作用。提示降低血清及关节液脂联素含量以及下调Adipo-R1在软骨的表达可能是青藤碱关节腔注射治疗OA的机制之一。阚卫兵等［8］观察补肾活血方对家KOA滑膜组织基因表达谱的调控作用。采用Hulth方法建立家兔KOA模型，给予补肾活血方干预、常规抽提和纯化RNA，采用AffymetrixRat230 2.0Array芯片检测滑膜组织的基因表达变化，实验发现补肾活血方干预后，有14条基因表达显著改变，其中上调MAP2K6、TRISK51、Nt5、OX-45Cd2、Lat、Nox4、Fosl1、C3、Gilz、Cited2等mRNA 1.8倍以上，下调InsP3R 2、Cycs、LOC59114、versican V3等mRNA 2倍以上，可见补肾活血方可能通过调控目前在OA发生、发展中作用尚不明确的基因，起到抑制滑膜病变进展、促进软骨修复，从而达到治疗OA作用，而其中实验阳性结果中的基因多数是免疫和炎症相关因子。

2　对蛋白酶及其抑制剂的影响

中药对蛋白酶及其抑制剂的作用是目前研究的热点。如李念虎等［9］探讨补肾活血方对大鼠KOA模型IL-1β、盘状结构域受体2（DDR2）以及基质金属蛋白酶（MMP）-1的影响，采用SD大鼠造模成功后分为中药组、西药组和空白对照组分别处理。进行血清IL-1β水平以及关节液IL-1β水平的检测。采用免疫组化方法检测DDR2的表达，采用RTPCR方法检测MMP1的基因表达，结果提示中药补肾活血方可降低滑膜细胞分泌IL-1β，降低软骨细胞DDR2表达水平，从而降低MMP-1的表达，减缓OA进展。徐华明等［10］观察祛痰除湿剂对原代培养OA患者的膝关节软骨细胞中Ⅱ型胶原、X型胶原和相关代谢酶MMP-1、MMP-3、MMP-13 mRNA表达的影响，采用实时聚合酶链反应（Real Time-PCR）法进行检测，探讨祛痰除湿剂治疗OA的作用及其机制，结果见祛痰除湿剂可调节OA患者关节软骨中胶原及相关MMPs的mRNA表达，从而对退变的软骨细胞有一定的修复作用，并可延缓关节软骨细胞的进一步退变。单鹏程等［11］观察温阳益髓中药治疗KOA对软骨MMPs表达的影响，采用PCR方法定量分析OA模型组软骨组织中MMP-1、MMP-3、MMP-13表达水平，研究得出温阳益髓中药治疗家兔KOA能够有效抑制OA软骨基质金属蛋白酶的表达，从而减少软骨基质的降解，对关节软骨起到保护作用。

3　对生长因子的作用

生长因子如转化生长因子（TGF）β等是一类多功能多肽类物质，其参与了软骨细胞、上皮细胞、成纤维细胞等诸多不同类型细胞的增殖、分化过程，在胚胎、器官、软骨等的发育中起到重要的调控作用。牛维等［12-13］研究单味中药鹿茸对OA软骨组织TGF-β1的调控作用，并进一步研究了TGF-β1信号转导通路中转导信号的关键分子Smad2、3的表达。研究得出鹿茸通过调控软骨细胞内Smad2、3基因和蛋白的表达，起到促进软骨细胞增殖、分化的作用；通过上调TGF-β1的表达，促进了其信号向核内的转导；并得出软骨细胞内的Smad2、3基因表达及蛋白水平的上调可能是OA发病的重要机制之一。吴晶金等［14］探讨祛风散寒除湿法治疗OA的分子机制，以正清风痛宁缓释片为研究载体，通过实时定量PCR试验，检测软骨细胞TGF-β、白细胞介素-1β、卵泡抑素样蛋白-1、基质金属蛋白酶组织抑制因子-3 mRNA表达水平，结果提示祛风散寒除湿中药正清风痛宁缓释片对关节软骨具有保护作用，其对OA软骨的保护作用可能是通过上调软骨细胞TGF-β、卵泡抑素样蛋白-1及基质金属蛋白酶组织抑制因子-3 mRNA在软骨细胞的表达及下调炎性致病因子白细胞介素-1β的表达来实现的。郝亚明等［15］观察中药方剂消骨痛汤对OA大鼠模型中软骨和滑膜中TGF-β1和骨形成蛋白2（BMP2）的表达。用免疫组化方法检测相关指标，研究发现，消骨痛汤能上调OA软骨TGFβ1和BMP2的表达水平，刺激软骨蛋白多糖的合成，促进软骨细胞的修复和再生，维持关节软骨的内环境平衡，防止软骨的退化，对治疗OA有一定的治疗作用。刘不尽［16］探讨银杏叶提取物对骨内高压下关节软骨代谢的保护作用，采用RT-PCR检测软骨组织软骨代谢相关基因骨蛋白生长因子（BMP）-2、TGF-β1mRNA的表达差异。研究得出银杏叶提取物注射液可以有效降低骨水泥阻塞骨干髓腔后引起的骨内高压，调节BMP-2、TGF-β1 mRNA的表达从而减轻关节软骨的损害。韦宋谱等［17］探讨河蚌葡聚糖（HBP-A）治疗OA大鼠6周后的含药血清对软骨细胞MMP-13和βcatenin基因表达的影响。培养48 h后观察细胞的形态变化，采用PCR进行实验检测，得出结论HBP-A含药血清通过降低MMP-13和β-catenin基因的表达起到保护软骨细胞的作用。

4　对胶原蛋白形成和氧自由基的影响

荆琳等［18］通过运用反转录聚合酶链技术，观察温阳益髓方对软骨Ⅱ型胶原和蛋白多糖的影响，并通过病理切片观察Ⅱ型胶原和蛋白多糖的染色结果。得出温阳益髓方能增加KOA家兔软骨中Ⅱ型胶原表达及蛋白多糖的水平，对维持正常胶原表型、保护关节软骨有一定的作用。Liu Wei等［1］以补肾活血法中药复方含药血清干预脂多糖刺激的体外培养关节软骨细胞炎症模型，可有效抑制软骨细胞NO、丙二醛（MDA）产生，上调超氧化物歧化酶（SOD）分泌量，对抗过氧化损伤，从而产生软骨保护作用；并以补肾活血法中药复方灌胃干预Hulth法家兔OA模型，结果见中药可显著降低模型兔的血清、尿羟脯氨酸（Hyp）水平，增加内源性SOD的活性，降低MDA和NO释放量，由此促进软骨修复，调节骨胶原代谢平衡，并且具有一定的量效关系。徐平等［19］观察少阳生骨方与盐酸氨基葡萄糖胶囊对去分化软骨细胞增殖以及Ⅱ型胶原表达的影响，得出结论少阳生骨方能促进去分化软骨细胞的增殖、Ⅱ型胶原的表达，提示少阳生骨方能有效保护关节软骨。彭丽晨等［20］采用16月龄SD大鼠，连续给予痛痹颗粒45 d，末次给药后取血清测SOD、MDA含量，来探讨痛痹颗粒对大鼠自由基代谢及血液流变性的影响，结果可见痛痹颗粒治疗OA的作用机制可能与改善机体血液流变性，清除氧自由基和抗衰老作用有关。

5　对关节软骨细胞增殖的作用

刘洪波等［21］探讨健骨伸筋汤对大鼠膝关节软骨细胞增殖与凋亡的影响。采用改良的Hulth法造模，通过免疫组化、原位末端标记法（TUNEL）检测软骨细胞的增殖与凋亡，结果见健骨伸筋汤可以促进软骨细胞的增殖，还可以抑制软骨细胞异常凋亡，从而起到防治OA的作用。杨仁轩等［22］从滑液和骨髓中分离培养间充质干细胞（MSCs），以龙鳖血清干预MSCs，观察不同来源MSCs的标记物和炎症因子的表达情况，以及向软骨细胞分化能力的影响，结果见龙鳖血清对SF-MSC和BM-MSC均有抑制细胞因子释放，诱导SF-MSC和BM-MSC向软骨分化的能力。徐扬等［23］观察中药威灵仙提取物对KOA软骨细胞生长活力的影响，采用同Live/Dead染色法测定人软骨细胞活力指数，TUNEL染色法测定人软骨细胞凋亡指数，提示威灵仙提取物在合适的质量浓度时能有效提高人软骨细胞活力，抑制人软骨细胞凋亡，尤以0.1 g/L时效果最佳。

6　对关节软骨细胞凋亡的作用

袁长深等［24］通过观察丹参加玻璃酸钠关节内注射，探讨其对家兔膝关节软骨的保护效应与机制，造模后，将80只日本大耳白兔随机分为A组、B组、C组、D组。给药4周、8周后处死实验兔，TUNEL法检测软骨细胞凋亡率，提示丹参加玻璃酸钠关节内注射能明显降低兔膝关节软骨的细胞凋亡率，减缓膝关节软骨的退变，对软骨起保护作用。李淑洁等［25］探讨牛膝提取物对碘乙酸钠（MIA）诱导的软骨细胞保护作用，采用MTT法检测各组软骨细胞活力，Hoechst33258染色法检测各组软骨细胞形态变化，分光光度法检测各组软骨细胞中Caspase3活性，Western blot分析各组AKT激活状况及下游靶分子Bax、Bcl-2的表达，结果提示牛膝提取物具有保护MIA诱导的软骨细胞作用，通过抑制软骨细胞凋亡实现，可能与PI3K/AKT信号通路有关。杨安群等［26］则探讨当归注射液—牛膝总皂苷对家兔KOA软骨细胞凋亡及PI3K/AKT通路的影响，采用流式细胞术检测软骨细胞的凋亡率，应用免疫印迹法检测关节软骨PI3K/AKT通路AKT的Thr308表位活化程度，提示当归注射液—牛膝总皂苷可有效减少OA病变过程中软骨细胞的凋亡，一定程度改善OA病理，其机制可能与其干预家兔早期膝OA软骨组织PI3K/AKT信号通路的激活从而提高 AKT的Thr308表位活化程度有关。刘淼等［27］观察八味柔肝散对家兔OA软骨细胞凋亡的影响。建模后8周行组织学观察Mankin评分，采用硝酸还原酶法测定关节液NO、iNOS活性，TUNEL检测软骨细胞的凋亡指数，结果提示八味柔肝散可以减轻OA关节软骨的病理改变，降低关节液iNOS、NO水平和软骨细胞凋亡指数，抑制OA家兔软骨细胞的凋亡，减缓OA病变的发展。李楠等［28］通过观察龟鹿二仙胶及其拆方对SD大鼠膝关节软骨退变的影响，探讨龟鹿二仙胶的配伍机制，中药灌胃2、4、8周后放射免疫法检测血清雌二醇（E2）、免疫组化检测Bax、Bcl-2、IL-1β、MMP-13、Ⅱ型胶原的表达，结果见龟鹿配伍人参可提高血清E2水平、抑制关节软骨产生炎症、促进软骨细胞Ⅱ型胶原合成；龟鹿配伍枸杞可以抑制软骨细胞凋亡。肖龙等［29］观察筋骨痹痛汤药物血清对IL-1β诱导的软骨细胞Bcl-2、Bax表达及细胞凋亡的影响，提示结论筋骨痹痛汤药物血清对IL-1β诱导的软骨细胞凋亡具有明显保护作用，其机制可能是通过促进Bcl-2表达和抑制Bax表达，调节Bcl-2与Bax的比例来实现。戴七一等［30］探讨逍遥散降低雌性家兔膝关节软骨细胞凋亡的可能作用机制，采用免疫组化法检测膝关节软骨细胞凋亡线粒体通路相关基因的表达，可见逍遥散可明显上调Bcl-2表达，下调Bax、Caspase-3与细胞色素C的表达，可能是逍遥散降低膝关节软骨细胞凋亡的机制之一。

7　对关节软骨组织形态学的影响

从组织病理学及病理生化的角度，深入研究中药对关节软骨的保护作用机制，可以为临床治疗提供确切的依据。如宁显明等［31］观察补肾活血中药对肾虚型KOA的治疗作用。将雌性SD大鼠54只，造模成功后，随机分为：中药组，双醋瑞因组，模型组，每组18只。分别在用药后2、4、8周各组随机处死动物6只，行动物软骨的组织病理学观察、血清E2水平检测。结果中药组在软骨厚度及软骨同源细胞数方面都优于模型组与双醋瑞因组，可见补肾活血中药有一定修复软骨和延缓KOA软骨退变的作用。原巧宁等［32］通过对大鼠KOA模型的关节软骨病理学形态观察，研究独活寄生汤对OA的治疗效果，通过制作病理切片，采用OA软骨病理变化Mankin评分标准，评价关节软骨病理改变，结果提示独活寄生汤能延缓关节软骨的退行性病变，高剂量与托珠单抗注射液作用接近。吴权等［33］根据中医治疗OA常用治法，观察活血、温经及补益肝肾3类中药对KOA家兔关节软骨形态的影响，同样采用Mankin软骨组织学评分法进行评分，提示活血、温经及补益肝肾3类中药均能改善KOA动物膝关节软骨形态，达到保护软骨、延缓软骨退变的目的，但不能阻断和逆转软骨退变的进程。活血类中药主要通过抑制软骨细胞分裂增生来保护软骨，起效较快；补益肝肾类中药主要通过抑制软骨基质蛋白多糖分解来保护软骨，起效较慢。戚晴雪等［34-35］探讨通络止痛方在低频超声促透下对大鼠不同程度KOA模型的行为学、软骨及滑膜组织形态学及血清中软骨基质相关细胞因子（CTX）-Ⅱ、COMP及MMP-3的影响，通过Mankin评分予以评价，结果应用低频超声促透通络止痛方可以有效地减缓大鼠轻、中度KOA的病理进展或是减缓软骨的退行性变，这可能是通过降低血清中CTX-Ⅱ，COMP和MMP-3含量，减缓软骨基质的退变所致，但对重度KOA软骨退变的缓解作用并不明显。

8　小结与展望

近年来，运用中药复方及相关提取物的关节软骨保护作用在动物实验及体外细胞培养实验中不断得到证实：中药能通过调节相关细胞因子、生物活性分子、蛋白酶表达及血液循环等因素改善关节炎症状，影响软骨细胞代谢，防止或延缓关节软骨退变。较既往多为中药复方研究相比，近几年对单味药及中药提取物研究增多，为临床防治关节软骨破坏提供了更多理论基础。但目前研究仍存在一些问题：某些补肾类中药能促进软骨修复与增殖或抑制软骨凋亡，但作用机制尚不十分清楚；中药对骨关节炎发生发展相关基因表达谱的调控作用越来越多被研究，但很多相关基因尚不明确；含药血清成分复杂，中药有效成分不太明晰，不利于进一步地临床应用；另外，现代医学对软骨细胞代谢的研究进展及干细胞在增殖、分化、转分化的研究仍是热点问题，值得我们密切关注。

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（本文编辑：高杉，张震之）

The progress of traditional Chinese medicine protection mechanisms of articular cartilage

ZHANG Lei1，2，WANG Zhao-xu3，WU Yuan-hao1，LIU Wei1
（1.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；3.The Health Service Center of Xiangyang Community of Hangzhou Street of Tianjin Binhai New Area，Tianjin 300451，China）

Through literature review，based on morphology，cytokines，overview of chondrocyte apoptosis and other aspects，this article outlined the mechanism of traditional Chinese medicine for theprotecting articular cartilage.Traditional Chinese medicine in the treatment of arthritis，primarily through reducing damage，delay differentiation and degeneration and promote cartilage repair work，which included:1）inhibit cartilage cell expression of inflammatory cytokines and produce；2）inhibit MMPs expression of articular cartilage；3）promote growth factor expression；4）promote collagen formation；5）promote the articular cartilage cell proliferation；6）inhibition of articular cartilage cell apoptosis，etc.

traditional Chinese medicine；articular cartilage；mechanism

R684

A

1672-1519（2016）05-0316-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.05.16

国家自然科学基金项目（81473635），国家自然科学基金项目（81503506）；天津市高等学校科技发展基金计划项目（20120220）；天津市卫生和计划生育委员会中医中西医结合科研课题项目（2015091）。

张磊（1975-），男，博士，副主任医师，主要从事中医内科学临床及科研工作。

刘维，E-mail：fengshiliuwei@163.com。

2016-02-20）