单侧颞叶癫痫患者半球间镜像同伦功能连接的研究

2016-02-08刘慧华郑金瓯

中国医学影像学杂志 2016年12期

刘慧华郑金瓯

刘慧华1,2郑金瓯1

目的目前对左侧颞叶癫痫（LTLE）、右侧颞叶癫痫（RTLE）患者半球间的功能协调性及相应结构变化尚未明确。本研究探讨LTLE和RTLE患者两大脑半球间功能同伦性及结构性变化。资料与方法收集2013年10月－2015年10月在广西医科大学第一附属医院确诊为右利手的单侧颞叶癫痫患者43例，其中左侧颞叶癫痫（LTLE）21例，右侧颞叶癫痫（RTLE）22例；同时期收集正常志愿者24例（NC组）。采用静息态功能磁共振（rs-fMRI）及扩散张量成像（DTT）扫描，经体素-镜像同伦连接（VMHC）计算3组存在VMHC值改变的脑区；纳入LTLE 10例、RTLE 16例及NC 20例进行DTI扫描，提取部分各项异性（FA）值进行比较。结果 LTLE组在默认网络的相关脑区VMHC值异常，其FA值与NC组比较差异无统计学意义（t=1.43，P＆gt;0.05）；RTLE组在双侧海马旁脑回VMHC值升高。VMHC差异脑区作为ROI进行DTI检测，可显示连接双侧海马旁回的纤维束，其FA 值明显低于NC组，差异有统计学意义（t=10.55，P＆lt;0.01）。结论 LTLE和RTLE患者左右半球间部分脑区的功能同伦性连接出现变化，两者间不尽相同。其中，RTLE患者的双侧海马旁回还出现结构损害。

癫痫，颞叶；磁共振成像；扩散张量成像；静息态；镜像同伦功能连接

左右脑半球相同起源的神经元内源性自发活动具有高度同步性，即同伦性。该特性广泛存在，并维持左、右侧脑半球功能的基本一致[1]。近年来，大脑半球间的同伦功能研究日益受到重视。基于体素的两半球间镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）已被运用于特发性癫痫、精神分裂症、抑郁症、偏头痛等多种疾病[2-5]。颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy，TLE）是一种累及全脑的广泛性病变[6]。但对于左侧颞叶癫痫（left temporal lobe epilepsy，LTLE）和右侧颞叶癫痫（right temporal lobe epilepsy，RTLE）的功能同伦性及相应结构变化尚未明确。王朔[7]报道RTLE患者多个脑区的同伦性发生变化，但并未对LTFE患者的同伦性以及两者间的区别进行研究。本研究应用VMHC方法，研究左、右单侧TLE患者半球间的功能同伦性变化，并进一步以这种同伦差异脑区作为感兴趣区（ROI）进行扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI），分析差异脑区的神经纤维变化差异，以探索单侧TLE患者半球间的功能及结构变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2013年10月－2015年10月广西医科大学第一附属医院神经内科癫痫门诊确诊为右利手的单侧TLE患者48例，其中男25例，女23例；年龄19～58岁，平均（26.37±9.08）岁。选择与患者年龄、性别、受教育程度均匹配的右利手健康志愿者24例作为对照组（NC组）。其中男13例，女11例；年龄21～56岁，平均（26.97±8.11）岁。按照抗癫痫同盟（2001年）分类，符合以下条件中任意2项或以上的癫痫患者纳入TLE组：①临床症状提示致痫灶位于颞叶；②影像学显示海马硬化、萎缩或颞叶病变；③发作期或发作间期脑电图提示致痫病灶位于颞叶[8]。同时保证入选对象满足规范化使用抗癫痫药物、简易智能量表评分≥24分、右利手、年龄18～60岁，以及除海马萎缩或硬化外，无其他脑结构病变等条件。TLE患者的左右侧定位标准：①临床发作症状提示致痫病灶位于左或右侧颞叶；②影像学提示存在颞叶病灶，左侧或右侧海马硬化或萎缩，其他部位未见异常；③发作期或间期脑电图提示致痫病灶位于左或右侧颞叶。NC组纳入标准：①排除有严重躯体疾病以及神经精神疾病者；②无药物滥用；③年龄18～60岁；④右利手；⑤颅脑MRI扫描脑部结构图及脑电图检查正常。在试验过程中，5例患者及4例健康志愿者因拒绝进一步MR扫描，或不符合研究要求等原因在试验中期被剔除。最终共纳入研究对象63例进行MRI扫描，其中LTLE组21例、RTLE组22例、NC组20例。各组间人口学资料及海马病变情况差异无统计学意义（P＆gt;0.05）。受试验条件限制及研究对象自身原因，最终纳入10例LTLE患者、16例RTLE患者及NC组20例行DTI扫描。各组间人口学资料及海马病变情况差异无统计学意义（P＆gt;0.05）。见表1。本研究经广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准通过，患者均签署知情同意书。

表1 DTI扫描的研究对象一般资料比较

1.2 仪器与方法采用Achieva 3.0T MR扫描仪。嘱患者静止、闭眼、清醒，并不做任何主动思维活动。常规的头颅MRI扫描排除颅脑器质性病变。静息态功能MRI（resting state functional MRI，rs-fMRI）数据采集：采用平面回波成像序列，重复时间2000 ms，回波时间30 ms，反转角90°，视野（FOV）220 mm×220 mm，空间分辨率3.44 mm×3.44 mm×6.00 mm，层厚5 mm，层距1 mm，扫描180个时间点，扫描时间6 min。DTI数据采集：釆用单次激发自旋回波平面回波序列，平行于大脑前后联合得到全脑轴位扩散加权成像。扫描参数：重复时间11 000 s，回波时间71.6 ms，层数36，翻转角90°，矩阵144×144，FOV 220 mm×220 mm，扩散敏感梯度方向数为25，扩散梯度b值分别为0和1000 s/mm2，激励次数1，层厚2.0 mm，层距1 mm。

1.3 MRI数据预处理

1.3.1 rs-fMRI预处理在Matlab（R2010b）采用DPARSF软件对数据进行处理。去除前10个时间功能图像；时间校正后数据重排，头动平动＆gt;2 mm，转动＆gt;2°者予剔除。将图像配准到标准蒙特利尔空间（montreal neurological institute，MNI）上的回波平面成像模版，重新采样数据体素大小3 mm×3 mm×3 mm；以全宽半高为4 mm进行高斯核平滑处理；再使用低频滤波（0.01～0.08 Hz）去线性漂移；最后将头动参数、全脑平均信号、脑白质和脑脊液信号作为协变量进行回归分析，减少伪信号的影响。

1.3.2 DTI数据预处理为平衡大脑半球间的差异性，进行以下处理：①用46个被试产生对称模板，被试从个体空间到MNI标准空间进行转换；②将46个被试结构像进行平均，将左侧半球向右侧半球进行映像，产生一个被试群体特异性的对称性模板；③将每个被试脑结构像配准到该对称性模板。

1.4 数据分析 MRI图像分析由2位影像主治以上医师采用盲法阅片。

1.4.1 VMHC数据处理将图像进行空间标准化，使用rs-fMRI数据分析工具包（REST V1.8）进行VMHC分析。提取每组受试者经预处理并已配准到MNI空间的大脑半球内每个体素的时间序列，计算脑内每个左右位置对称体素之间的Pearson相关系数（VMHC值）。再经Fisher Z转换为Z值，进一步统计比较组间差异。

1.4.2 DTI数据处理 DTI数据分析采用FSL工具包分析：①使用FDT套件矫正图像失真，修正图像中的刚体移动；②以每个被试的b0图像生成独立脑模板；③将梯度磁场方向、强度的数值以及四维NIFTI格式图像，连同各被试的模板输入dtift函式中进行计算。纤维长度＆lt;10 mm或有明显错误走行的纤维将被剔除。将VMHC的差异脑区作为ROI进行DTI分析。在提取纤维之前，将ROI从规范化对称空间转换成每名被试的个体化功能空间；并配准平均功能图像（即个体化的功能性空间）到b0图像。利用Track Vis软件提取纤维束。

1.5 统计学方法采用SPSS 17.0软件。计量资料以±s表示。对计量资料进行正态分布及方差性的检验，对符合正态分布的均数比较，采用方差分析，两两比较采用q检验。采用REST V1.8软件对RTLE组与NC组、LTLE组与NC组的VMHC值分别进行t检验比较，以团块分布的体积＆gt;45个体素。P＆lt;0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组的VMHC差异脑区 3组比较结果显示各组均有较强的同伦功能连接，但不同区域功能连接的强度各不相同（图1）。LTLE组与NC组比较，在双侧辅助运动区、颞中回、内侧额上回、顶下小叶等区域的VMHC值降低，在双侧角回、枕下回、顶上脑回的VMHC值升高（图2、表2）；RTLE组与NC组比较，在颞中回、中央前回/额下回的VMHC值减低，在双侧枕下回、海马旁回（parahippocampal gyrus，PHG）和小脑的VMHC值升高（图2、表3）。

2.2 各组的DTI结构差异在多个VMHC差异脑区作为ROI进行DTI检测可显示连接双侧PHG的纤维束。RTLE组连接双侧PHG的联络纤维FA值明显低于NC组[（0.32±0.02）比（0.39±0.02）]，差异有统计学意义（t=10.55，P＆lt;0.01，图3），说明RTLE组的纤维束存在一定程度的损害；而LTLE与NC组之间连接双侧PHG的联络纤维FA值为（0.38±0.03）与（0.39±0.02），差异无统计学意义（t=1.43，P＆gt;0.05）。

3 讨论

本研究发现LTLE与RTLE患者在多个脑区存在同伦功能连接变化，说明癫痫对大脑功能的影响具有非均质性，存在区域性差异，也提示不同区域对癫痫异常放电所造成的损害可能存在敏感差异性。

RTLE组患者左右侧小脑半球间VMHC值增加。小脑具有运动协调功能外，还可调节癫痫的发生和发展，被认为是癫痫异常放电强有力的“调节器”。大脑与小脑之间通过皮层—小脑通路、顶盖—桥脑小脑通路及小脑投射到额—顶皮层的反馈环路等神经通路进行相互调节。小脑可通过这些通路调节大脑皮层痫性放电活动。动物实验也证实，小脑参与了癫痫棘波放电过程[9]。干预小脑有可能作为一种控制癫痫的潜在治疗手段。本研究所检测到的小脑半球间VMHC值增加，可能与小脑为调节癫痫异常放电而加强功能协同性有关。

图1 各组内两半球间同伦功能连接；LTLE：左侧颞叶癫痫；RTLE：右侧颞叶癫痫；NC：正常对照组

图2 颞叶癫痫患者与正常对照组之间VMHC差异图。红色表示功能连接增强，蓝色表示功能连接减弱；LTLE：左侧颞叶癫痫；RTLE：右侧颞叶癫痫；NC ：正常对照组

表2 LTLE与NC组比较VMHC变化的差异脑区

表3 RTLE组与NC组比较VMHC变化的差异脑区

图3 男，31岁，RTLE患者双侧PHG间的联络纤维图。A：右后方，B：右侧方，C：上方，D：右前方；联系双侧PHG的连合纤维中，右侧PHG的连合纤维较对侧细少（箭）

相对于LTLE，RTLE患者的大脑组织学及电生理有其特殊性，其神经元异位更为显著，发作性放电向对侧半球传播得更为频繁[10]。因此，右侧TLE的脑损害相对更为明显。RTLE组双侧PHG间的功能连接强度下降，且其纤维束FA值明显下降。表明连接双侧PHG的联络纤维出现了结构上的损害。全脑DTI研究发现，TLE的多个脑区（包括病灶侧及对侧的海马、颞极、PHG和杏仁核等区域）出现FA值异常，提示TLE可引起包括PHG在内的广泛脑区结构异常[11-12]。PHG是默认网络（default mode network，DMN）的重要节点，介导和沟通海马与后扣带皮层间的相互联系；而后扣带回是DMN中最为核心的关键脑区。因此，PHG不仅调节后扣带回的功能，而且还通过后扣带回密切参与了DMN的功能。本研究中RTLE患者双侧PHG的同伦功能连接及结构联系下降，说明RTLE患者可能会因左右侧PHG间的沟通联络减少，对后扣带回、继而对DMN调节程度减少。因此，较LTLE患者而言，RTLE患者可能会出现更为明显的高级功能下降。

LTLE组患者双侧顶上回、角回、额上回内侧和顶下小叶等多个脑区VMHC值异常。这些脑区是DMN组成部分。反复的癫痫放电会对DMN产生影响[13]。LTLE组中，构成DMN的多个脑区左右侧间的协同性发生变化，说明LTLE患者的DMN内部左右侧信息交流发生变化，部分脑区的左右协同性下降，可能与异常放电所致的脑功能损害有关。而部分脑区协同性增强，推测可能是这些脑区的信息交流整合的代偿性增强，以尽可能维护DMN功能的完整性以及稳定性。

此外，部分脑区VMHC值在LTLE组和RTLE组中均存在异常，提示双侧TLE存在某些共同的同伦功能异常脑区，推测与TLE的共有症状有关。在LTLE组及RTLE组中：①双侧枕叶的视皮层功能同步性增加，可能由癫痫发作前或发作后的阈下兴奋状态所驱动，与发作前后出现幻视、视物变形等视觉异常有关[14]。②双侧颞中回之间的同伦性降低。颞中回和多项认知功能有关[15-16]。两侧颞中回间协同性下降，可能部分地解释了患者的认知障碍。③运动相关性脑区，即LTLE组的辅助运动区及RTLE组的中央前回，其同伦性均下降。中央前回与随意运动有关。运动辅助区在“意图到行动”的过程中起关键性作用，并协调动作精确执行。本研究中运动相关脑区的同伦性下降可能部分解释了TLE患者出现的运动异常症状。

本研究部分VMHC差异脑区在DTI扫描时并未检测到FA值异常。推测可能同伦功能变化的程度较轻或变化持续时间较短，以致结构上的变化不明显。

本研究局限于一个时间点的功能连接，而TLE的发生、发展是一个动态变化的过程。因此，在将来的研究中有必要设计一个长程的纵向试验，以了解TLE患者的大脑功能及结构的动态变化过程。

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（本文编辑闻浩）

Interhemispheric Functional and Structural Alterations in Unilateral Temporal Lobe Epilepsy

LIU Huihua ZHENG Jinou

Purpose To investigate the alterations of homotopic functional connectivity and interhemispheric structural connectivity in patients with unilateral temporal lobe epilepsy (unilateral TLE).Materials and Methods Resting -state functional MR imaging data were acquired from patients in the first affliated hospital of Guang Zhou Medical University who were enrolled from Oct.2013 to Oct.2015 with unilateral temporal lobe epilepsy (n=43) [21 left TLE(LTLE) and 22 right TLE(RTLE)] and normal controls (NC) (n=24).We mainly concerned about the functional connectivity between any pair of symmetric interhemispheric voxels which were measured by voxel-mirrored homotopic connectivity (VMHC).Structural magnetic resonance images were acquired in 10 LTLE patients, 16 RTLE patients and 20 NCs.Homotopic regions showing abnormal functional connectivity in patients were adopted as regions of interest for DTI.The FA values were compared between groups.Two-sample t test were used.Results Compared with NC group, the LTLE patients showed increased interhemispheric functional connectivity among the bilateral angular gyri, occipital gyri and superior parietal gyri, and decreased functional connectivity between the bilateral supplementary motor areas, middle temporal gyri, medial frontal gyri and inferior parietal lobules.Compared with control subjects, RTLE patients exhibited increased interhemispheric functional connectivity among bilateral inferior occipital gyri, parahippocampa gyri, cerebellum, as well as decreased functional connectivity among the bilateral middle temporal gyri, precentral gyri and inferior frontal gyri.Statistical results indicated that the FA value of the commissural fiber bundles connecting the bilateral hippocampal gyri was smaller in RTLE patients than NC patients (t=10.55, P＆lt;0.01).The FA value of the association fibers connecting the bilateral hippocampal gyrus had no significant difference between the LTLE group and NC group.Conclusion The increase or decrease of VMHC value in some brain regions in TLE suggested that there were changes in the functional synchronization and coordination in the two hemispheres in patients with unilateral TLE.In the RTLE patients, some brain regions which had abnormal interhemispheric functional connectivity also had structural damage.

Epilepsy, temporal lobe; Magnetic resonance imaging; Diffusion tensor imaging; Resting state; Voxel-mirrored homotopic connectivity

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.12.002

1.广西医科大学第一附属医院神经内科广西南宁 530021

2.广西壮族自治区南溪山医院神经内科广西桂林 541002

郑金瓯

Department of Neurology, the First Affliated Hospital of Guangxi Medical University,

Nanning 530021, China

Address Correspondence to: ZHENG Jinou

E-mail: huihualiu2003@163.com

国家自然科学基金项目（81360202，81560223）；广西自然科学基金项目（2015GXNSFAA139129）。

R445.2；R742.1

2016-06-08