多中心临床试验伦理审查模式：实践与启示

梁 虹，Jeffery Cohen ， 时占祥

(1 全球医生组织北京代表处，北京 100036 ，liang@globalmd.org；2 HRP Consulting Group, Inc. New York，12065)



·伦理审查·

多中心临床试验伦理审查模式：实践与启示

梁 虹1，Jeffery Cohen2， 时占祥1

(1 全球医生组织北京代表处，北京 100036 ，liang@globalmd.org；2 HRP Consulting Group, Inc. New York，12065)

国际临床研究格局向多中心合作发展，逐渐形成了几种针对多中心临床试验的机构审查委员会审查模式，即中心机构审查委员会伦理审查、区域机构审查委员会伦理审查、依赖协议审查和独立伦理审查模式，美国政府从政策法规上也积极推动这些模式的应用。由于我国人体研究伦理审查制度援引自美国，探讨其伦理审查模式的发展趋势对我国具有一定意义。进而以我国伦理审查模式现状为基础，论述了单一伦理审查模式改革的必要性、先决条件与实施路径。

生物医学研究；多中心临床试验；机构审查委员会；伦理审查模式

近20年来，全球临床研究格局出现了巨大变化。临床试验项目数量剧增，试验方案日趋复杂，多中心临床试验或协同合作模式逐渐成为主流。以往由各机构IRB对多中心研究进行重复审查的模式往往导致了成本高、效率低、项目启动迟、审查结果不一致等弊端。如果出现试验方案修改，则需要所有参与机构IRB的再次审议，最重要的是各个IRB分别审查并不能更好地保护受试者权益[1]。

实践表明, 单一IRB审查制度更适合多中心临床研究的需求，美国政府监管部门也积极倡导这一务实的制度，如美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)颁布的21 CFR 56.114和卫生与人类服务部下属的人体研究保护办公室(Office for Human Research Protections，OHRP)发布的45CFR46.114中规定，开展多中心临床试验的机构可采取联合审查、采纳其他具有一定资格的IRB审查结果或其他类似形式，以避免重复审查。

我国临床研究的伦理审查制度援引自美国[2]。近年来，国内临床机构参与国际多中心合作项目日益增多，2015年8月，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》指出[3]，允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验，鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，强化申请人、临床试验机构及伦理委员会保护受试者的责任。因此，系统地研究美国IRB发展趋势和实践模式，建立适合我国临床研究发展趋势的IRB审查模式，特别是在受试者保护体制建设方面与国际接轨具有一定意义。

1 美国多中心临床试验的单一伦理委员会审查实践

1.1 中心伦理审查模式

这种模式中，通常由申办者组成中心IRB进行项目审查。典型案例是美国国家癌症中心(National Cancer Institute, NCI)的中心伦理审查委员会(Central Institutional Review Board，CIRB) 。1996年，NCI为迎接研究项目增加，同时要求降低研究费用的双重挑战，经过11个月的探讨，发表了《Armitage报告》，旨在指导和优化多中心临床试验的IRB审查流程，避免重复审查。为进一步区分研究参与机构与CIRB的职能、简化伦理审查流程、提高效率，2001年，NCI正式成立了CIRB，用于审查NCI发起的临床研究项目。经过2011和2012年试运行，2013年，CIRB模式开始在所有的参与机构中正式实施。CIRB成员不隶属于NCI，CIRB运营办公室负责监督CIRB的委员构成、聘期和招募，以保证人员构成符合法规要求。研究机构加入CIRB无需任何费用。2012年12月，CIRB通过AAHRPP认证而获得更广泛的认可。实践证明，CIRB模式能够提高审查速度和审查结果的一致性，避免了重复审查。CIRB成员通常具有一定的专业特长，既可以有效规避机构内部IRB成员的利益冲突问题，也降低了研究机构的投入。

CIRB模式的不足在于，由于每项研究都需要签署一份协议，仍然会延迟项目的正式启动。

1.2 IRB信赖协议模式

不同研究机构之间通过签署IRB信赖协议实现审查结果互认，由单一IRB审查多中心临床试验，从而达到减少重复审查、提高审查效率和结果一致性、促进机构和研究人员协同合作的目的。信赖协议通常分为四种类型，其范围和条款各不相同，具体如下：

①理解备忘录协议，②IRB授权协议，③主信赖协议，④合作审查协议。

IRB信赖协议模式的典型代表有IRBshare、Ohio CTSA Review、UC BRAIDS、GPC、MARCH和Harvard Catalyst。

以IRBshare共享审查模式为例，IRBshare的各个IRB之间共享信赖协议，互信审查结果，并通过地方托管委员会予以批准。具体来说，IRBshare模式包括三个组成部分：牵头(Lead)IRB机构、IRBshare系统和各机构监督IRB。首先由一名研究者向牵头IRB递交伦理审查申请，牵头IRB根据风险水平的不同而采取快速审查或会议审查形式，审查重点是研究方案是否符合联邦管理规范，如45CFR46.111。审查结束后将相关文件上传到IRBshare系统，如IRB审查申请书、知情同意书、试验方案、药物或仪器使用手册、会议纪要和审查决定书。其他研究者向本机构监督IRB递交申请(可为简化版)，本机构监督IRB下载并采用IRBshare文件进行项目审查，具体审查内容包括验证牵头IRB机构的审查决定，审查本机构与承担研究项目的相关事项，下属委员会的伦理委员数量应大于1人。

IRBshare系统并非CIRB模式，这是因为：首先，IRBshare是一种国家级IRB诚信模式。对任何获得FWA的机构免费开放，而CIRB对机构有选择性；加入IRBshare只需要签订单一主协议，而CIRB中每个研究项目都需要签订MOU。IRBshare的牵头IRB实行轮换制(根据研究中心进行选择)，而CIRB中负责审查的IRB机构是固定的。其次，IRBshare与CIRB具有不同管理职责。IRBshare的牵头IRB为本机构进行审查，CIRB为所有研究机构进行审查；IRBshare的各机构监督IRB审查与各自机构有关的内容，而CIRB审查与每个机构有关的内容。第三, IRBshare模式中， PI向各自机构的IRB递交申请和汇报，而CIRB的PI向CIRB递交申请和汇报，有时也向各自机构递交申请和汇报。

IRBshare系统适用于以下几种情况：

①合作研究机构较分散、涉及多种族或需要依从多个州或地方法规。地方IRB审查与当地有关问题并对研究进行监督，IRBshare避免对联邦法规的重复审查，保持了各机构的自主权和对研究的控制权。

②缺乏协调与沟通机构的多中心研究项目。IRBshare工作人员可协助管理所有研究相关文件，确保其隐私安全、版本变更。

③罕见病研究，例如受试者招募困难、涉及特殊遗传突变的罕见肿瘤。为加快招募过程，采用IRBshare系统获得牵头IRB批准后，其他机构可在出现符合纳入标准的患者时，通过共享审查模式在短时间内快速获得本机构IRB的批准。

④当研究机构进行滚动招募时，新加入招募机构的IRB可在材料递交后立即启动共享审查过程。

多中心信赖协议框架下的联合审查模式面临的挑战是：IRB和PI是否明白各自职责、研究项目和机构之间在系统使用和任务实施中的协调性、IRB对优先权的竞争、IRB和PI的管理期望值，以及不涵盖未获得FWA的机构和小型社区医院。鉴于上述问题，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health ，NIH)心肺血液研究所资助的R01项目将在IRBshare基础上建立IRBchoice平台，旨在进一步扩大主协议和系统内容，支持多种信赖模式，使IRB能够根据研究项目，为PI和机构选择最佳依赖模式，该平台在2015年秋季上线。

1.3 区域IRB模式

这种模式是指由区域内研究机构组成联合IRB，对多中心研究项目进行审查。这种审查模式的目的也是提高审查速度和审查结果的一致性，避免重复审查。但这种模式面临成员构成、经费来源和运行管理三方面的挑战。

该模式的典型代表是纽约生物医学研究联盟(Biomedical Research Alliance of New York ，BRANY)。BRANY成立于1998年，包括纽约大学医学院、蒙特非奥里医疗中心、西奈山伊坎医学院与北岸长岛犹太医疗系统，是纽约州获得AAHRPP认证的第一家区域IRB。BRANY的IRB委员由参与机构的IRB成员组成，这种人员组合能够发挥学术特长和提高审查效率，同时也促进了委员构成的多样性和公平性。BRANY采用IRB-ManagerTM软件进行审查，每周召开两次会议审查，快速审查则每日进行。会后2天内告知审查结果，5天内发布正式通知。除项目伦理审查外，IRB对重组DNA或基因移植试验、首次参与临床试验的研究者的合规性进行监督检查，BRANY的质量稽查员与现场工作人员共同工作，使稽查成为教育培训的一部分。

1.4 独立IRB模式

独立IRB不隶属于任何组织或研究机构，多为商业性IRB，通常收取较昂贵的审查咨询费，但由于这种模式在保证高质量审查的前提下，能够大幅缩短审查周期，缩短临床试验周期，往往能够获得申办者的青睐。国内伦理界同行较熟悉的独立IRB有WIRB、Quorum IRB等。

2 国内伦理审查模式

目前，我国多中心临床研究伦理审查采取的是组长单位和参与单位伦理委员会共同审查模式。按照国家食品药品监督管理总局《药物临床试验伦理审查工作指导原则》的规定，组长单位IRB负责审查试验方案的科学性和伦理合规性。各参与单位的IRB在接受组长单位IRB审查意见的前提下，负责审查试验在本机构实施的可行性。参与单位的IRB有权批准或不批准在其机构实施该研究项目，无权修改试验方案，如IRB审查认为必须做出修改方案，可以采取书面建议方式通报给申办者或组长单位[4]。

最近几年，我国一些地方开始尝试建立独立或区域IRB审查制度。中国注册临床试验伦理审查委员会于2008年经四川大学华西医院报卫生部备案，是由中国临床试验注册中心组织的独立机构伦理委员会，为在中国临床试验注册中心注册而未经其他伦理委员会审查的临床试验提供伦理审查。2012年4月11日，四川中医药区域性IRB成立，负责对四川区域内涉及人体中医药临床研究项目的伦理审查。另外，一些大学伦理委员会承担附属医院伦理审查工作，如武汉同济大学伦理委员会。这些区域或独立伦理委员会主要是为了满足尚未建立IRB的医院开展涉及人体生物医学研究的伦理审查需要。尚不涉及多中心临床试验的单一伦理审查实践。关于中心IRB模式是否适合我国国情目前存在一定争议，但普遍认为这是对医院IRB积极审查模式的补充。由于CFDA尚未就此种模式出台正式规范或指南，这些模式仍有待监管机构和业内同行的认可。

3 讨论

3.1 单一伦理审查是临床研究模式改变的必然趋势

随着临床研究项目趋向于大型多中心与国际化，传统的机构IRB审查模式不能满足多中心临床试验的需求，由于审查与监管流程复杂、效率低下、人员负担过重，往往影响项目启动和受试者招募，成为多中心临床研究的瓶颈。而单一IRB审查模式能够显著缩短审批周期、提高成本效益比[5]。更突出的优势是，能够通过集中问责机制和减少机构利益冲突来强化人体受试者保护。因此，单一IRB审查是未来发展的大趋势。

3.2 美国政府管理部门与NIH推进单一伦理审查模式

美国联邦法规45CFR46和21CFR56均明确规定允许多中心研究机构采取单一伦理审查模式，或接受具有一定资格的IRB审查意见或采取其他措施。FDA与OHRP还专门出台了具体操作指南[6-7]。

但是，目前采取单一伦理审查模式的协作机构仍为少数[8]。2014年12月3日，NIH提出了单一IRB审查多中心研究项目草案，旨在鼓励由NIH所资助的多中心临床试验项目采用单一IRB审查模式，该政策正式执行后将要求所有美国境内NIH资助的多中心临床试验项目采用单一IRB形式，美国境外的多中心研究参与机构不必遵从这一要求，但鼓励采用单一IRB审查形式。单一IRB负责确保研究遵守相关法规，参与机构仍然负责项目管理，如获得知情同意、监督批准方案的执行情况、向单一IRB报告非预期和不良反应事件等。申办者或PI负责筛选审查IRB机构，NIH拥有最终的决定权。单一IRB审查模式有利于多中心临床研究的审查与管理，但美国伦理学界对于所有NIH资助项目都采取这种模式的时机是否成熟还有许多争议。

3.3 单一伦理审查的挑战和壁垒

单一伦理审查制度建立过程中的潜在问题包括：

第一，如何保证IRB审查质量。通过人体研究保护体系认证(如AAHRPP认证)、临床研究监管部门(如美国OHRP)的质量保证项目以及IRB自我监督可从不同角度提高IRB审查的质量，但我国临床研究监管部门对伦理审查的监督管理职能薄弱，AAHRPP认证过程复杂，许多研究机构望而生畏，而IRB的自我监督更是缺乏标准与规范的监督、评估体系。

第二，如何建立IRB机构与临床研究机构以及IRB之间的有效沟通渠道。包括各利益相关者如何采取透明的交流方式，如何明确界定审查IRB、依从IRB和研究团队的角色与职能等。

第三，对于地方IRB成员和机构资源的影响难以有效预判。审查IRB需要大量的人力物力资源来满足大量的工作需求，如签订信赖协议、管理依赖/放弃决定、兼容不同研究团队使用的各种电子信息系统。与此同时，机构IRB审查项目数量的减少为IRB办公室减轻了负担，但在临床研究过程监督中与审查IRB的配合需要有效协调。采用新的审查系统、表格和程序对研究团队来说也面临新的挑战。

3.4 我国实行单一伦理审查模式的前提条件与实施路径建议

在我国，推进中心或区域性IRB模式的进一步发展，需要依托于监管部门的政策支持、监督管理以及临床机构和科研人员的共同参与。目前，国家有关监管机构和医疗卫生主管部门对中心或区域性IRB的地位、职能范围、IRB成员组成、资质认证和伦理审查规则等还没有明确的法规或指南。因此，单一或区域性IRB的发展需要解决如下问题：①国家卫计委和国家食品药品监督管理总局是否认可和支持单一IRB审查模式，审查结果是否具有法规效力；②如何审核单一或中心IRB的资质能力，监管其工作质量；③如何招募和培养具有特定专业知识结构和工作经验的IRB成员，从而满足多样化科研项目审查的需求。④在地理位置分散的情况下，如何保证单一或中心伦理审查的效率。

对此，我们的初步建议是：①参考国际IRB模式及审评规则，制订中心或区域IRB的伦理审查规范；②建立伦理评审专家的职业认证机制，伦理评审从业者在专业知识、伦理法规以及CFDA政策规范等方面达到相当造诣才能通过CFDA或第三方机构的伦理审查从业资质认证。中心或区域性IRB可按照疾病领域建立特邀伦理评审专家库；③通过参与AAHRPP等国际认证，提高我国临床研究受试者保护体系建设的整体水平和审查能力；④加强伦理审查相关卫生信息技术的开发与应用，提高审查工作效率，节省IRB委员的宝贵时间和工作成本。

随着我国临床研究项目的国际多中心合作趋势，机构IRB、中心或区域性IRB、独立IRB或未来的国际合作联合伦理委员会等单一IRB模式都有其存在的理由和必要性。而政府监管机构的职责就是研究制订科学、合理的伦理审查监管规则，对受试者进行伦理审查监管。另外，在人类受试者保护体系建设过程中，需要明确IRB并不总是问题的根源，IRB审查仅仅是其中一个环节，无论采取何种伦理审查模式，申办者、研究机构等利益相关者仍然需要负责研究质量、研究者培训和研究风险监督管理等受试者保护相关环节。

[1] Menikoff J. The paradoxical problem with multiple-IRB review[J]. N Engl J Med，2010，363(17)：1591-1593.

[2] 丛亚丽. 临床研究受试者的保护中美比较刍议-从伦理审查委员会的视角 [J].北京大学学报(医学版)，2010,42(6):625-628.

[3] 国务院.国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见[A/OL].(2015-08-18)[2016-01-12].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0056/126821.html.

[4] 国家食品药品监督管理总局.关于印发药物临床试验伦理审查工作指导原则的通知[A/OL].(2010-11-12)[2016-01-12].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/55613.html.

[5] Wagner TH, et al. Costs and benefits of the National Cancer Institute Central Institutional Review Board [J]. ClinOncol,2010(28):662-666.

[6] http://www.hhs.gov/ohrp/policy/protocol/cirb 20100430.html.

[7] US FDA “Using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials Guidance for Industry - Using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials” [EB/OL][2015-09-20]. http://www.fda.gov/regulatoryinformation/guidances/ucm127004.htm.

[8] Flynn KE, et al. Using central IRBs for multicenter clinical trials in the United States[J]. PLoS ONE. 2013， 8(1):e54999.

〔修回日期 2016-01-03〕

〔编 辑 李丹霞〕

Ethical Review Models of Multi-center Clinical Trial: Practice and Revelation

LIANGHong1,JEFFERYCohen2,SHIZhanxiang1

(1BeijingRepresentativeOfficeofGlobalMDOrganization,Beijing100036,China,E-mail:liang@globalmd.org; 2HRPConsultingGroup,Inc.NewYork12065,USA)

Multi-center researches are always reviewed by Institutional review board (IRB) as a matter of routine, with long cycle, high cost, poor consistency, and more to the point it could not improve the level of protection of the subjects. In recent years, the international clinical research patterns have developed to multi-center cooperation, and gradually formed several review modes of institution review board aiming at multi-center clinical trial, namely ethical review of the center institutional review board, ethical review of the regional institutional review board, review depended on agreement and independent ethical review mode. On policies and regulations, the U.S. government also actively promotes the application of these modes. In our country, the human research ethics censorship quoted from the U.S., so discussion on the development trend of the ethical review model has important practical significance. Based on the present situation of ethical review mode in China, the authors discussed the necessity, prerequisites and implementation pathway of the reform of the single ethical review mode.

Biomedical Research; Multi-center Clinical Trial; Institutional Review Board; Ethical Review Mode

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.03.29

R-052

A

1001-8565(2016)03-0461-04

2015-09-20〕