维生素D缺乏对多囊卵巢综合征的影响

袁 俐综述 侯自红审校

维生素D缺乏对多囊卵巢综合征的影响

袁 俐综述 侯自红审校

天津市第五中心医院（300450）

多囊卵巢综合征（PCOS）为育龄妇女中常见的内分泌异常。尽管目前关于PCOS的病因和发病机制尚未达成共识，但胰岛素抵抗（IR）已成为公认的发病机制之一。IR是连接PCOS和代谢综合征（MS）的纽带，可致PCOS妇女高胰岛素血症、高血糖、高血压、脂代谢异常、糖尿病及心血管疾病。同时高胰岛素血症直接刺激垂体分泌黄体生成素，使卵泡膜细胞增殖，增加雄激素合成，并减少肝脏产生性激素结合球蛋白，从而使游离雄激素增加，致高雄激素血症。目前许多研究显示维生素D缺乏对PCOS表现有一定影响，相比于非PCOS患者，维生素D缺乏在PCOS女性中更为常见，甚至67%～85%的PCOS女性血清25（OH）D＜20μg／L［1－2］。其次，多项研究显示维生素D缺乏与PCOS的IR、高雄激素血症、肥胖、月经失调、排卵障碍和不育等相关［3］。补充维生素D对改善PCOS患者月经失调、卵泡发育及妊娠率有一定的影响［4－5］。

1 维生素D代谢

80%～90%维生素D由皮肤经紫外线照射产生，少于10%～20%由食物中摄取［6］。从皮肤或食物来的维生素D由25羟化酶经肝脏代谢为25羟维生素D［25（OH）D］，它是循环中浓度最高的维生素D衍生物，半衰期长，不受钙摄入的影响，故可代表体内维生素D的状况。维生素D需与维生素D受体（VDR）结合而起作用。研究发现，VDR除分布于骨骼、甲状旁腺、肠等钙相关器官，也分布于卵巢、子宫、胎盘、下丘脑、垂体等生殖器官［7］。以上证据也支持维生素D参与调解女性生殖过程［8］。维生素D缺乏在育龄女性中非常常见。研究报道北美地区20%～90%生育年龄女性维生素D缺乏［9］。北美内分泌学会最近修订的指南界定血25（OH）D值介于30～76μg／L为维生素D充足，20～29.9μg／L为维生素D不足，＜20μg／L为维生素D缺乏［9］。

2 维生素D缺乏对PCOS妇女胰岛素抵抗的影响

IR及高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征。研究证明PCOS患者IR与维生素D水平呈负相关性［10］。Li等［10］随机选取25例PCOS患者和27例健康者作对照，结果显示：相对于非PCOS患者，维生素D缺乏在PCOS女性中更常见（P＝0.047），且PCOS患者血清维生素D浓度与定量胰岛素敏感检测指数（QUICKI）呈正相关（P＝0.038）。QUICKI是目前国际上公认的评估IR程度的较好指标，QUICKI值越小，IR程度则越严重。因此认为，PCOS患者的25（OH）D水平与IR程度呈负相关。越来越多的证据显示维生素D缺乏可能是导致PCOS患者IR、MS的原因［11］。并且有研究发现维生素D严重缺乏的PCOS妇女更易发生IR，它与体质指数（BMI）及腰臀比（WHR）无关［10］。以上研究均证实了低25（0H）D水平与IR有关。且有研究显示补充维生素D对肥胖PCOS患者的IR和胰岛素分泌有改善作用［12］。故在治疗PCOS同时检测并适量补充维生素D，有望在治疗PCOS上取得良好成效，但目前国内就此项目上的研究尚不充分，故需更多大规模的随机对照试验进一步验证。

3 维生素D缺乏对高雄激素血症的影响

约50%PCOS女性合并雄烯二酮和脱氢表雄酮升高。而维生素D对高雄激素血症的影响已经被研究证实。研究发现，BMI值相同的多毛患者维生素D水平低（17μg／L）于对照组（29μg／L）［13］。P－COS患者25（OH）D水平与性激素结合球蛋白（SHBG）水平呈正相关，与多毛的程度、游离雄激素指数（FAI）、总睾酮及硫酸脱氢表雄酮（DH EAS）呈负相关［10］。

4 维生素D缺乏对生殖功能的影响

目前维生素D缺乏对生殖功能的影响越来越来越受到人们的关注。一项非对照研究显示：每周给46例PCOS妇女胆骨化醇20 000U共24周，12周以后监测发现血清25（OH）D由从（28.0±11.0）μg／L增加至（51.3±17.3）μg／L，同时发现其中14名（30.4%）以前月经紊乱的受试者月经恢复规律，24周后血清25（OH）D增至（52.4±21.5）μg／L，此时23名（50.0%）以前月经紊乱或闭经的受试者月经情况得到改善，而且在研究期间16名期待妊娠的女性中4名自然受孕［12］。Ozkan等［14］对84例行IVF的不孕女性进行研究发现，血清及卵泡液VD浓度高的女性较VD浓度低的着床率及临床妊娠率明显升高（P＝0.04）。进一步分析显示卵泡液中25（0H）D浓度每上升1μg／L，临床妊娠率就提高6%（P＝0.01）。一项回顾性队列研究显示，188名行IVF女性中血清VD浓度与IVF成功率呈正相关（P＝0.04）［15］。但维生素D对PCOS患者行IVF成功率的影响尚无大样本的研究数据，因此，有必要设计大样本随机对照试验进一步研究补充维生素D对PCOS女性生殖功能的影响。

5 维生素D缺乏对PCOS患者肥胖及CVD风险

PCOS患者普遍存在IR，胰岛素刺激体内脂肪储存，改变脂蛋白及胆固醇代谢，导致高脂血症及心血管疾病风险增加。许多研究显示PCOS妇女的BM I与血清25（OH）D水平呈负相关，肥胖PCOS患者较非肥胖PCOS患者的维生素D水平要低27%～56%［10］。一项对100名肥胖型和非肥胖型PCOS女性研究中发现，肥胖型PCOS女性血清25（OH）D平均水平较非肥胖型低56.31%，且在肥胖型PCOS女性中血清25（OH）D与HOMA－IR、BMI、WHR，甘油三酯、总胆固醇、脱氢表雄酮水平呈负相关［16］。Thomson等［17］对50例超重或肥胖的PCOS患者采取20周生活方式干预，观察季节性维生素D水平的改变与各项指标变化之间的关系。发现25（OH）D升高越明显，腰臀比、血胆固醇浓度下降越显著，因此认为通过改变生活方式提高维生素D浓度，有助于伴有维生素D缺乏的超重或肥胖PCOS患者改善肥胖和降低心血管疾病（CVD）的风险。但鉴于维生素D的脂溶性，对于肥胖者而言更多的维生素D被储存在脂肪组织，故血清维生素D浓度会受到一定的影响。因而维生素D缺乏对肥胖的影响尚无明确定论。

同时，一项50名维生素D缺乏的PCOS患者随机对照试验显示，每20天口服维生素D 50 000 U，2个月后，维生素D缺乏组总胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白（VLDL）明显降低，而对照组未见明显影响［18］。一项开放试验给12名肥胖且维生素D缺乏的PCOS患者，每天补充维生素D 3533U、钙530mg，共计3个月，结果被试者睾酮、雄烯二酮明显下降，血压也明显下降［19］。维生素D不足增加心血管疾病风险［20］。Sathyapalan等［21］的一项随机双盲对照研究显示：阿伐他丁对PCOS患者IR、高雄激素血症有一定改善。有研究显示，增加日照能够增加25（OH）D预防冠心病，坚持食用富含25（OH）D的鱼油和鱼也可以预防冠心病［22］。一项随机双盲对照实验显示：40名PCOS患者随机分为实验组（予阿伐他汀20mg／d）和对照组（安慰剂），3个月后实验组维生素D浓度较对照组明显升高（P＝0.02）［21］。从以上证据推测阿伐他汀通过维生素D实现对心血管疾病的治疗。

综上所述，25（OH）D低水平与PCOS患者IR、月经失调、生殖、高雄激素血症、肥胖及CV D发病风险有关。补充维生素D在PCOS的治疗中有重要作用。结合内分泌实践指南委员会及美国医学研究所（IOM）建议［23－24］，对于维生素D的补充总结如下：基于维生素D对骨健康的基础需要，血浆25（OH）D水平至少要达到20μg／L。18～70岁者要维持血浆25（O H）D＞30μg／L，需摄入维生素D1500～2000U／日，个人可耐受最高日摄入量为10 000U，该剂量同样也适用于孕妇和哺乳期女性。一些专家甚至建议补充更高剂量，例如50 000U／周连续8周，结果证实如此大剂量补充维生素D也是安全的［7］。但到目前为止，对于维生素D的补充尚无统一界定，也没有针对PCOS患者维生素D补充剂量的大样本数据。

参考文献

［1］ Thomson R L，Spedding S，Buckley JD.Vitamin D in the a etiology and management of polycystic ovary syndrome［J］.Clin E n do crin o 1，20 12，77（3）：343－350.

［2］ Wehr E，Trummer O，Giuliani A，et al.Vitamin D－associated polymorphisms are related to insulin resistance and vitamin D deficiency in polycystic ovary syndrome［J］.Eur J Endocrinol，2011，164（5）：741－749.

［3］ Ngo DT，Chan WP，Rajendran S，et al.Determinants of insulin responsiveness in young women：impact of polycystic ovarian syndrome，nitric oxide，and vitamin D［J］.Nitric Oxide，2011，25（3）：326－30.

［4］ O tt J，W attar L，Kurz C，et al.Parameters for calcium metabolism in women with polycystic ovary syndrome who undergo clomiphene citrate stimulation：aprospective cohort study［J］.EurJ Endocrinol，2012，166（5）：897－902.

［5］ Firouzabadi R，Aflatoonian A，Modarresi S，et al.Therapeutic effects of calcium and vitamin D supplementation in women with PCOS［J］.Complement Ther Clin Pract，2012，18（2）：85－88.

［6］ Wagner CL，Taylor SN，Dawodu A，et al.Vitamin D and its role during pregnancy in attaining optimal health of mother and fetus［J］.Nutrients，2012，4（3）：208－230.

［7］ Holick MF.VitaminD deficiency［J］.New Engl J Med，2007，357（3）：266－81.

［8］ Lerchbaum E，Obermayer－Pietsch B.Vitamin D and fertility：a systematic review［J］.Eur J Endocrinol，2012，166（5）：765－778.

［9］ Holick MF，Binkley NC，Bischoff－Ferrari HA，et al.Evaluation，treatment，and prevention of vitamin D deficiency：an Endocrine Society clinical practice guideline［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96（7）：1911－1930.

［10］ Li HW，Brereton RE，Anderson RA，et al.Vitamin D deficiency is common and associated with metabolic risk factors in patients with polycystic ovary syndrome［J］.Metabolism，20 11，60（10）：1475－1481.

［11］ Wehr E，Pilz S，Schweighofer N，et al.Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome［J］.European Journal of Endocrinology，2009，161（4）：575－582.

［12］ Wehr E，Pieber TR，Obermayer－Pietsch B.Effect of vitamin D3treatment on glucose metabolism and menstrual frequency in polycystic ovary syndrome women：apilot study［J］.J Endocrinol Invest，2011，34（10）：757－763.

［13］ Glintborg D，A ndemen M，Hagen C，et al.Higher bone minera ldensity in C aucasian，hirsute patients of reproductive age.Positive correlation of testosterone levels w ith bone m ineral den sity in hirsutism［J］.Clin Endocrinol（O xf），2005，62（6）：1683－1691.

［14］ Ozkan S，Jindal S，Greenseid K，et al.Replete vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization［J］.Fertil Steri，l 2010，94（4）：1314－1319.

［15］ Rudick B，Ingles S，Chung K，et al.Characterizing the influence of vitamin D levels on IVF outcomes［J］.Hum Reprod，2012，27（11）：3321－3327.

［16］ Yildizhan R，Kurdoglu M，Adali E，et al.Serum 25－hydroxyvitamin D concentrations in obese and nonobese women with polycystic ovary syndrome［J］.Arch Gynecol Obstet，2009，280（4）：559－563.

［17］ Thom son R L，Spedding S，Brinkw orth G D，et al.Seasonal effects on vitamin D status influence outcomes of lifestyle in tervention in over weight and obese women with polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steril，2013，99（6）：1779－1785.

［18］ Rahimi－Ardabili H，Pourghassem Gargari B，Farzadi L.Effects of vitamin D oncardiovascular disease risk factors in polycystic ovary syndrome women withvitamin D deficiency［J］.J Endocrinol Invest，2013，36（1）：28－32.

［19］ Pal L，Berry A，Coraluzzi L，et al.The rapeutic implications of vitamin D and calcium in overweight women with polycystic ovary syndrome［J］.Gynecol Endocrinol，2012，28（12）：965－968.

［20］ Melamed ML，Michos ED，Post W.25－Hydroxyvitamin D levels and the risk of mortalityin the general population［J］.Arch Intern Med，2008，168（15）：1629－1637.

［21］ Sathyapalan T，Kilpatrick ES，Coady AM，et al.The effect of atorvastatinin.patients.with.polycystic.ovary.syndrome：a.randomized.doubleblind.placebo－controlled.study［J］.Jclin EndocrinolMetab，2009，94（1）：103－108.

［22］ Grimes DS，Hindle E，Dyer T.Sunlight，cholesterol and coronary heart disease［J］.QJM，1996，89（8）：579－589.

［23］ Ross AC，Manson JE，Abrams SA，et al.The 2011Report on Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D from the Institute of Medicine：What Clinicians Need to Know［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96（1）：53－58.

［24］ Holick MF，Binkley NC，Bischoff－Ferrari HA，et al.Evaluation，treatment，and prevention of vitamin D deficiency：an endocrine society clinical practice guideline［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96（7）：1911－1930.

［责任编辑：张 璐］

2015－12－04

2016－11－06