功能性磁共振成像研究中意外发现的告知难题及对策*

林玲，张新庆

(北京协和医学院人文和社会科学学院，北京 100730，linling714@163.com)



功能性磁共振成像研究中意外发现的告知难题及对策*

林玲，张新庆**

(北京协和医学院人文和社会科学学院，北京 100730，linling714@163.com)

功能性磁共振成像研究应用中的意外发现发生率高但临床意义不明显。通过对意外发现告知难题的正反两方面分析论证，认为基于研究者的专业责任、受试者的知情选择权等考虑，研究者默认选择将意外发现告知给有完全行为能力的受试者，在研究团队中需要有医学放射的专业人士综合考虑多方面因素，提供咨询服务。

功能性磁共振成像；意外发现；告知；科研伦理

进入21世纪，功能性磁共振成像技术(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)能够利用磁共振造影来测量神经元活动所引发之血液动力的改变。这种新兴的神经影像学方法越来越多的应用于神经科学、认知科学、心理学研究之中，揭示脑与思维的关系。出于特定目的而收集的fMRI信息可能产生研究目的以外的意外发现。有研究探讨fMRI研究中的意外发现告知所需的费用、对受试者的风险与受益，但少有关注fMRI意外发现的特点和研究者的告知。分析fMRI意外发现的特点，探讨意外发现的告知难题，对解答新颖神经技术引发的知情同意问题提供论证基础。

1 fMRI意外发现的含义与特点

1.1 含义

医学研究中的“意外发现”是指：借助特定技术、仪器或设备，研究人员获得的超出研究目标以外的与健康相关的信息、图像或数据。意外发现经常存在于大规模基因测序、生物样本检测、成像技术的研发与应用、新药研制中。例如，遗传筛查中发现子女非亲生，儿科新一代基因组测序研究中意外发现许多外显子或基因组与疾病可能有关[1]。

依据专业人员预见能力高低，意外发现可分为两种：可预料的和不可预料的。[2]假定科研人员正在借助fMRI研究大脑特定部位的认知功能，但却发现受试者的无症状脑梗死、原发性肿瘤，研究者依据临床经验可预判到这种情况可能会出现，这就是可预料的意外发现。假定基因检测过程中发现有一些变异目前无法知晓其与疾病的关系，研究者无法预料到这些遗传变异将来与健康相关，这就是专业人员依据已有知识和能力无法预料的发现。随着专业团体对不可预料意外发现认识的加深，不可预料的意外发现可以转变为可预料的意外发现。

1.2 特点及影响

依据测量物质的不同，非侵入性测量大脑活动的方式可分为几种：直接测量脑电波活动变化、测量神经元相关的代谢变化、测量神经血管中的血氧变化。[3]fMRI在时空分辨率上能同时达到最佳的水平，其时间分辨率达到1秒，空间分辨率也可达到毫米水平。并且在患者不暴露于电离环境的情况下，就可获得整个大脑的数据。[4]

fMRI产生的意外发现的一个显著特点是：发生率高但临床意义不明显。随着fMRI在各类研究中的广泛使用，意外发现的发生率大大增加。Katzman等人对无症状受试者(n=1000)意外发现的回顾性研究发现：意外发现率达15%以上[5-6]，但fMRI产生的意外发现需要进一步转诊检查的比例低，临床意义不大。Katzman的意外发现研究中发现仅有2.9%需要常规转诊或急诊，而Stanford的研究发现有6.3%需要紧急转诊[6-7]。fMRI研究者中有临床医学背景的比例低，诊断知识相对缺乏，也造成难以准确判别意外发现的临床意义。

意外发现的不正当解读和使用会带来潜在的身心伤害和隐私泄露。如果fMRI的意外发现产生于人体中具有特殊地位的大脑这一人体最核心的器官。进一步对fMRI的意外发现进行临床评估，若诊断为脑部癌症，再进行手术后，但其期望寿命并没有得到显著的增加，并且会带来额外的手术风险。此外，fMRI的信息可能冲击个人隐私领域，产生与人类价值、社会规范、宗教信仰相关的意外发现。

2 意外发现的告知难题

2.1 告知问题的引出

fMRI意外发现引发的告知难题突出表现在：临床有效性不确定、告知过程的不准确、研究资源的稀缺性、研究者的义务和受试者的权利等一系列相互交织的问题。 2002年夏天，Sarah Hilgenberg在参加夏令营过程中认识了一位正在开展使用fMRI检测探寻大脑记忆的研究者。该研究者询问是否有夏令营成员愿意参与，Sarah志愿参加。不久，Sarah被告知其脑扫描结果中发现了大脑异常。Sarah在急诊进行进一步地检查，医生告知其有脑动静脉型血管畸形，建议她去除。Sarah成功地接受了手术且后期康复良好。2011年，她生了一个女儿[2]。

这个fMRI应用于科研中的案例分析表明：科研产生了意外发现，研究者将此意外发现告知受试者，受试者向临床医生寻求治疗方法，并顺利治愈。但设想一下，如果研究者没有将意外发现告知受试者，Sarah无法获得意外发现，她很可能会在她生孩子的时候因为脑出血而死，研究者应该告知Sarah意外发现的产生。假如Sarah因为害怕手术过程中的风险而不愿意做手术，告知她这个意外发现后，她可能会选择不怀孕。这种情况下，研究者似乎又不应该告知Sarah意外发现，由此就诱发了告知难题。

2.2 不告知的理由及其回应

2.2.1 意外发现有效性的不确定。

意外发现的有效性难以衡量。首先，当前的fMRI具有缺陷，例如成像过程的准确性有待提高。神经活动由一系列动作构成，但fMRI将其同质化，不能显示精确化的信息，难以分辨神经信号的具体部位，由何种递质释放。神经元变化速率不一，例如0.5秒的变化速率可能由于其刚好和测量的频率相同，fMRI显示其没有变化。fMRI的准确性依赖于试验对象的合作程度，个体轻微的移动和不配合都会造成fMRI测量的误差。其次，意外发现存在假阳性结果和假阴性结果。假阳性结果一方面会对受试者产生不必要的损失(时间和金钱)，也会对其心理、情绪造成影响[8]。假阴性结果会让受试者盲目自信。实际上，研究过程中fMRI结果的临床意义无法和临床fMRI结果相比较，研究结果难以准确判断受试者的健康状态。

fMRI技术上的局限性可通过手段改进来克服，并不应该将其作为反对意外发现告知的理由。回顾神经成像技术的发展历程，时空分辨率在不断提高，日趋精确化定位神经元。并且正如天文学、化学、气象学，许多科学知识也并不是直接观察得到的，只要fMRI本身的机制正确无误，那么正确结果可以通过推论得到。试验对象的依从性既可以在研究设计阶段使用相应方式提高，也可以在数据分析阶段使用相应的分析方式来排除依从性差的对象。并且通过目前的知识，意外发现的结果能被有效解释的程度，例如Sarah的意外发现经过临床更为仔细的MRI检测可确诊为脑动静脉型血管畸形，这种情况下，研究者有必要告知意外发现。

假阳性的风险大多是由于研究过程中开展的检测其诊断质量有限。使用T2 加权图像，放射特征可以更加明显，可以减少假阳性的比例，进行第二次复合多项的检测。[9]在告知意外发现后，受试者寻求进一步的临床检测来降低假阳性风险。假阴性风险则可以通过在知情同意过程中的准确告知检测的诊断水平进行预防。

2.2.2 诱发治疗性误解。

在fMRI意外发现的告知中，治疗性误解指的是受试者将fMRI科研过程中的意外发现作为临床检测中的结果，认为研究者有义务对意外发现进行进一步的检测、诊断、治疗。有研究者认为，告知意外发现会使得受试者产生治疗性误解，没有理解科研的目的——获得可普遍化的知识与人类的发展，错误地理解为临床医疗的目的——病人受益的最大化，期望通过研究者对fMRI意外发现的管理获得治疗性受益。

笔者认为：治疗性误解在fMRI科研开展的第一步就可以良好的避免。治疗性误解的一个主要来源是知情同意书中的不确定语言。例如“有意外发现会立即告知”，受试者会将其认为是研究者努力发现已经存在的异常；“不是对大脑进行全面的临床MRI检测”，受试者会认为研究者将提供非全面的但仍然是临床大脑扫描[10]。研究者在进行知情同意的过程中，通过书面或者口头的方式花更多的时间，准确地告知受试者：该研究基于尊重人、受益最大化的原则将告知意外发现的产生，但不会提供进一步的检测、诊断、治疗，受试者可去医院诊疗，但前提是意外发现的处理有可行、可及的干预方式。对于没有医疗保险的贫困人群，研究者基于社会互助的原则提供力所能及的援助。

2.2.3 研究资源的合理分配问题。

对意外发现进行临床评估会占据科学研究的经费。由于大部分fMRI研究的团队成员不是神经影像专业的临床医生。为了能将意外发现告知给受试者，研究团队需要投入资金购置意外发现进行临床评估所需的设备，聘请相应的专业人士和管理人员。有研究表明，神经成像的8545份扫描进行临床评估，其所有的辅助人员花费就接近6万美元[11]。科学研究的经费是有限的，将有限的科学经费用于意外发现的告知，会影响科学研究的顺利进行。

尽管意外发现的告知会产生额外费用，但在科研资金分配过程中需要考虑到对于意外发现的处理，及对于科研的影响程度。fMRI研究的数据一般不是发现疾病的最佳数据，主动告知让受试者寻求进一步诊治可减少研究者遭遇医患纠纷的风险[12]。另外，对意外发现进行临床评估，扫描流量的增加，每次扫描所产生的费用将会降低[11]。由于扫描成本的逐渐降低，有必要思考科研经费在科研试验和受试者保护之间的平衡。

2.3 支持告知的理由

2.3.1 研究者肩负专业责任。

有学者认为fMRI研究者确实有义务告知受试者健康相关的发现，义务基于以下三个来源：①如果研究者是医生，这个义务来源于医生的专业责任；②来源于普遍受益的原则，独立于任何专业上或其他方面的义务，仅由于研究者作为社会生活中的人员，有义务作出符合道德要求的行为；③来源于专业责任或是研究者—受试者之间关系的专业责任[13]。

第一种义务适用于医患之间的信托关系，对于其延伸至医学研究领域有待讨论。第二种义务基于个体美德如行善或做好事，研究者没有必要强制履行义务，并不适用于意外发现的告知问题。第三种义务相比于前两种，更适用于目前情境。fMRI研究者应该依据专业责任，对意外发现进行临床评估，将结果告知受试者。

2.3.2 受试者拥有知情选择权。

受试者对于意外发现有知情权。虽然不可预料的意外发现需要考虑到个体生物学的不同、社会经济条件的差异，风险-受益比难以评估；不同的研究方案设计、技术使用者，不可预估意外发现发生的可能性。即便如此，有研究表明无论在临床和非临床情境下，接近九成的受试者希望获得意外发现[14]。97%研究参与者称应该被告知有意义的不正常发现[4]。《赫尔辛基宣言》规定了涉及有知情同意能力受试者的医学研究，每位潜在受试者必须被充分告知：研究目的、方法、资金来源、任何可能的利益冲突、预期的获益和风险、可能造成的不适、试验后的安排等。

fMRI研究开始前，受试者明确拒绝获知意外发现，神经放射科医师经过其临床判断和IRB的建议，认为受试者决定符合其最大受益后，可以不告知意外发现。一位接受多轮放疗的90岁老人，与其医生讨论后，告知医生无论有任何意外的肿物、癌细胞，都不希望获得意外发现。医生考虑到其身体情况，充分尊重了他的意见。依据受试者的个体健康和个体价值进行判断是下一步研究的重点。

3 告知的策略

在fMRI研究前，可采用选择退出的方式(Opt-out)，默认意外发现出现时告知受试者，但应该事先采取方案做到尊重那些选择不获得意外发现者的意愿。研究者可以选择排除那些拒绝获得临床上有意义的、操作性强、挽救生命的意外发现的受试者。如果接受这些受试者，但万一发现与受试者性命相关的意外发现，但受试者预先又不希望获得任何意外发现，进行意外发现临床评估的专业人士应该基于专业判断结合伦理委员会的建议，决定是否将意外发现告知患者，这时不宜采用选择退出。

如果fMRI研究是在医院进行，神经放射医生需要评估意外发现。如果研究在特定的独立研究机构进行，研究者需要聘请神经放射医生对意外发现进行临床评估。fMRI研究意外发现的临床评估必须由相应的专业人士做出，但意外发现的告知义务应该由研究者履行，基于其对受试者的专业责任，这是基于互惠原则(reciprocity)。由于研究者可能并非专业人士，为了能够更好地使受试者获益，建议由熟悉医学放射诊断的专业人士提供咨询服务。

如果受试者是有完全行为能力者，研究者需要将意外发现告知给受试者本人。对于无行为能力者，例如儿童、认知障碍患者，将意外发现告知给其法定代理人。同时研究者在告知过程中，要注意受试者意外发现的保密，不可将意外发现告知给无关人士。

科研人员有责任本着“求真”精神，追求合理期望的研究结果，也有责任告知并解释意外发现的内容，并给予相应的建议和措施。科研人员需要负责任的权衡，达到受试者个体利益与社会利益的共赢。使用fMRI的研究中，意外发现发生率很高，这种风险和受益的平衡时常出现。依据意外发现分析的有效性、有效干预可及性、对健康的意义、个体价值，制定相应的伦理规范。

目前大部分fMRI的意外发现都是不可预料的，使不可预料的意外发现转变为可预料的意外发现需要更多的实证研究，并且对于意外发现的临床意义、有效干预可及性、治疗费用等方面的评估也需要实证研究的数据支持。研究者可收集资料，建立数据库，监测信息，逐渐掌握其规律性，并制定相应的伦理规范，为患者提供良好的告知服务。

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〔修回日期 2016-03-01〕

〔编 辑 吉鹏程〕

The Dilemma and Countermeasures of Incidental Findings Disclosure in Functional Magnetic Resonance Imaging Research

LINLing,ZHANGXinqing

(SchoolofHumanitiesandSocialSciences,PekingUnionMedicalCollege,Beijing100730,China,E-mail:linling714@163.com)

The incidental findings in functional magnetic resonance imaging research have a high incidence but the clinical value is unobvious. By both positive and negative analytic demonstration on the dilemma of incidental findings disclosure, this paper pointed out that the researchers should disclose incidental findings to participants with full behavioral capacity by default, based on researchers′ professional responsibility and participants′ informed consent right. In the research group, it is needed to have radiologist to take multi-variables into account and provide consultant service.

Functional Magnetic Resonance Imaging; Incidental Findings; Disclosure; Research Ethics

* 基金来源:2015年度北京市社会建设专项资金资助:“北京市社区居民重大疾病家庭危机应对智慧选择项目”

** 通信作者，E-mail:zxqclx@qq.com

R-052

A

1001-8565(2016)03-0428-04

2016-01-29〕