欧美体外诊断类医疗器械产品分类监管研究及对我国的启示

郭世富，黄 颖，母瑞红，李静莉

国家食品药品监督管理总局医疗器械标准管理中心，中国食品药品检定研究院，北京市，100050

欧美体外诊断类医疗器械产品分类监管研究及对我国的启示

【作者】郭世富，黄 颖，母瑞红，李静莉

国家食品药品监督管理总局医疗器械标准管理中心，中国食品药品检定研究院，北京市，100050

体外诊断产品涉及疾病预防、诊断、治疗方案选择、疗效评价等，其质量水平直接影响诊断的正确性。在正确辨识体外诊断类产品的风险基础上，进行合理分类，对实现科学监管，节约监管资源，促进体外诊断产业的健康发展具有重要意义。该文通过对欧美体外诊断产品分类管理的体制分析，结合我国分类监管的现状及存在的问题，提出改革和完善我国体外诊断产品分类监管的意见和建议。

体外诊断；医疗器械；分类

体外诊断产品在临床上用于疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价，起到越来越重要的作用[1-2]。如何更科学的监管、优化管理资源、提高监管工作的系统性和有效性，成为了监管部门的首要任务[3-7]。欧美等发达国家开展医疗器械的分类监管工作时间比较长，形成了较好的监管体系。本研究主要对FDA和欧盟对体外诊断类产品的定义、分类和市场准入模式等进行分析，并结合我国的监管实际，探讨更适宜我国国情的分类监管模式。

1 FDA对体外诊断类产品的监管模式

1.1 体外诊断类医疗器械产品的定义

根据美国法典21CFR809.3的定义“体外诊断产品是诊断试剂、仪器或组合系统，用于诊断疾病或其他状况（如身体健康状态），以治愈、减轻、治疗或预防疾病及其引起的后遗症。这些产品对取自人体的样本进行收集，准备和检测”[8]。这些产品可能是《联邦食品药品化妆品法案》中 201(h) 定义的器械，也可能是《美国公共卫生局法》351部分中规定的生物质品。

1.2 美国FDA体外诊断类产品分类监管体制

FDA对体外诊断类产品的分类是基于对其风险的辨识。美国对体外诊断类产品的分类监管也受美国医疗器械相关法律法规多次修订的影响。根据1976年美国国会通过的《医疗器械修正案》，对当时上市所有体外诊断器械产品划入了三个专门领域：（1）21CFR862 临床化学和临床毒理学器械；（2）21CFR864 血液学和病理学器械；（3）21CFR866 免疫学和微生物学器械。临床化学和临床毒理学器械部分包括了市场上使用的用于人体的临床化学与临床毒物学器械的分类。血液学和病理学器械部分包括了市场上使用的用于人体的血液学和病理学器械的分类，免疫学和微生物学器械部分包括了市场上使用的用于人体的免疫学和微生物学器械的分类。

FDA管理类别并非一成不变的，而是随着对一个医疗器械相关知识和经验的增长，可以通过重新分类程序（reclassification）进行调整。确定器械管理类别的方法是对分类数据库进行查找，进行实质性等同判定。如未查到实质等同的产品，即为新产品，作为Ⅲ类产品。

1.3 FDA对不同类别体外诊断器械的管控措施

体外诊断医疗器械不同分类对应不同等级的管控措施。依据1938年美国国会通过的《联邦食品、药品和化妆品法》（FDC&C Act），禁止销售粗制滥造（aduteration）及不正确的标识（misbranding）体外诊断器械。根据1976年美国国会通过的《医疗器械修正案》，授权FDA依据等级管理，根据情况对体外诊断类产品要求上市前通知(premarket notification)、上市前许可（premarket approval）、试验用器械管制（investigational device exemption）、良好生产质量管理规范GMP及上市后监测（postmarket surveillance）等管控措施。其中器械和辐射健康中心的体外诊断器械评估和安全办公室（Office of In Vitro Diagnostic Device Evaluation and Safety (OIVD) of the Center for Devices and Radiological Health）负责对体外诊断类器械的管理工作，其中包括化学和毒理部，免疫和血液部，微生物部等。

另外，体外诊断产品也要符合1988年发布的《临床试验室改良修正案》要求。该方案主要针对临床试验室的管理，适用于所有检测人体标本的临床检测项目，但不包括药物临床试验和基础研究实验室。

2 欧盟体外诊断产品分类界定管理模式

2.1 欧盟对体外诊断产品的定义

根据《体外诊断医疗器械指令》，体外诊断试剂是指任何医疗器械，包括试剂、试剂产品、校准物品、对照材料、试验工具、仪器、器具、设备或系统，单独或组合使用，对从人体内提取的样本(包括血液和组织供体)在体外进行检查，以提供下列信息为唯一或主要目的：一是生理或病理状态，二是先天畸形状态，三是确定安全性和对可能接受人的相容性。四是监察治疗措施[9]。样本容器也被认为是体外诊断医疗器械，凡是主要用于容纳和保存由人体抽取的样本并用于进行体外诊断检查的器械都是样本容器，不管是真空型或不是真空型。

2.2 欧盟对体外诊断产品的分类监管

欧盟对体外诊断医疗器械的管理是依据《体外诊断医疗器械指令》。欧盟将指令中适用的产品按其性质、功能及预期目的的不同进行分类。将风险较高的体外诊断医疗器械以列表的形式列在该指令的附录Ⅱ中，其余体外诊断器械划分为一般体外诊断器械、自我检测器械(device for self-testing)、附录Ⅱ清单A试剂和附录Ⅱ清单B试剂。自我检测器械如家庭使用的诊断试纸、妊娠诊断试纸、附录Ⅱ所列的自我诊断试纸除外。附录Ⅱ清单A中所列体外诊断器械有血型检测用器械，如ABO系统、Rh血型（C，c，D，E，e）分类、anti-Kell血型分类试剂；有用于定量检测确认人体样本中HIV感染（HIV1型和2型），HTLV I型和II型以及乙型、丙型、丁型肝炎的试剂及相关校准品和质控品。附录Ⅱ清单B中所列体外诊断器械有确定感染（如巨细胞病毒、衣原体）试剂盒，先天性感染（风疹、弓形体病）检测试剂盒，肿瘤标记物试剂盒及自测血糖试剂及相关的校准品和质控品。

对于复杂产品的分类是由分类专家组讨论并发布指南。分类工作模式是由各制造商根据分类规则等相关法规进行判定，并提交公告机构进行审评。当制造商与公告机构在管理类别上发生分歧时，由公告机构所属成员国的主管当局裁决。

2.3 对不同类别体外诊断产品的市场准入管制

根据《医疗器械指令》和《体外诊断医疗器械指令》，生产商需要依据符合性评估程序，通过公告机构的审查。所有进入欧盟市场的体外诊断医疗器械都必须符合IVDD指令的要求并贴有CE标记。IVDD指令共有10个条款和10个附录，适用于任何试剂、校正物质、对照物质、软件、仪器、设备或系统的医疗器械。按照产品的分类，生产商可选择适合其要求的符合性评估程序来证明其产品满足IVDD指令的基本要求，符合性评估路径的选择基于产品的风险，产品的风险越高，评估路径的要求越严格。

其中，一般体外诊断器械通常不会对患者或公众健康造成直接风险，由经过培训的合格专业人士使用，获得的结果往往经过其他方法的确认，可实施一般性符合性评估程序。自检类体外诊断试剂，由于由非专业人士使用，要考虑相应风险，指令提供了关于符合性评价程序的特定要求和用户信息基本要求。对于高风险IVD（指令附件II列表A和列表B），应遵从符合性评价程序的特定要求。

3 我国体外诊断产品分类监管现状

3.1 体外诊断试剂的定义

根据新的《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号），体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品。可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。

用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂，按照药品管理。

诊断仪器和设备未在此范围中进行说明。

3.2 我国体外诊断试剂的分类情况

我国体外诊断试剂与仪器分别隶属于不同的法规文件，仪器的分类规则可依据于《医疗器械分类规则》。体外诊断试剂分类规则依据《体外诊断试剂注册管理办法》。

依据新的《医疗器械监督管理条例》规定，将医疗器械分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个类别，按照规定，国家食品药品监督管理总局主管医疗器械分类工作。依据分类规则和分类目录不能确定医疗器械分类时，由省级药品监督管理部门根据分类规则进行预先分类，并报国家药品监督管理总局核定。

为了细化体外诊断分类目录，2013年国家食品药品监督管理总局公布梳理的体外诊断试剂产品分类子目录，在产品品种分类子目录中列出766种。

目前体外医疗器械分类界定工作的运行模式主要以子目录为基本框架，医疗器械产品分类界定文件为补充[10]。

3.3 不同类别产品的管理措施

依据新的《医疗器械监督管理条例》和《体外诊断试剂注册管理办法》规定，医疗器械实行分类、分级注册管理，对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个类别，根据分类的不同，对其实施国家、省( 自治区、直辖市) 、设区的市药品监督管理部门三级管理。

其中I类实施备案管理，Ⅱ、Ⅲ都需要严格的临床验证和生产质量体系考核。

4 对我国体外诊断医疗器械分类工作现状分析

我国体外诊断试剂的分类原则依然延续2007年《体外诊断试剂注册管理办法》制定的，而体外诊断仪器与体外诊断试剂分开管理。2010年国家食品药品监督管理总局医疗器械标准管理中心成立后，其负责分类界定工作的技术研究并对医疗器械产品的分类界定提出技术建议。笔者结合近几年的工作实践，对近年来申请体外诊断产品的分析研究，发现体外诊断分类工作中存在的问题有：

(1) 现行的分类子目录已经不能涵盖所有的医疗器械产品，新产品层出不断 由于市场上体外诊断产品种类日益增多，出现许多产品在结构组成、组成成分、检测方法等方面与现在的子目录产品不能完全一致，导致监管人员对产品分类类别不能确定。近几年向国家食品药品监督管理总局申请体外诊断产品分类的数量都维持在三百到四百余件高位，并受《医疗器械监督管理条例》等新法规的调整，有不断增长趋势。

(2) 产品名称不统一，出现同类产品，不同名称，给分类界定工作造成不便 虽然《体外诊断试剂注册管理办法》中规定了体外诊断试剂的命名原则，但是由于产品门类复杂，名称中包含的要素比较多，出现同类别的产品再次申报的现象[11]。总局医疗器械标准管理中心正在进行医疗器械命名的研究工作，对同名进行排序合并基础上进行重新确认[12]。

(3) 审批监管人员队伍判定能力有差异 由于我国医疗器械实行分类分级管理，各级各地审批人员的知识结构、专业水平和综合判断能力等存在差异，出现同品种产品按不同类别判断，不利于医疗器械市场秩序发展。特别是基层食品药品监管机构改革后，监管人员的调整变动大，分类判定能力需要提升，标准需要统一。

(4) 分类技术支撑力量与分类工作需求不相适应依据体外诊断产品的风险，将产品的类别进行科学划分，对不同类别产品采取不同监管措施，是实现科学监管的基础。由于当前我国医疗器械产品分类管理有待完善，需要组织相关方面的监管人员和专家力量，形成合力，以应对日常的分类界定申请和分类目录调整工作。

(5) 分类工作风险较大，涉及面广 由于不同类别产品监管措施不同，准入门槛不一样，生产企业需要投入的财力可能会由于类别划分的不同而差别大，涉及利益大。所以分类工作要公开公正透明，做好相关利益方的沟通交流。

5 对我国体外诊断产品分类监管的建议

当前，体外诊断产业发展迅猛，新产品层出不穷，医疗器械审评审批制度改革形势也需要进一步完善体外产品的分类监管，以提高监管效能，促进产业发展。结合国外分类管理经验，提出如下建议：

(1) 将体外诊断仪器与体外诊断试剂作为一个整体系统考虑，统一进行风险分析，判定分类类别 美国和欧盟在对体外诊断系统定义时，都包含相应的诊断设备，美国对产品目录列表时都是根据临床使用时测定标物进行划分。要充分考虑检测结果对临床行为的影响（错误的检测结果对患者的影响程度），也要考虑产品的使用环境，操作者可能出错的概率或者对操作者可能的伤害程度。

(2) 规范细化体外诊断产品的命名 为避免同一名称下有不同产品或者同一产品有不同名称，需要细化产品的命名规则。命名同时与分类目录相协调，确定好一级目录和二级目录的命名。有了命名规则的保障，可以更加有效地实施相关法规文件。

(3) 进一步加强分类界定文件的信息公开，细化分类目录 借鉴美国体外诊断产品分类数据库的经验，建立我国体外诊断产品医疗器械分类数据库，方便监管人员、企业、临床使用单位等查询。

(4) 完善分类工作程序 明确各部门职责，明确分类资料申请、工作流程、工作时限、结果公示等内容，利于各部门通力合作，提高效率。有效利用专家咨询委员会资源，明确专家咨询程序。

[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例[R/OL].[2014-03-07]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0784/97814.html.

[2] 国家食品药品监督管理总局. 体外诊断试剂注册管理办法[R/ OL].[2014-07-30]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103757. html.

[3] 余长寿, 吴秀球. 体外诊断试剂管理亟待加强[J]. 中国药事, 2001, 15(5): 296.

[4] 鄢盛恺. 关于我国临床检验医学设备的现状与发展问题的思考[J]. 中华检验医学杂志, 2005, 28(12): 1327-1327.

[5] 章宏法, 张敏红. 医疗机构体外诊断试剂使用管理现状调查及思考[J]. 中国医疗设备, 2010, 25(11): 10-13.

[6] 安抚东. 我国医疗器械监管法规体系建设之思考[J]. 中国药事, 2007, 21(7): 453-459.

[7] 孙立魁, 施燕平. 我国体外诊断试剂质量现状分析[J]. 中国医疗器械信息, 2011, 17(3): 1-3.

[8] Fda. CFR - Code of Federal Regulations Title 21[EB/OL].[2015-8-21].http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/ cfrsearch.cfm cfrpartfrom=862&cfrpartto=892.

[9] European Commission.Directive 98/79/EC of the Europeanparliament and of the council of 27 October 1998 on in vitrodiagnostic medical devices[EB/OL]. [1998-12-07]. http:// eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX: 31998L0079:en:NOT.

[10] 黄颖, 郭世富, 母瑞红, 等. 体外诊断试剂液体辅助试剂分类界定初步研究[J]. 中国药事, 2013, 22(11): 1250-1250.

[11] 岳伟. 对医疗器械命名规则和分类目录的见解[J]. 中国医疗器械杂志, 2010, 34(1): 44-46.

[12] 杨婉娟, 李军, 李静莉. 全球医疗器械术语系统(GMDN)应用情况浅析[J]. 中国医疗器械杂志, 2015, 39(4): 275-278.

Study on the Classifcation and Regulation of Medical Devices in Europe and America in IVD and the Enlightenment to Our Country

【Writers】GUO Shifu, HUANG Ying, MU Ruihong, LI Jingli

Center for Medical Device Standardization Administration of CFDA, National Institute for Food and Drug Control, Beijing, 100050

In vitro diagnostic products(IVD) involved in disease prevention, diagnosis, treatment options, efficacy evaluation, etc., the quality level directly affects the accuracy of diagnosis. Based on the correct identification of the risk of IVD, a reasonable classificationis of great significance to achieve scientific regulation, conservation of regulatory resources, promote the healthy development of the in vitro diagnostics industry. In this paper,opinions and suggestions on the reform and perfecting the regulatory classification of IVD in China is put forward through the analysis of the classification management system of IVD in Europe and the United States, combined with the status quo of China's regulatory classification and existing problems.

IVD, medical device, classification

F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.04.010

1671-7104(2016)04-0271-04

2016-02-23

郭世富，E-mail: 1909677524@qq.com