VTA-NAc通路与抑郁症发病相关性的研究进展

产江平　关　欣　张继川　陈艳梅

(昆明理工大学医学院,云南　昆明　650500)



VTA-NAc通路与抑郁症发病相关性的研究进展

产江平关欣张继川陈艳梅

(昆明理工大学医学院,云南昆明650500)

〔关键词〕抑郁症；VTA-NAc；奖赏系统

抑郁症是位于全球疾病致死率和致残率前10名的疾病，影响全球大约20%的人的生命安全〔1，2〕。抑郁症的核心症状包括持续性的情绪低落、快感缺失、学习记忆等认知功能障碍等〔3〕。其中快感缺失被认为是抑郁症的核心症状，但是目前对于快感缺失的发生和发展机制尚不清楚〔4〕。中枢神经系统奖赏环路和抑郁症的发病机制有着密切关联，因此奖赏环路在抑郁症发病过程中的作用也日益受到关注。本文主要阐述中枢神经系统中重要的奖赏环路VTA-NAc通路与抑郁症发病的相关性，为抑郁症发病机制及治疗提供新的理论依据。

1抑郁症的概述

抑郁症是一种常见的，以严重的情感障碍为主要的精神疾病。其产生的原因有很多，包括遗传、环境、应激等〔5〕，对患者的工作和日常生活造成了很大的困扰，同时也给家庭和社会带来严重的影响。尽管抑郁症对人类的健康和生命已经构成潜在的威胁，但目前对于抑郁症的发病机制以及抗抑郁治疗的机制尚不清楚，从而对抑郁症的预防和治疗造成了极大的困扰，并且影响了抗抑郁药物的开发。目前，对抑郁症的发病机制，主要有以下几种假说：“单胺类递质”假说、“神经营养缺乏”假说、“海马神经元受损”假说、“应激”假说等。根据美国精神病学会(APA)制定的《精神疾病的诊断和统计》(DSM-IV)中关于抑郁症的描述，抑郁症患者具有快感缺失、动机降低等特征，而快感缺失这一关键症状并不能用现有的抑郁理论中的海马、前额叶及杏仁核等脑区的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的功能失常来解释〔6〕。同时临床上多数抗抑郁药治疗均是通过抑制突触间隙单胺类递质(如5-HT、NE等)的重摄取，提高突触间隙单胺类递质的浓度而发挥抗抑郁作用〔7,8〕。但由于抗抑郁药的局限性，并不是所有的抑郁患者都能得到满意的治疗效果，同时还有些抗抑郁药对某些患者无效〔9〕，从而使得人们推测抑郁症的发病机制可能远比“单胺类递质假说”更为复杂。

2VTA-NAc通路与抑郁症

多巴胺神经元主要分布于黑质(SNc)和VTA区〔10〕。中脑多巴胺通路主要有两条。(1)黑质-纹状体通路：主要从SNc投射到纹状体和伏隔核的核区，主要参与运动的精细控制和习惯的形成等。(2)中脑-边缘通路：主要从VTA投射到NAc(腹侧纹状体的一部分)的壳区、杏仁核、海马、前额叶等〔11〕，主要负责奖赏和成瘾〔12〕。其中中脑边缘通路在抑郁症的研究中尤其受到关注。

中脑边缘多巴胺奖赏系统主要由NAc及其来自VTA的多巴胺投射构成，形成VTA-NAc环路，构成了药物奖赏和自然奖赏的解剖学基础〔13〕。其中VTA是多巴胺神经元集中的重要神经核团之一，神经元发出的纤维广泛投射到NAc和前额叶皮质等边缘系统脑区。NAc作为基底核区域的一个信息整合核团，主要分为核区和壳区两个部分，以GABA能的中型多棘神经元(MSN)为主〔14〕，大量接受从VTA的多巴胺能神经元发出的投射纤维，同时它也接受来自前额叶、海马、杏仁核和下丘脑的谷氨酸能神经元的投射，以及NE和5-HT的弥散性投射〔15,16〕。众多实验表明在中枢神经系统中多巴胺在奖励信息的编码中起主要作用〔17,18〕。针对多巴胺受体及其转运体的活性药物能够改善抑郁症〔19,20〕，例如运用选择性多巴胺D3受体的拮抗剂氨磺必利阻断突触前多巴胺D3自受体，促进多巴胺释放，能够显著改善抑郁症状。也有实验证明通过影响VTA-NAc通路的多巴胺能传递，能够调节动物的抑郁样行为〔15〕。同时，临床研究结果显示以NAc为治疗靶点的深部脑刺激(DBS)治疗也能够显著改善抑郁症患者的症状〔21〕。上述结果表明中脑边缘多巴胺系统、特别是VTA-NAc通路可能在抑郁症的发病中起很重要的作用。VTA-NAc通路与抑郁样行为之间存在着紧密联系。该通路功能失常可能是引起抑郁症患者“快感缺失”、“动机下降”等这些关键临床指标的重要原因〔22〕。本文主要从整体水平、神经网络水平、细胞水平以及分子水平简单阐述VTA-NAc通路与抑郁症之间的相关性。

2.1整体水平越来越多的证据表明快感缺失与中脑多巴胺能神经元的活动异常有关。例如：食物在引发个体快感及动机行为的同时，也增加NAc内多巴胺的含量；而毁损多巴胺能神经元或阻断NAc内多巴胺受体则可拮抗由食物引起的快感及动机行为〔23〕。同时也发现多巴胺D2受体介导多巴胺释放对快感体验能力的维持起着重要作用〔24,25〕。这些结果提示快感缺失与中脑多巴胺系统的活动异常有关。大量证据表明中脑边缘多巴胺系统异常与抑郁症的发生相关。例如局部注射6-羟基多巴到大鼠VTA，使VTA内多巴胺能神经元的数量减少，大鼠出现抑郁样行为〔26〕。习得性无助的抑郁样行为与伏隔核内DA水平低下有关，抗抑郁治疗可上调伏隔核内DA水平而消除大鼠抑郁样行为〔27〕。在得到非预期的奖励或者预期奖励时VTA多巴胺神经元活动显著增加，同时大脑中多巴胺浓度有短暂的升高；若阻断NAc中的多巴胺受体，则动物能产生快感缺失的表征〔14,28〕。通过基因疗法发现，抑郁样老鼠的P11蛋白数量减少。通过腺相关病毒将p11基因直接插入到P11基因敲除小鼠的NAc后，小鼠的抑郁样症状得到减轻〔29〕。同时深部脑刺激的研究也支持抑郁症与奖赏系统有关〔30〕。目前最有效的DBS治疗脑区，一个是膝下皮层25区(Cg25)周围的白质，另一个是NAc。其中以NAc为治疗靶点的DBS治疗能够显著改善抑郁症状〔21〕。此外，在VTA区给予深部脑刺激同样也能取到缓解动物抑郁样水平的作用〔31〕。功能核磁功能共振(fMRI)也表明抑郁患者脑区的异常不仅仅局限于前额叶、海马、杏仁核，还涉及腹侧纹状体(NAc)脑区的萎缩〔15,32〕。例如，抑郁患者的NAc对积极刺激的反应能力下降，这是由兴趣缺乏引起的〔33,34〕，并且多巴胺转运体水平也是降低的〔12〕。同时血氧水平依赖功能磁共振成像表明在重度抑郁症患者中NAc的活动是降低的〔6〕。并且死后脑成像研究发现NAc体积的降低可能与人的冷漠增加相关〔35〕。上述研究结果说明中脑边缘多巴胺系统的异常与抑郁症的发生相关，调控VTA、NAc的活动可能对抑郁行为具有重要的调节作用。

2.2神经网络水平研究发现在先天性无助大鼠VTA的投射脑区，包括NAc、杏仁核等，均出现代谢异常，与阻断DA后的症状类似〔15〕。通过习得性无助和行为绝望模型研究表明：增加VTA的多巴胺和额叶区多巴胺D1 受体活性，能够易化海马-额叶皮质突触传递的长时程增强(LTP)的诱导，表明抑郁症患者DA功能低下可使海马-额叶皮质突触可塑性受损，从而导致认知功能障碍〔36〕。而在社交挫败模型中，光激活内侧前额叶(mPFC)能产生抗抑郁效应〔31〕。然而现今对于抑郁症的研究不仅仅局限于单个脑区的功能状况，更加注重各个脑区之间的联系对抑郁症的影响。上文中大量的文献支持抑郁样行为与中脑多巴胺奖励系统的功能异常相关。而VTA-NAc通路和VTA-mPFC通路是两条主要的多巴胺神经元投射通路，因此研究这两条通路与抑郁症之间的联系具有重要的意义。光遗传学的发展，为进一步了解抑郁症的机制提供了可能。有研究表明在悬尾实验和强迫游泳中，将AAV-eNpHR3.0-eEYFP注入老鼠的VTA中，通过黄光刺激发现经eNpHR3.0转染的老鼠挣扎时间减少，表明抑制VTA多巴胺能神经元活动能诱导抑郁样行为。相反，选用蓝光激活的ChR2能缓解由慢性应激引起抑郁样行为〔9〕。研究表明，在阈下社交挫败模式下，将AAV-DIO-ChR2-eYFP注入小鼠的NAc，进行24 h的蓝光照射，增加了社交回避行为和降低了糖水偏好，表明激活VTA-NAc通路可以产生易感性。相反，AAV-DIO-eNpHR-eYFP注入小鼠的NAc,进行24 h的黄光照射，降低了社交回避行为和增加了糖水偏好，表明激活VTA-NAc通路可以产生适应性。在阈下社交挫败模式下，将AAV-DIO-ChR2-eYFP注入mPFC,用蓝光刺激后，发现社会互动和蔗糖偏好都无明显变化；而经NpHR转染的老鼠，降低了社会互动时间，但蔗糖偏好却无明显变化〔37,38〕。这些结果进一步突显VTA-NAc通路在抑郁症中起很重要的作用。2.3细胞水平VTA多巴胺能神经元主要有两种放电模式：单一的低频放电和高频的相位放电。研究表明，在动物模型中社交挫败应激能上调神经元高频的相位放电，从而诱导抑郁样行为〔39～41〕。然而针对多巴胺能神经元放电对抑郁样行为的影响研究较少〔42,43〕。VTA-NAc通路在慢性社交挫败诱导的行为异常中扮演重要的角色。慢性社交挫败显著增加了易感老鼠放电频率，而这与社交回避实验是呈负相关的。研究表明慢性社交挫败能显著增加易感老鼠VTA多巴胺神经元Ih(hyperpolarization-activated cation current)，反映了VTA多巴胺能神经元兴奋性的增加，通过长期给予抗抑郁药氟西汀能逆转这种改变〔35,39〕。同时有文献为了表明VTA神经元的兴奋性和社交回避之间的联系，将HSV-(inward rectifying K+channel)Kir2.1或者HSV-Kcnj2注射到易感性老鼠VTA，降低了VTA多巴胺能神经元的发放，同时也显著性的降低NAc的BDNF水平。然而HSV-(K+channel rendered dominant-negative)dnk的过表达增加VTA多巴胺神经元的放电，同时能增加NAc的BDNF的水平，这些结果表明VTA放电活动的增加很可能成为NAc的BDNF释放增加的机制〔44〕。经历慢性应激能使老鼠的前额叶和海马多巴胺释放减少，但其他脑区如纹状体和杏仁核，多巴胺能的水平没有改变或降低〔45〕。同时慢性应激能引起海马和前额叶树突的萎缩和树突棘的丢失，而增加了杏仁核、NAc中型多棘神经元树突棘的密度〔31〕。也有研究表明慢性应激或者药物滥用能导致NAc神经化学物质的显著性改变，而导致抑郁样表型〔35〕。上述结果进一步表明调控VTA-NAc通路的神经元发放活动和结构形态在抑郁症起重要作用。

2.4分子水平

2.4.1CREB和Dynorphin大量证据表明在抑郁和抗抑郁的研究中，VTA-NAc通路上的一些分子靶点在药物成瘾和奖励方面有一定程度的重合〔46～48〕。现今主要研究目标大多数集中在VTA-NAc通路上的一些重要蛋白〔15〕，如cAMP反应元件结合蛋白(CREB)、脑源性神经营养因子(BDNF)、强啡肽(dynorphin)及 Clock等〔15,49〕。

应激和药物滥用均能活化伏隔核内CREB，同时许多研究表明CREB参与情绪调节〔50,51〕。采用病毒载体上调大鼠NAc的CREB表达后，减少了可卡因、吗啡和蔗糖的奖励效应。同样，在NAc高表达CREB的转基因小鼠也表现出抑郁样表型，减少了对可卡因的奖赏效应。反之，采用表达突变的CREB的方法，降低大鼠伏隔核CREB的活性，增加了小鼠对可卡因的奖赏效应，同时在抑郁动物模型上表现出抗抑郁样行为〔15〕。

CREB对抑郁样行为的调节，部分是通过dynorphin作用于一种内源性的κ受体完成的。在伏隔核注射κ受体激动剂能产生抑郁样行为，其效应与激活 CREB的效应类似。相反，注射κ受体拮抗剂能产生抗抑郁的作用。有研究表明，在慢性应激下，CREB活性升高，引起伏隔核内强啡肽的表达增加〔52〕，使得VTA区多巴胺神经元的活动降低，从而产生抑郁样行为。有文献表明增加NAc区CREB的活动能提高由NMDA受体介导的突触传递并且降低动物对刺激的反应〔53〕。还有研究发现NAc的CREB的活动增加有助于拮抗由于重复可卡因暴露引起的D1受体的激活〔47〕。此外，CREB在其他脑区的作用与在伏隔核的作用不同。例如在海马，某些抗抑郁药物是通过增强CREB活动来发挥抗抑郁效应的〔54〕。

2.4.2BDNF研究发现中脑边缘多巴胺系统中BDNF功能紊乱可能参与快感缺失这一抑郁症核心症状〔55〕。在强迫游泳实验中，VTA-NAc通路中的BDNF增加能产生抑郁样效应〔6〕。在社交挫败的抑郁模型中，NAc内BDNF的水平显著上调〔44〕。由于NAc内的BDNF主要来源于VTA等脑区，当特异性地在VTA敲除bdnf时，可以缓解动物的抑郁样行为〔44,56〕。同时在VTA-NAc通路注射BDNF能增加抑郁相关的行为〔57〕。在NAc区,根据可卡因暴露持续时间的不同，对AMPA受体表达起双向调节作用，除此之外在NAc的BDNF还涉及突触的缩放〔58〕。同时有文献表明BDNF能影响NAc活动和诱导树突棘密度的改变〔59〕。而在海马，BDNF能增强LTP和突触可塑性其他形式，产生抗抑郁效应。由于BDNF表达部位的特异性，相比海马等其他脑区，在抑郁状态下VTA-NAc环路中的BDNF是上调的〔60,61〕。由此提示对VTA-NAc通路上BDNF的调控在抑郁症中起很重要的作用。除CREB、Dynorphin、BDNF，在VTA-NAc通路上还涉及其他的分子机制，如：orexin、melanocortin、clock等，这些分子也产生特定的行为表型，其中一些分子是直接与抑郁相关的〔15〕，但这里不再赘述。

综上，从整体水平、神经网络水平、细胞水平和分子水平研究都发现VTA-NAc通路在抑郁症中的研究起着重要作用。

3结语

VTA-NAc奖赏系统被证实与抑郁患者的快感缺乏有关，对该通路的研究已经成为国外研究抑郁机制及相应治疗手段的一大热点。相比国外而言，国内在这方面尚无更多研究和报道，因此值得密切注意和探索。针对现有文献关于VTA-NAc通路在抑郁症中的作用研究，研究者一致认为VTA-NAc通路可能是理解抑郁症病理生理学的重要神经环路之一，因其可能涉及抑郁症核心症状-快感缺失，故有可能成为未来抗抑郁治疗的重要靶点。由于目前对于抑郁症快感缺失的神经机制以及行为研究是相对缺乏的，未来的主要目标可能会集中在对VTA-NAc通路的分子机制研究上，同时也将会为抑郁症的防治和个性化治疗及新药研发提供新的理论指导和新的途径。

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〔2015-12-23修回〕

(编辑曲莉)

基金项目：国家自然科学基金委面上项目(31171035)；云南省应用基础研究计划面上项目(2014FB137)

通讯作者：张继川(1972-)，男，教授，主要从事突触可塑性的调控机制研究。

〔中图分类号〕Q423

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)12-3084-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.119

第一作者：产江平(1989-)，女，在读硕士，主要从事神经电生理研究。