心脏外科术后新发心房颤动

李琦综述, 郑哲审校

心脏外科术后新发心房颤动

李琦综述, 郑哲审校

心脏外科术后新发心房颤动是心脏外科围术期常见的并发症，可显著增加心脏外科术后患者的心血管事件的发生率。今年来大量研究聚焦于术后新发心房颤动的发病机制、预防手段、预测因子及治疗方式等领域。本文将根据本领域最新研究结果进行总结及评述。

综述;心脏外科手术;心房颤动

心脏外科术后新发心房颤动（POAF）是心脏外科围术期常见的并发症，35%～50%的患者POAF通常发生在术后第2至第5天[1-3]。术后心房颤动可引起血流动力学恶化，增加卒中的发生风险，并延长住院时间且明显增加患者的护理费用[1]。随着POAF的进展，患者死亡率、住院治疗费用及再次入院治疗率均显著提高，近年来为了减少POAF的发生并降低其带来的不良后果，大量研究聚焦于是否可在心脏外科手术前使用预防性药物降低术后心房颤动的发生率[4]。本文将围绕心脏外科手术后POAF的发病机制、预防手段、预测因子及治疗方式进行专业的评述。

1 POAF发生机制

1.1心房扩大

心房扩大是房颤形成的重要因素，并且经常继发于其他结构性心脏病，包括高血压、心肌缺血及瓣膜病变[5,6]。这些基础病变对于心房的长期牵拉可导致左心房肌肥大、纤维化及改变心房肌蛋白分布等不良结果[7,8]。这些不良结果造成的心房解剖结构异常可能会改变心脏兴奋在心房组织中的异常传导，从而出现心电图检查发现P波形态及传导发生改变。

相对于心房的慢性牵拉，急性心房扩张也可以导致心房电生理学的改变，且更易发生心房颤动。虽然急性和慢性心房扩张不是导致POAF的最终原因，但是由此产生的电生理传导变化促进了心脏外科术后心房颤动的发生，并助长心房颤动心率的持续。1.2炎性反应

POAF与炎性反应之间存在着紧密的联系[9]。POAF患者循环系统中如白细胞介素-6及C反应蛋白（CRP）等炎性反应标记物水平升高。此外，大多数患者在心脏外科手术后72 h内发生POAF，这与术后CRP水平变化的峰值区间刚好吻合[10,11]。除了系统性炎性反应以外，心脏局部炎性反应，如心包炎等，也经常可以导致POAF的发生。通过抗炎性反应治疗减轻外科术后系统性炎性反应和心脏局部炎性反应以达到预防POAF的效果是目前研究的热点之一。

虽然一些最新的证据表明，由心脏手术及体外循环产生的炎症反应和氧化应激反应可能在术后心房颤动的发生过程中起着重要作用[12]，但相关机制尚不清楚。体外循环后的心脏再灌注损伤可引起血浆中炎症和氧化应激标志物的长时间增加。一项以低风险冠状动脉旁路移植术患者作为研究对象的随机对照试验显示，与体外循环下心脏冠状动脉旁路移植手术相比，非停跳心脏冠状动脉旁路移植手术显著降低术后心房颤动的发生率[2]。

1.3氧化应激

活性氧是已知的能够影响心脏电生理和收缩功能的超氧化物，由其介导的损伤可导致心房肌的收缩减弱，改变肌纤维的活力[13]，并缩短心房的有效不应期[14]，从而增加心房颤动的发生风险[15]。

心肌氧化应激与心房颤动之间的因果关系首先由Carnes等[14]提出，他们发现，使用大剂量维生素C可以预防心肌氧化损伤和由于长期的心房快速起搏造成的心房有效不应期缩短[5，16]，并可减少POAF的发生。然而，一个较大规模的临床对照试验提示，患者不能通过使用维生素C来预防术后心房颤动的发生。造成与抗氧化维生素相关的大型研究结果大多令人失望的原因尚不完全清楚[17]。

越来越多的证据表明，由于肌细胞具有高活性和活性氧半衰期短的特性，并且肌细胞可能参与活性氧在亚细胞水平表达[18]。在这种情况下，针对特定的过氧化物进行干预比系统性的抗氧化治疗效果更好。根据这一假说，最近报道的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶2（NOX2）是人体心房肌中活性氧的主要来源，它是行冠状动脉旁路移植手术患者术后发生心房颤动的独立预测因子，而非血浆中的氧化脂质及蛋白质[19]。

2 术后心房颤动的预测

2.1 超声心动图预测POAF

已有研究发现了很多可通过超声心动图检查测定的POAF预测因子，包括心房容积及功能、心房充盈参数以及心室舒张和收缩功能。既往的很多研究表明左心房功能障碍及左心室舒张功能障碍是POAF发生的高危因素。

随着超声心动图检查技术的不断发展，例如3D成像及组织多普勒技术的出现，利用超声技术进行左心房病理生理学检查的结果将可能会更准确的预测POAF的发生。随着更多此类研究更注重于与心脏麻醉科及术后重症监护病房的学科交叉，加之超声心动图技术的不断更新，将很有可能做出更准确的POAF多变量预测模型。

2.2生化标记物预测POAF

前文已经提到，心房NADPH氧化酶的活性是冠状动脉血运重建患者术后发生心房颤动的独立风险预测因子，而非血浆中蛋白质和脂质氧化标记物[19]。此外，在行心脏手术前后测定的系统性氧化标记物水平与心房NADPH氧化酶活性无关[19]，提示系统性氧化标记物不是准确的心房肌氧化还原状态指标，因此也不是评判抗氧化剂在组织水平效果的准确替代测定指标。

与此相反，最近报道在接受非体外循环下冠状动脉旁路移植手术的患者中，术前可溶性CD40配体（sCD40L）水平与术后心房颤动发生的相关性。有趣的是，与住院期间心房颤动发生相关的sCD40L并不依赖于系统的内皮功能、系统的炎症标记物（如CRP等）、血管的氧化还原状态或临床状况。并且，sCD40L水平与心房颤动发生的病理生理及心房颤动患者发生的血栓并发症有关。sCD40L也可通过诱导心肌氧化应激和炎症信号，对炎症转录途径进行调控，从而导致心房颤动发生。

2.3风险分层

风险分层评分系统已被证实可进一步提高预测POAF发生的准确性。虽然目前有很多心房颤动风险模型，但尚无一种风险分层评分系统可以成为POAF预测的金标准。并且，这些风险模型多为预测POAF的发生而设计的，但对于那些可能因为POAF的发生而导致严重并发症的患者并不适用。此外，为了可以为提高预防性治疗策略提供指南，尚需要大样本量的随机对照研究来验证目前这些POAF预测模型。

3 术后心房颤动的防治策略

3.1血清电解质管理

由于外科术后容量管理及体外循环的使用，电解质异常在围术期非常常见。血清电解质浓度直接关系到心肌细胞去极化、心房自律性及传导性[3]。术前低血钾，尤其是血清钾浓度低于3.9 mmol/L将使POAF的发生率显著增高。补钾治疗对于成人心脏外科手术患者是低成本且低风险的。由于胰岛素可促进钾的出胞作用，对于术前需要进行严格血糖管理的患者，达到足够的血清钾标准可能更加困难。

镁浓度降低也可导致POAF的发生率升高，低镁血症可能会导致临床补钾治疗的失败，而经验性的补镁治疗可能会降低心律失常的发生率。由于围术期电解质紊乱在成人心脏外科手术中存在普遍性，对围术期电解质进行常规的监测并使其维持在正常的生理水平是至关重要的[20]。

3.2术前心率控制

已有大量药理学研究表明使用β受体阻滞剂可降低POAF的发生率。2006年一项大规模荟萃分析研究（n=4 452）评价了受体阻滞剂对于预防心房颤动发生的作用[21]，该研究中指出对于术前持续使用β受体阻滞的患者其心房颤动发生率显著降低。另一项荟萃研究（n=5 402）中对比了多种受体阻滞剂对于降低心房颤动发生率的作用，其结果表明,使用β受体阻滞剂可明显降低心房颤动的发生率（P＜0.00001）[22]。基于如此强有力的证据，北美冠状动脉旁路移植术指南中建议至少于手术前24 h开始使用β受体阻滞剂，并在无禁忌症的情况下于术后尽早恢复使用[23]。

胺碘酮是临床常用的心房颤动治疗用药，可显著降低心房颤动的发生率[22]。由于目前研究对于胺碘酮给药时间存在明显差异，术前或术后开始预防性使用胺碘酮的效果是否存在差异仍然不确定。由于胺碘酮可能造成的心动过缓及传导阻滞等不良反应，并可能对肺、肝脏及甲状腺存在毒性反应，2011年北美冠状动脉旁路移植术指南中把胺碘酮作为对于存在β受体阻滞剂禁忌症患者预防心房颤动的二线用药（IIa）[23]。

3.3抗炎性反应治疗

由于炎性反应可能会增加POAF的发生风险，降低围术期炎性反应可能会减少POAF的发生率[24]。类固醇类药物在一项荟萃分析中（n=3 323）被指出可显著降低心脏外科手术后POAF的发生率（P＜0.001）[25]。但由于存在导致血糖升高或感染的风险[25]，对于在心脏外科术后应用类固醇类药物是否安全的争论仍然存在。但也有研究表达了相反的观点，在最近进行的一项随机对照研究中发现地塞米松并不能降低POAF的发生率（P=0.14）[26]，并且不能降低复合终点事件的发生率，如死亡、心肌梗死、卒中、肾功能衰竭或呼吸衰竭（P=0.07）。根据目前的研究结果，现行指南中并没有推荐类固醇类药物作为POAF的预防性药物[23]。

非甾体类抗炎药（NSAIDS）可通过抑制环氧化物酶（COX）的作用降低炎性反应[27]。Cheruku等[28]进行的随机对照研究结果显示，术后应用NSAIDS可显著降低POAF的发生率（9.8% vs 28.6%，P=0.017）。与此相反，Horbach等[29]在研究中指出术后应用NSAIDS并不能降低POAF的发生率，而且存在增加肾功能衰竭发生率的倾向（7.3% vs 1.3%，P=0.06）。因此，由于可能出现的诸如出血、肾功能衰竭，尤其是其可能导致COX-2抑制而促使心肌梗死的发生，严重的限制了NSAIDS在心脏外科手术中的应用。

3.4抗氧化治疗

以往有研究表明他汀类药物具有快速抗氧化作用，并且短期使用他汀类药物可预防由心房颤动诱导的电生理重构，并降低POAF发生率[30]。有证据表明，术前或围术期使用他汀类药物可降低接受冠状动脉旁路移植术或大血管手术患者术后心房颤动的发生风险，并提高患者预后（使围术期发生心肌梗死或死亡降低50%～70%）[31-34]。虽然这些研究结果符合他汀类药物快速、合理、非脂质依赖的抗心律失常作用，但它们都存在明显的局限性（如单中心、研究样本少，缺少心电监测等），而且它们只入选了他汀类药物初治患者。由于这些原因，在心房颤动治疗的最新指南中并未提出他汀类药物可预防术后心房颤动的发生。

此外，最新发表新英格兰杂志的由阜外医院与牛津大学合作完成的一项大型双盲随机对照研究（STICS研究）[35]。根据研究期间，1 874例患者术后5天连续24 h心电监测结果（Holter），显示瑞舒伐他汀并不能降低术后心房颤动的发生率（P=0.27）。根据患者术后肌钙蛋白水平的检测结果，显示瑞舒伐他汀并不能有效减少术后心肌损伤的发生（P=0.80）。且并不能显著减少患者其他严重术后并发症的发生，及重症监护病房（ICU）停留时间和住院时间。该研究在对术后血浆肌酐水平的检测中发现，应用瑞舒伐他汀可显著提高术后48 h后至术后5天期间血浆肌酐水平，急性肾损伤的发生率在使用瑞舒伐他汀的患者中显著增高（P=0.0047）。由于该研究无论样本量或术后检测方法均为同类研究之最，其研究目的是为指南的建立提供决定性实验证据。该试验中他汀类药物不仅不能减少术后心房颤动及其他并发症的发生，亦不能节省医疗成本，甚至与患者术后肾功能损伤存在密切关系。这些结论与现行指南中的差异，可能会对今后临床他汀类药物的使用提供新的使用建议。

4 展望

心脏外科术后新发心房颤动作为一种心脏外科术后常见并发症，对其发生及调节机制的充分了解是制定临床围术期防治策略的重要基础。通过建立一个精确地风险分层模型鉴别高风险患者，并对其进行适当靶向治疗来预防POAF的发生仍是目前重要的研究方向。虽然如β受体阻滞剂等一些预防性手段的有效性已经得到广泛认同并已列入现行临床治疗指南，但诸如他汀类药物等许多新的治疗策略的安全性和有效性仍然需要大规模多中心随机对照研究来验证。对于制定可有效降低POAF患者临床不良心血管事件的治疗策略，需要进一步细化对于不同发病机制及介质进行的多因素研究，此类研究结果将为最终治疗策略的制定提供帮助。

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2016-08-25）

（编辑：常文静）

100037 北京市， 北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 成人心脏外科中心

李琦 硕士研究生 研究方向为心血管外科学和围术期监护的临床 Email： fuwai349@126.com 通讯作者：郑哲 Email： zhengzhe@fuwai.com

R54

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1000-3614（2016）12-1229-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.018