紫杉醇的兽医临床应用与不良反应

2016-02-03吕万胜董军

中国兽医杂志 2016年8期

关键词：微管紫杉醇输液

吕万胜，董军

（中国农业大学动物医学院，北京海淀100193）

紫杉醇的兽医临床应用与不良反应

吕万胜，董军

（中国农业大学动物医学院，北京海淀100193）

紫杉醇最早是从太平洋红豆杉的树皮中提取的，为20世纪末开发的新型抗癌药物，是人类临床上治疗乳腺肿瘤的特效化疗药，无论是单独使用还是联合使用都有很突出的疗效［7］。目前，犬猫乳腺肿瘤治疗的最好选择仍然是外科手术切除，当乳腺肿瘤体积过大而不能进行手术切除或者已经发生肺部转移时，我们可以选择化疗的方法进行治疗，但目前为止兽医临床还没有专门针对乳腺肿瘤的化疗药，而紫杉醇在兽医的研究尚未完全开展，很多研究还只是局限在实验室的细胞生物学试验［4］，实体试验几乎没有。因此为了使兽医临床对乳腺肿瘤的化疗得到更好的发展，我们将紫杉醇应用到兽医临床上。通过参考国外文献以及进行实体试验，我们简单总结出紫杉醇在兽医临床上的一些使用方法、不良反应以及使用注意事项，作一介绍如下。

1紫杉醇的简介

紫杉醇是二萜类化合物，脂溶性高，水溶性差，因此要使用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1∶1的混合溶媒作为溶剂［8］，将其配成紫杉醇注射液（大部分临床使用的紫杉醇注射液的浓度规格为6 mg/mL）。紫杉醇的作用机制独特，其作用靶点是构成细胞骨架的微管，与常用的其他纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、长春花新碱等作用相反，紫杉醇在低浓度下就能催化微管蛋白迅速合成微管，并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用，使肿瘤细胞停留在G2期和M期，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终导致肿瘤细胞死亡；同时还具有抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。紫杉醇的代谢途径主要是肝脏代谢（经胆汁排泄）；肾脏清除率为5%～7%［9］。

2使用方法

由于此药易导致过敏反应，在化疗前30 min皮下注射地塞米松（0.5 mg/kg）、苯海拉明（4 mg/kg）、西咪替丁（4 mg/kg）。紫杉醇的使用剂量是：犬132 mg/m2［1］，猫80 mg/m2，每3周化疗1次，使用前应用生理盐水将紫杉醇注射液稀释到1 mg/mL，稀释药物时需使用玻璃器皿（玻璃注射器和玻璃瓶），使用特制胶管及0.22 μm的微孔膜滤过后静脉滴注［3］，输液速度的上限为3 mg/kg·h；在输液过程要加强护理，经常测量动物的呼吸次数及心率，一旦出现过敏反应立即静脉注射或皮下注射地塞米松（0.2 mg/kg），并调慢输液速度，防止出现过敏性休克。

3不良反应

不少实验室的离体细胞实验已经证明，紫杉醇对于犬猫乳腺肿瘤细胞的生长有很好的抑制作用［4］。在关注紫杉醇疗效的同时，尽量减少紫杉醇对犬猫的不良反应的发生也值得我们重视。我们通过实体试验和临床病例分析总结了紫杉醇对犬猫的不良反应和临床应用的注意事项。

3.1过敏反应在我们设计的实体实验中，所有实验犬都出现过不同程度的过敏反应，即过敏反应发生率为100%，过敏反应基本都是发生在开始输紫杉醇后45～60 min左右，主要表现为皮肤潮红、发痒、烦躁不安、呼吸加快等，此时不必停药，将输液速度调慢，并注射低剂量地塞米松即可缓解症状。临床病例显示，患犬基本都会出现过敏反应，而猫目前为止还没发现有明显的过敏反应，只有1只接受化疗的患猫出现了流涎现象。

3.2胃肠道反应紫杉醇引起的胃肠道反应主要表现为食欲不振、呕吐、拉稀。由于存在个体差异，胃肠道反应的严重程度表现不一。在实验过程中，有的实验犬出现了拉血现象，但基本在化疗后3 d能自行恢复。

3.3骨髓抑制骨髓抑制是受紫杉醇剂量限制的不良反应，其临床表现为轻度贫血、嗜中性粒细胞减少症以及血小板减少症等。

3.4其他不良反应紫杉醇的不良反应还包括肝功能异常、掉毛、口腔溃疡等。其中肝功能异常主要是由于紫杉醇大部分是通过肝脏代谢的，对肝脏有一定的损伤，因此要定时做肝功能检查，及时进行保肝治疗。掉毛和口腔溃疡则是比较少见的，但在我们的实验结果中，还是有实验犬出现了这两种不良反应。严重掉毛的实验犬没有做任何处理，在停止化疗3个月后就自行恢复。而口腔溃疡的实验犬只是简单冲洗清理数天后也能恢复。

4讨论

乳腺肿瘤是母犬母猫最常发生的恶性肿瘤之一，犬乳腺肿瘤是仅次于皮肤肿瘤的最常见肿瘤，大约50%的犬乳腺肿瘤是恶性的，而猫可高达80%～90%，未绝育的犬猫发生乳腺肿瘤的几率是绝育犬猫的7倍。

紫杉醇在抗肿瘤药物中是一种作用机制非常独特的药物，其溶剂聚氧乙烯蓖麻油是一种表面活性剂，能够溶解聚氯乙烯（PVC）输液器中所含有的邻苯二甲酸二辛脂（DEHP），实验研究表明，DEHP具有广泛的不良反应，明显表现为肝毒性［6］，因此，为了保证临床的用药安全，抽取紫杉醇时建议使用玻璃注射器，稀释时使用玻璃瓶，输液使用专门的紫杉醇输液器。

紫杉醇的过敏反应主要是因为聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时释放组胺，导致过敏反应。化疗前使用抗组胺药物和激素以及减缓输液速度可使过敏反应降至最低程度，但并不能完全杜绝［3］。

胃肠道反应最常见为食欲不振、呕吐、拉稀，主要机制是化疗药引起肠壁和呕吐中枢的化学受体触发区（CT2）内的嗜铬细胞的5-羟色胺（5-HT3）水平明显升高，经传入纤维作用于呕吐中枢，进而引起恶心、呕吐。同时，化疗药会对肠道的细胞具有一定的杀伤作用，从而会引起拉稀现象。针对胃肠道反应可以使用5-HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼以及胃复安等作为预防治疗。

明显的骨髓抑制的发生几率并不是很高，但个别患犬对紫杉醇比较敏感，在第一次化疗后就会出现骨髓抑制，因此，在每次化疗前都要进行血常规检查。化疗前采取针对性预处理，使用激素如地塞米松，可有效减轻这一毒性反应，在保证犬猫安全的同时，也使其耐受性得到提高。用药前后进行肝功能监测，发现异常及时进行保肝治疗。化疗过程要针对所发生的不良反应，积极采取相应的措施和治疗方法，以免导致严重不良反应的发生而使患病动物的治疗受到干扰或者停止。

［1］V J Poirier，A E Hershey，K E Burgess，et al.Efficacy and Toxicity of Paclitaxel（Taxol）for the Treatment of Canine Malignant Tumors［J］.J Vet Intern Med，2004（18）：219-222.

［2］刘洁，刘悦.紫杉醇的不良反应及临床应用的注意事项［J］.山西医药杂志，2009，38（7）：633-634.

［3］赵俊生.紫杉醇注射液的不良反应分析及临床合理应用［J］.山西医药杂志，2008，37（6）：558-559.

［4］张荣蓉，任晓丽，向毅，等.紫杉醇对犬乳腺肿瘤细胞生长的抑制作用［J］.中国兽医杂志，2009，45（10）：27-28.

［5］李华涛，张蓉蓉，任晓丽，等.不同浓度紫杉醇诱导犬乳腺肿瘤细胞凋亡的形态学观察［J］.中国兽医科学，2011，41（4）：413-417.

［6］张恩娟，陈琳，曹健.紫杉醇注射液配套输液器中邻苯二甲酸二辛脂的溶出性考察［J］.中国药房，2008，19（9）：698-700.

［7］敬承衡，张素清.紫杉醇（Taxol）研究的进展［J］.云南师范大学学报，2005，14（2）：49-51.

［8］唐富山，焦海胜，原凌燕，等.紫杉醇制剂研究进展［J］.兰州大学学报，2005，31（2）：97-99.

［9］吴海萍.紫杉醇的临床应用及不良反应［J］.海峡药学，2009，21（6）：234-236

［10］高锦明，傅建熙，张鞍灵.抗癌新药紫杉醇的构效关系［J］.西北农业大学学报，1997，25（5）：96-98

TQ463

0529-6005（2016）08-0086-01

2014-11-28