阿尔茨海默病与PRNP突变体小鼠动物模型

赵进，蔡兆伟，管峰*

(1. 中国计量大学生命科学学院，杭州 310018；2. 浙江中医药大学动物实验研究中心，杭州 310053)



阿尔茨海默病与PRNP突变体小鼠动物模型

赵进1，蔡兆伟2，管峰1*

(1. 中国计量大学生命科学学院，杭州 310018；2. 浙江中医药大学动物实验研究中心，杭州 310053)

阿尔茨海默病是由β淀粉样蛋白造成的人类神经损伤性痴呆病之一，目前尚无治疗办法。朊蛋白是β淀粉样蛋白的受体，是阿尔茨海默病发病过程的关键蛋白之一，具有传递神经毒性和保护神经细胞的双重作用。人朊蛋白编码基因(PNRP)多态性影响阿尔茨海默病的潜伏期和临床症状，而PRNP突变体小鼠的发现提升了动物模型在朊蛋白疾病研究中的应用价值，在一定程度上弥补了现有阿尔茨海默病动物模型的不足。本文总结了朊蛋白在阿尔茨海默病病理中的作用及PRNP突变对阿尔茨海默病的影响，并详细总结了PRNP突变体小鼠的发现及在蛋白沉淀样病变研究中的应用和价值，旨在为阿尔茨海默病动物模型研究提供理论参考。

阿尔茨海默病；朊蛋白编码基因；基因突变；小鼠模型

1 阿尔茨海默病与朊蛋白

人类的阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)又称老年性痴呆，是一种常见的以中枢神经尤其以大脑组织β淀粉样沉淀为主要病理症状的疾病，也是一种神经退行性疾病。目前全世界大约有4400万AD患者，已经成为一项严重的社会负担，预计将来20年内这一数字还将会增加一倍[1, 2]，该病也是引起全球人类死亡的第四大疾病。目前已知的具有类似β样淀粉沉淀症状的疾病还有朊蛋白疾病，该病是由朊蛋白(prion protein, PrP)空间结构变异引起的一类人畜共患病，包括人克雅氏病(CJD)、格斯特曼综合症(GSS)、家族致死性失眠综合症(FFI)和新型克雅氏病(vCJD)以及羊的痒病(scrapie)、牛海绵状脑病(BSE，即“疯牛病”)、鹿慢性消耗性疾病(CWD)等[3-5]，但至今对于这些疾病的发病机制尚不完全清楚，也没有特异性治疗药物[6, 7]。在发病机制方面，不溶性的β淀粉样沉淀一直被认为是AD发病的根源，但最新研究表明可溶性β淀粉样蛋白单体的毒性才是造成神经细胞死亡的根源[7]。而朊蛋白疾病如疯牛病则是细胞型朊蛋白(PrPC)空间结构变异生成致病性朊蛋白(PrPSc)所引起的[8, 9]。尽管AD与朊蛋白疾病病原不同，但PrPC被证实是AD发病中的必备“两面性”受体，在发病中PrPC既可以直接传递并调节β淀粉样蛋白的毒性，破坏突触传导造成神经损伤，也具有保护并修复损伤的神经纤维、延缓并清除β淀粉样沉淀的作用[2, 10, 11]，这可能是位于细胞膜上的不同配体或细胞因子与PrPC结合后作用不同的表现[12]，因此PrPC与AD具有直接关系，诸多研究也表明PrPC是AD发病过程必不可少的关键蛋白[7, 13-15]。另一方面，通过改变PrPC的结构以及表达量可以有效降低患者的β淀粉样蛋白沉淀，缓解阿尔茨海默病症状，PrPC已成为AD治疗与药物开发的重要靶标[11, 14, 16, 17]，在AD研究中具有重要作用。

2 阿尔茨海默病与PRNP突变

朊蛋白是多种动物体内正常表达的一种蛋白质，主要在神经系统高度表达，具有保护神经细胞、抗氧化应激、转运金属离子等方面的功能[18, 19]。朊蛋白存在两种空间结构不同的构象，即正常朊蛋白(PrPC)和致病朊蛋白(PrPSc)，二者一级结构完全相同，但空间结构不同，理化性质也有很大差异，后者具有感染性，但无免疫性，在宿主细胞内以PrPC为反应底物进行复制，从而导致朊蛋白疾病[20]。PrPC由朊蛋白基因(prion protein gene, PRNP)编码，小鼠的PRNP位于2号染色体，含有三个外显子，开放阅读框(ORF)全部位于第三个外显子[21]。PRNP在哺乳动物中具有高度保守性，所有动物的ORF都编码一个大小约为250个氨基酸的蛋白[21, 22]。PRNP多态性与物种对于朊蛋白疾病的易感性、临床表现和潜伏期等有着密切关系[23]。目前已经阐明绵羊PRNP的多个突变与羊对痒病易感性有关，这些研究成果已经用于绵羊抗病育种实践[24, 25]，牛PRNP多态性也与疯牛病的易感性相关[26]。人类PRNP第129位氨基酸存在甲硫氨酸(Met)和缬氨酸(Val)两种多态性，该位点与AD潜伏期和临床症状相关，但在不同人群中也存在差异[27-30]，这一多态位点也和人类其他朊蛋白疾病的抗性相关[5]。另外，还发现人PRNP的G127V和E219K与抗病性相关，而诸多突变点如P102L、P105L、A117V、G131V、N171S、D178N、V180I、T183A、E196K、F198S、E200K、D202N、V203I、R208H、V201I、E211Q、Q212P、Q217R和M232R则表现为易感性增加[31]，而I215V、S97N、F198V和R208C等突变也可能与AD相关[32, 33]。越来越多的证据表明，PRNP突变与AD存在关联性且影响AD的进程，PRNP突变或许通过影响PrPC的结构而影响AD的进程[17]，但其具体机制尚不清楚。

3 阿尔茨海默病现有动物模型的研究概况

目前关于AD等类似疾病的发病机制尚不完全清楚，发病病例存在散发性、遗传性和传染性的特点，这些因素在很大程度上制约了AD治疗药物的筛选，而主要障碍之一是缺少合适的动物模型[34]。现代医学通过建立动物模型复制出人类的疾病并开展病理学、药物开发和预防治疗等多方面的研究。目前人类AD动物模型总体上分为常规模型和转基因动物模型。常规动物模型主要有快速老化小鼠模型、D-半乳糖(D-gal)损害模型、胆碱损害模型、铝元素中毒模型、注射模型等[35-39]，但这些模型存在不足[40-43]，如价格昂贵、寿命短、不适于做长期实验，且个体差异大，不能很好的模拟人类的病理变化等缺点，不能很好地满足在病理机制和药物筛选研究方面的需要，此类动物模型逐渐被转基因动物模型所取代。转基因动物模型是近年来随着转基因技术和遗传学发展而来的，主要通过对发病具有重要影响的基因进行沉默或超表达等手段改造而来，目前已有多个AD转基因动物模型，在病理学研究中发挥了重要作用[6, 34, 38-40, 44-48]。转基因动物模型相比复杂的病理过程来说还有一定差距，难以很好地呈现人类疾病中的病理变化；其次转基因动物模型还存在制作困难、成本高等缺点；最后，转基因动物还存在近交衰退、繁殖率和存活率低等不足，这也是制约转基因动物模型应用的一个重要因素[34, 49]。总之，现有的AD动物模型在发挥其病理学研究的同时还存在与人类发病机制的差异，因此尚不能很好的满足在AD病理学研究和药物开发中的应用。

4 PRNP突变体小鼠与阿尔茨海默病研究

小鼠AD动物模型在人类AD和朊蛋白疾病研究中的应用已有30多年的历史。随着对朊蛋白疾病的深入研究，在小鼠和人类基因组中发现了多个与朊蛋白疾病和AD有关的PRNP突变，其中人PRNP第129位氨基酸突变与AD和克雅氏病易感性均相关[28, 30, 50]。同时，研究人员也发现小鼠PRNP基因多态性影响小鼠对β淀粉样蛋白及朊蛋白疾病的易感性且与之存在高度相关[8, 51-54]。最初采用仓鼠和小鼠的cDNA探针在近交系I/LnJ小鼠家系中发现了一个限制性酶切片段长度多态性(RFLP)位点，即用内切酶Xba I 酶切小鼠DNA后分别得到3.8 kb和5.5 kb两个不同长度的片段，这一多态性把I/LnJ小鼠分成易感性显著不同的两个群体：潜伏期分别为(113±2.8)d和(200-385)d，定义为Prnpa和Prnpb等位基因[52, 55]，此前也发现具有同样酶切多态位点的C57BL和DBA小鼠具有类似差异的潜伏期[51]。后来DNA测序证明这个多态性位点为L108-T189和F108-V189等位基因[53, 56, 57]，最近还在该位点发现了基因型为F108-T189的小鼠[56]。对于小鼠Prnpa和Prnpb两种多态性位点影响不同潜伏期的分子机制，体外研究表明二者形成的蛋白在二级结构及物理特性上几乎完全一致，但在蛋白结构转变过程中Prnpb结构的迟滞期明显长于Prnpa型蛋白(平均为140 h和36 h)，尽管这种转化的时间受到病原种类特异性的影响，但推测转换的时间是由宿主本身的PrPC一级结构决定的[54]，且小鼠PrPC的100-104位氨基酸对PrPSc生成具有重要影响[58]。在目前研究的实验小鼠中已发现5个具有抗性的小鼠家系，即I/LnJ、RⅢS/J、P/J、MA和MyJ，而易感性的小鼠家系主要有21个，包括NZW/LacJ、BALB/cJ、BUB/BnJ、CBA/J、CE/J、C3H/HeSn、C57BL/6J、C57BL/10Sn和DBA/2J等；杂交及回交实验证明这些突变体小鼠的易感性受到单一基因PRNP控制，且具有抗性的Prnpb等位基因为显性基因，这些PRNP突变体小鼠为AD和朊蛋白疾病研究提供了新的平台和材料[52, 56, 59, 60]，在病理学研究、临床症状研究和医药开发等领域逐步发挥出其不可替代的作用。

PRNP突变体小鼠模型的发现和应用对AD治疗和药物开发研究提供了全新的参考依据，但是其不同突变品种(系)的易感性不同，限制了小鼠模型的规范化使用。Shirai等[61]对小鼠不同的PRNP突变做了系统的研究和易感性评价。结果表明最易导致蛋白构象转变的PRNP突变点位于PrP氨基酸的K103-A119和S131-M137两个区域，这两个区域均为PrPC结构中N-端的核心区。细胞模型研究显示，最易于改变三维结构的突变点V121I大大增加了PrPC向致病性PrPSc结构转换的概率(提高了23.3倍)，其他影响转变的依次还有K105R(17.1倍)、A115S(16.5倍)、H176R(15.6倍)、A115W(15.5倍)、A117V(14.8倍)、Y127I(13.4倍)、A115N(12.7倍)、P104T(12.1)和A115Y(10.6倍)。这一研究结果对PRNP突变体小鼠模型在AD研究中的应用提供了重要参考。

5 小结与展望

AD是全球老年性痴呆病的代表性疾病，约占痴呆病患者的70%，严重危害人类健康，世界多国因此开展了病理和治疗方面的研究，但至今尚无治疗办法。遗传学和病理学方面的研究部分揭开了AD的发病机制，同时也创制了多种动物模型，尤其是基因突变体小鼠的发现丰富了现有动物模型的多样性，为AD及相关疾病的研究提供了一些新型材料，推动了AD的研究进程。另外，在AD小鼠模型的研究中发现了牛磺脱氧胆酸(TUDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)可以有效治疗AD症状[62]，而苔藓提取物和肝素类物质以及干细胞在治疗AD方面也已显现出良好的前景。随着更加丰富多样的AD动物模型的开发应用以及新品种培育，必将推动在病理学及药物开发治疗等方面的进展。但同时还有许多尚需解决的问题，如何有效控制这些疾病的跨物种传播以及如何克服耐药性问题都将是科研工作者面临的难题，不过随着研究的进展人们必将全面了解AD等疾病并能通过掌握的知识造福于人类的健康和发展。

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Alzheimer’s disease and PRNP mutational mouse models

ZHAO Jin1, CAI Zhao-wei2, GUAN Feng1*

(1. China Jiliang University, College of Life Sciences, Hangzhou 310018, China；2. Zhejiang Chinese Medical University, Laboratory Animal Research Center, Hangzhou 310053)

Alzheimer’s disease (AD) is one of the most common dementia of neurodegenerative disorders, which results from the deposition of amyloid-beta (Aβ) and there are no curative treatments for this disease at present. It had been proved that prion protein is the receptor for Aβ and it plays a key role in the progress of AD with dual-side effects. Prion protein can not only transfer neurotoxicity to neurons but also protect them from neurotoxicity of Aβ. The polymorphisms of prion protein encoding gene (PRNP) affect the AD incubation period and clinical symptoms in humans and other animals. The discovery of PRNP mutational mouse fills the gaps of existing AD mouse models in this research area, which is potential for the studies of pathogenesis, new drugs design and testing aspects. The role and effects of prion protein in AD pathogenesis were summarized in this paper, furthermore, the discovery and utility of PRNP gene mutational mouse in research on AD and/or amyloid diseases were reviewed, and in order to provide some guidance for AD animal model study.

Alzheimer’s disease (AD); Prion protein encoding gene (PRNP); Gene mutation; Mouse model

GUAN Feng. E-mail: guanfengzgjl@163.com

浙江省科技厅公益技术应用研究(实验动物)项目(项目编号：2016C37114)。

赵进，男，博士，高级实验师，从事蛋白结构与功能研究。E-mail： zhaojin@cjlu.edu.cn

管峰，男，博士，副教授，硕士生导师，主要从事动物分子遗传研究。E-mail： guanfengzgjl@163.com

研究进展

Q95-33

A

1005-4847(2016)05-0541-05

10.3969/j.issn.1005-4847.2016.05.019

2016-03-08