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编辑细胞,激活免疫,斩杀癌症

2016-02-01秋水仙素

知识就是力量 2016年2期
关键词:研究者抗原细胞因子

秋水仙素

蕾拉·理查兹(Layla Richards)是一个不幸而又幸运的小女孩。2014年6月,她健康地来到这个世界上,而在仅仅三个月后,她却被诊断出了急性淋巴细胞白血病。总的来说,儿童急性淋巴细胞白血病的预后(指根据经验预测疾病的可能病程和结局)并不糟糕,很多孩子甚至可以被完全治愈,但小蕾拉的情况却并非如此:她的疾病格外凶险,而且难以治疗。在经历了若干轮高强度的化疗和骨髓移植之后,疾病依然复发了。此时,医生已经无法再提供新的治疗方案,他们向小蕾拉的父母建议转为进行姑息治疗。

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深爱女儿的父母并未接受这一建议。他们强烈要求医生再进行一些尝试,哪怕是动用那些实验室中尚不成熟的治疗方法也可以。而此时,在他们就诊的大奥蒙德街医院(Great Ormond Street Hospital),一项用基因编辑细胞治疗癌症的研究项目正在进行。从前期研究来看,这种疗法很有潜力,但此前人们还没有在人类身上进行过试验。这种疗法尚无保障,但蕾拉的父母仍然决定一试,在取得了伦理委员会的特别批准之后,用于治疗的“基因编辑免疫细胞”被输入了蕾拉体内。

在几周之内,伴随标志着免疫反应的皮疹出现,这些细胞开始在蕾拉的体内起效。大约两个月以后,体内已经不再有癌变细胞的蕾拉接受了第二次骨髓移植,替换掉了之前受到治疗影响的骨髓细胞。此后又过了一个月,她恢复出院。直到目前为止,原本被认为没有治愈希望的蕾拉状况良好。看起来,奇迹确实发生了。

斩杀癌症的免疫细胞

那么,拯救小蕾拉的“基因编辑细胞”究竟是什么呢?它其实就是一种经过改造的T细胞。这类T细胞常被称为“杀手T细胞”,它们在人体内的工作就是识别那些异常的细胞(例如受感染或是癌变),并结束它们的生命。

大部分时候,天然的“杀手T细胞”在人体内处于待机状态,只有在同时接触了其他细胞表面所呈现出的特异抗原物质,并且处于适当的细胞因子刺激状态下,才能转化成为有功能的免疫细胞。遗憾的是,这套天然的细胞监控系统也有失手的时候:比如说,那些发生癌变的细胞可能并不会表现出特征性足够强的抗原物质,而这样一来,识别和清除的过程就无法进行了。

为了利用T细胞的杀伤特性,同时弥补天然免疫过程的不足,研究者们动用基因编辑的手段,创造了CAR-T(嵌合抗原受体修饰T细胞)技术。这项技术改造了T细胞的基因组,使它们可以表达一种经过人工整合的膜蛋白。这种蛋白在细胞膜外的部分是一个单链的抗体,它可以与肿瘤表面的抗原结合,而膜内的部分又是两个发放“细胞免疫信号”的蛋白结构。这些细胞可以激活患者体内的细胞免疫反应,当蛋白质的膜外部分识别了目标细胞表面的抗原时,膜内部分就开始发放“处决细胞”的指令,把肿瘤细胞送上西天。

利用异体细胞的第一次

CAR-T技术已经有了几十年的发展历史,在此之外,用自体T细胞进行的临床治疗也有不少案例。而蕾拉的情况依然激动人心,因为在她身上,来自异体的CAR-T细胞移植治疗首次获得了成功。在很多白血病患者身上,已经提取不到足以进行基因编辑的健康T细胞了,而如果来自捐献者T细胞的治疗同样可以奏效的话,他们也就有了新的治疗希望。

“脱靶”的杀戮:

CAR-T技术的另一面

蕾拉的故事激动人心,但医生和研究者们同样谨慎地提醒人们:现在就宣告胜利还显得为时过早。蕾拉的情况只是一个个例,而且现在还不能下结论说她已经被完全治愈,CAR-T技术本身也有尚不成熟的一面。

在安全性方面,这种疗法就依然存在不少问题。CAR-T细胞嗜杀成性,万一它表面的抗体错误地结合到了健康细胞的表面,就会造成“滥杀无辜”的情况,这也被称为“脱靶效应”。在一些动物模型的实验中,脱靶效应几乎和对癌细胞的杀伤一样强。有的时候,肿瘤被完全“消化”之后,肿瘤周边的组织也会受到“被扒下一层皮”一般的损伤。

要解决脱靶问题,就需要找到更有特异性的肿瘤抗原让T细胞去识别,但这可不是件容易的事。目前,研究者还只能在部分癌细胞表面筛选到足够特异的抗体。此外,CAR-T细胞发挥作用的同时,也会导致大量细胞因子的释放,过度释放的细胞因子可能导致免疫系统的“暴走”,严重时甚至会直接导致患者死亡。

目前,研究者们已经研发了一些控制风险的方法(例如给这些T细胞加入一个可控的“自杀开关”),但在将CAR-T技术大规模推广之前,它仍然需要经过更多研究的检验。不过,蕾拉的故事确实是激动人心的,在对抗癌症的道路上,医学研究者们也不会停止前进的脚步。

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