天然产物抗心律失常作用靶点的研究进展

姚盛波，郝建慧，李旭光，樊 莉，刘 艳（哈尔滨医科大学药理学教研室 省部共建生物医药国家重点实验室培育基地，黑龙江哈尔滨 150081）

天然产物抗心律失常作用靶点的研究进展

姚盛波，郝建慧，李旭光，樊 莉，刘 艳
（哈尔滨医科大学药理学教研室 省部共建生物医药国家重点实验室培育基地，黑龙江哈尔滨 150081）

心律失常是心血管系统最常见的病症之一，其发病率和致死率均很高，严重威胁人们的健康和生命。随着医学的发展，天然产物抗心律失常的优势和潜力日益显现，但其作用靶点尚未完全阐明。近十年来，科学家们不断深入探明天然产物作用靶点，发现其可通过抑制钠、L型钙、瞬时外向钾和ether-a-go-go等相关基因通道电流及稳态钾离子电流，增加缓慢激活延迟整流钾离子电流和ATP敏感钾离子电流；抑制微小RNA（miRNA）-1表达，改变心脏miRNA表达谱；影响Na+-K+-ATP酶和超氧化物歧化酶活性；抑制β受体和血管紧张素Ⅱ受体；调节脂质代谢，进而影响心脏节律，产生抗心律失常作用。本文就天然产物抗心律失常作用靶点研究进展进行综述。

天然产物；心律失常；离子通道；微小RNA

心血管病是全球范围内造成死亡的最主要原因，到2030年，将有约2360万人死于心血管病［1］。心律失常是心血管系统最常见的病症之一，又是心源性猝死的主要诱因。临床上用于治疗心律失常的药物主要为合成药物或天然产物。合成药物具有起效迅速、疗效确切的优点，但其不良反应却不容小觑，而且用药不当也易诱发心律失常。目前研究发现，天然产物具有抗肿瘤、抗心血管系统疾病及调节免疫等作用［2-4］。近年来，天然产物抗心律失常的作用在临床上得到了普遍认可，其治疗的优势和潜力日益显现，但其作用靶点尚未完全阐明。近10年来研究发现，天然产物可影响离子通道、微小RNA （microRNA，miRNA）、细胞内酶和细胞因子及细胞膜受体等，进而产生抗心律失常作用。本文就天然产物抗心律失常作用靶点研究进展进行综述。

1　天然产物作用于心肌细胞离子通道产生抗心律失常作用

心肌细胞膜上存在钠（Na），钾（K）和钙（Ca）等离子通道，这些离子通道顺序开放并保持动态平衡是心脏电信号转导的基础。一些心律失常易感因素可通过影响Na，K和Ca等离子通道功能，引起离子通道间平衡失调，心肌电信号转导紊乱，进而诱发心律失常。所以，这些离子通道与心律失常的发生、发展密切相关，是抗心律失常药物作用的重要靶点［5］。天然产物对心肌细胞膜离子通道电流的影响是其抗心律失常作用机制的研究热点。

1.1影响Na通道电流

Na通道是Ⅰ类抗心律失常药的主要作用靶点，阻滞Na通道可降低动作电位0相上升速率，延长复极过程。研究发现，苦参的主要活性成分苦参碱和氧化苦参碱抗心律失常的作用显著。在乌头碱诱导的心律失常模型中，乌头碱可延长心肌细胞动作电位时程（action potential duration，APD），同时增加Na通道电流（sodium channel current，INa）、L-型钙通道电流（L-type calcium channel current，ICa-L）和内向整流K离子电流（inward rectifier K+current，IKi），而苦参碱可逆转乌头碱的作用，缩短APD，说明苦参碱治疗心律失常的机制之一可能是影响Na、Ca和K通道电流［6］。氧化苦参碱可降低单Na通道的开放时间和开放概率，而不影响单INa幅值［7］。此外，其对Ca离子电流也有抑制作用［8］。青藤碱具有抗心律失常作用，并应用于临床。其对INa及ICa-L均具有浓度依赖性抑制作用，使二者电流-电压曲线上移，但不改变激活、峰值和反转电位。青藤碱使INa灭活后恢复过程延迟，提示其作用于INa的失活态［9］。关附甲素是我国首次从毛莨科黄芪乌头的块根中提取的一种二萜类生物碱，具有抗实验性心律失常作用。关附甲素对INa和ICa-L具有浓度依赖性阻滞作用，这种阻滞作用可能为其抗心律失常作用的主要机制［10］。甘草次酸为甘草活性成分甘草酸在人体内的最终代谢产物，可对抗乌头碱、冠状动脉结扎及缺血再灌注等多种原因引起的心律失常。甘草次酸可使电流-电压曲线明显上移，峰值电流减小，内向INa减小［11］。其对INa的抑制作用具有剂量依赖性，但对ICa-L和起搏电流没有明显影响［12］。蛇床子成熟果实中提取的蛇床子素具有抗心律失常作用［13］。蛇床子素对乳鼠心肌细胞INa的激活阈电位和峰电位无影响，但可浓度依赖性地抑制INa［14］。灯盏花素具有抗心律失常作用，其能明显减慢离体大鼠心室肌细胞INa复活，以浓度依赖性和电压依赖性的方式阻断INa［15］。

1.2影响Ca通道电流

Ca2+对心肌兴奋-收缩耦联起重要调节作用。L 型Ca通道是Ca2+内流的单向转运系统，参与动作电位平台期的形成，激活细胞内肌浆网的Ca2+释放。抑制lCa-L可降低窦房结自律性，减慢房室结传导性。

目前，许多抗心律失常天然产物都可作用于Ca通道。丹参素对外源性自由基所致心律失常具有明显的抑制作用，可使再灌注性心律失常发生率显著降低。丹参素可显著缩短APD，抑制ICa-L，减少Ca2+超载［16］。葛根素对大鼠心室肌细胞ICa-L具一定程度的时间依赖性阻断作用，同时，葛根素可以上移ICa-L的电流-电压曲线而不改变其激活、峰值和反转电位。提示葛根素的抗心肌缺血和抗心律失常作用可能与抑制ICa-L有关［17］。酸枣仁皂苷A可影响L型Ca通道的激活态和失活态，浓度依赖性抑制枸杞多糖呈浓度依赖性抑制ICa-L，产生抗心律失常和抑制Ca2+超载的作用［19］。有些天然产物因剂量不同而对ICa-L呈现双向作用。大黄素药理活性与浓度有关，其对心肌细胞内Ca2+及ICa-L具有双向调节作用，低浓度明显促进ICa-L，产生正性肌力作用，高浓度明显抑制ICa-L，产生抗心律失常作用［20］。丹参酮Ⅱ-A可浓度依赖性地抑制大鼠心肌细胞L型Ca通道，降低ICa-L密度［21］。薯蓣中的薯蓣皂苷可通过促进L型Ca通道失活，抑制正常大鼠心室肌细胞ICa-L，减小ICa-L峰值，产生抗缺血再灌所致心律失常的作用［22］。石菖蒲所含β-细辛脑可抑制心脏搏动而产生抗心律失常作用，此作用可能与降低心肌细胞内Ca2+浓度有关［23］。

1.3影响K通道电流

K通道是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道，在调节细胞膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。K通道异常与心律失常密切相关，是重要的抗心律失常作用靶点。

1.3.1瞬时外向K离子电流

瞬时外向K离子电流（transient outward K+current，Ito）决定动作电位Ⅰ相电位幅度，影响其他离子通道的激活和失活过程，与心律失常关系密切［24-25］。虎杖的根茎中富含一种多酚类化合物白藜芦醇，对哇巴因、乌头碱及冠状动脉结扎诱发的心律失常均具有抑制作用［26］。其抗心律失常机制可能为抑制INa，Ito及稳态K离子电流，延长有效不应期（effective refractory period，ERP）［27］。

1.3.2快速激活延迟整流K离子电流

快速激活延迟整流K离子电流（rapidly activiting delayed rectifier K+current，IKr）是心律失常发生的重要靶点。其α亚单位由人类ether-a-go-go相关基因（human ether-a-go-go-relatedgene，HERG）编码，该基因突变可引起心律失常，并可诱发心源性猝死［28-29］。小檗碱（黄连素）具有抗心律失常作用，其作用机制是延长APD，抑制IK1、缓慢激活延迟整流K离子电流（slowly activating delayed rectifier K+current，IKs）和IKr［30］。蝙蝠葛中的蝙蝠葛碱可以通过抑制HERG和ICa-L通道［31-32］，产生抗心律失常作用。人参皂苷Re，Rb，Rh、Rg和Ro均具有抗心律失常作用，其中人参皂苷Rg3可通过抑制HERG通道产生心脏保护作用［33］。

1.3.3缓慢激活延迟整流K离子电流s是参与心肌复极化的外向电流之一，激活及失活均慢，在心肌动作电位Ⅱ期复极过程中起关键作用［34］。人参皂苷中的人参皂苷Re抗心律失常作用最强。研究表明，人参皂苷Re的抗心律失常作用与增加IKs，抑制ICa-L有关［35］。

1.3.4ATP敏感K离子电流

心脏ATP敏感K离子电流（ATPsensitive inward rectifier K+current，IKATP）是一种弱的内向整流K通道电流，受细胞内ATP水平调节。当细胞内ATP浓度下降时，ATP敏感K通道开放；ATP浓度升高时通道显著抑制。ATP敏感K通道开放可使K离子外流增加，细胞膜超极化，Ca2+内流减少，心肌APD缩短，抑制细胞Ca2+超载，保护心肌损伤［36］。刺五加中的刺五加皂苷具有抗心律失常作用，其中刺五加皂苷B就具有IKATP开放剂样作用［37］。

1.3.5M3型乙酰胆碱受体激活K离子电流

胆碱可介导心房肌细胞产生一种新的延迟整流K离子电流，即M3型乙酰胆碱受体激活K离子电流（M3receptor mediated K+current，IKM3）［38］。随着心脏M3型乙酰胆碱受体功能研究的逐渐深入，IKM3也受到了越加广泛的关注。最近研究证实，IKM3电流可能是治疗房颤的新靶点。在持续性房颤犬模型中，心房IKM3明显增加，APD缩短，ERP缩短。苦参碱对IKM3电流有抑制作用，使心房复极减慢、ERP延长，使冲动落入不应期或使心肌各部分ERP趋于一致而终止折返激动［39］。

2　天然产物作用于心肌组织miRNA产生抗心律失常作用

近年来，miRNA在心血管系统中的关键调控作用不断得到阐明，其失衡可能是心肌肥厚、心力衰竭和心肌缺血时恶性心律失常等心脏疾病发生的基础，有望成为新的抗心律失常作用靶点［40-41］。miRNA-1（miR-1）在心肌组织表达量最为丰富，与心律失常关系密切。发生冠状动脉疾病时miR-1表达升高，其可能通过抑制KCNJ2（编码K通道）和GJA1（编码connexin43）减慢转导和去QRS化，使QRS波增宽，QT间期延长［42］。还可增加心肌细胞内向钙电流，促进心肌细胞的钙释放频率，提高兴奋收缩偶联而诱发心律失常［43］。丹参酮ⅡA是丹参的有效成分，具有抗缺血性心律失常和减少心源性猝死的作用。研究显示，丹参酮ⅡA通过抑制血清反应因子而抑制miR-1上调，并能恢复由缺血引起的IKi下降及其蛋白表达下调，发挥其治疗心律失常及预防猝死的作用［44］。进一步的研究表明，在心肌缺血时，丹参酮ⅡA抑制miR-1的作用可能是通过p38丝裂原活化蛋白激酶通路产生的［45］。白藜芦醇可保护心肌缺血再灌注损伤，基因芯片检测发现其可改变心脏miRNA表达谱［46］。

3　天然产物作用于其他靶点产生抗心律失常作用

3.1影响细胞内酶和细胞因子

天然产物可能通过影响细胞内酶和细胞因子从而对抗心律失常的诱发因素。黄芪中的黄芪甲苷可减轻缺血再灌注引起的损伤，并使缺血组织中Na+-K+-ATP酶活性降低，改善细胞能量代谢［47］，也可提高心肌细胞抗氧化能力并诱导一氧化氮生成［48］。白藜芦醇对心房颤动具有治疗作用，其可通过增加超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛含量减轻持续性心房颤动的氧化应激反应，也可激活磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/内皮性一氧化氮信号通路降低衰竭心脏房颤的发生率［49～51］。

3.2影响细胞膜受体

心律失常的发生与心肌细胞膜上的受体密切相关。Ⅱ类抗心律失常药作用于β肾上腺素受体（β受体），可降低心肌细胞自律性，消除折返。抑制血管紧张素Ⅱ受体也具有抗心律失常作用，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂具有抗心房纤颤和抗室性心律失常作用。一些抗心律失常中药有效成分可作用于细胞膜受体，起到辅助性抗心律失常作用。葛根中的葛根素具有抗心律失常作用，其可能与抑制β受体有关［52］。丹参酮ⅡA具有抑制血管紧张素Ⅱ受体激活的作用，可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大［53］。激动β受体的药物可能对缓慢型心律失常有效。去甲乌药碱在低浓度时具有上调β受体的作用，并能增加血浆环磷酸腺苷反应性；高浓度时能与β受体直接作用［54］。麻黄中的麻黄碱（麻黄素），可直接激活β受体，也可通过促使肾上腺素神经末梢释放去甲肾上腺素而间接激活β受体［55］。

3.3影响脂质代谢

脂质与心脏正常电生理功能以及心律失常的发生关系密切。饮食中的脂肪酸在心肌损伤发展为严重的心室颤动和致死性心律失常中起重要作用［56］。溶血磷脂酰胆碱是细胞内磷脂代谢产物，在心肌缺血时急剧聚集，是致死性心律失常的诱因之一［57］。有研究表明，溶血磷脂酰胆碱聚集引起的心律失常与HERG钾通道密切相关。另外，鞘磷脂代谢产物神经酰胺也可通过影响自由基的活性而影响HERG钾通道功能诱发心律失常［58］。苦参碱可通过降低胆固醇、增强机体抗氧化酶活性、改善高脂血症大鼠心脏舒缩功能而发挥心脏保护作用［59］。甘松中的齐墩果酸和熊果酸对心脏有直接作用，可降低心率，而且它们还具有抗高血脂和抗氧化作用［60］。

4　展望

目前，心律失常仍然是医学界亟待解决的世界性难题。在心律失常的治疗中，合成药物作用靶点较为单一，虽快速有效，但副作用大，且多集中于对快速性心律失常的治疗，对缓慢性心律失常效果不佳。而天然产物对多种致病因素或途径都有调控作用，治疗效果好，且不易出现致心律失常等不良反应。

近年来，天然产物在心律失常的治疗中得到了广泛认可。然而，其作用靶点还待阐明。随着分子生物学和细胞生物学等技术的进步，从细胞、分子的水平来阐释天然产物的作用靶点将会是一个新的趋势。天然产物的分子作用机制正逐步被破解，在以细胞膜离子通道和miRNA为作用靶点的研究中已取得了一些有意义的研究成果。基于离子通道靶点假说，多种天然产物对离子通道靶点的作用也已得到阐明。对于天然产物和miRNA的研究，肿瘤相关的研究报道较多，而心律失常相关的报道很少，此部分内容还有待研究。长非编码RNA与miRNA均是非编码RNA，最新研究发现，其参与心脏发育，并在心肌疾病状态下表达异常［61-62］。目前尚无天然产物通过影响长非编码RNA而产生抗心律失常作用的报道，这可能是一个新的研究领域。

深入阐明天然产物的药理作用和作用靶点可以指导临床合理用药，有助于发现新的抗心律失常天然产物，为药物的化学改构或合成新的特异性激动剂和抑制剂提供新的理论基础。

［1］World Health Organization.Cardiovascular diseases （CVDs）［DB/OL］.Fact sheet No.317.（2015-01）［2015-05］http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/.

［2］ Kim DG，Jung KH，Lee DG，Yoon JH，Choi KS，Kwon SW，et al.20（S）-Ginsenoside Rg3 is a novel inhibitor of autophagy and sensitizes hepatocellular carcinoma to doxorubicin［J］.Oncotarget，2014，5（12）：4438-4451.

［3］ Wang Y，Hu Z，Sun B，Xu JH，Jiang JF，Luo M. Ginsenoside Rg3 attenuates myocardial ischemia/ reperfusion injury via Akt/endothelial nitric oxide synthase signaling and the B-cell lymphoma/B-cell lymphoma associated X protein pathway［J］. Mol Med Rep，2015，11（6）：4518-4524.

［4］ Choi YJ，Kang LJ，Lee SG.Stimulation of DDX3 expression by ginsenoside Rg3 through the Akt/ p53pathwayactivatestheinnateimmune response via TBK1/IKKε/IRF3 signalling［J］.Curr Med Chem，2014，21（8）：1050-1060.

［5］ Yang BF，Cai BZ.Advances in the study of arrhythmogenic mechanisms［J］.J Int Pharm Res（国际药学研究杂志），2010，37（2）：81-88.

［6］ Shan HL，Yang BF，Zhou YH，Wang H，Li BX. Effects of matrine on aconitine-induced electrophysiological changes in rat ventricular myocytes ［J］.J Chin Pharm Sci（中国医药科学），2004，13 （3）：193-197.

［7］ Chen X，Zhang WJ，Lu WW，Li YJ，Zhong GG. Effect of oxymatrine on the action potential and sodium channel in guinea pig ventricular myocytes ［J］.Chin Tradit Herb Drugs（中草药），2005，36 （12）：1855-1856.

［8］ Runtao G，Guo D，Jiangbo Y，Xu W，Shusen Y. Oxymatrine，themainalkaloidcomponentof Sophora roots，protects heart against arrhythmias in rats［J］.Planta Med，2011，77（3）：226-230.

［9］ Ding ZR，Li GS，Jiang XJ，Xu JL，Wang T.The inhibitory effects of sinomenine on the Na and Ca channels in membrane of single guinea pig cardiomyocyte［J］.Chin J Card Pac Cardioelectrophysiol（中国心脏起搏与心电生理杂志），2000，14（1）：39-41.

［10］ Pei DA.Blocking effects of guanfu base A on sodium channel and L-type calcium channel in single ventricular myocytes［J］.Chin J Cardiac Func（心功能杂志），1998，10（4）：225-229.

［11］ Yang JY，Wu HJ，Wu DL.Effects of glycyrrhetinic acid on sodium Ion channel currents of rats' ventricular myocardial cells［J］.Chin J Integr Traditi Western Med（中国中西医结合杂志），2012，32（7）：944-947.

［12］ Dua Y，Zhang S，Wu H，Zou A，Lei M，Cheng L，et al.Glycyrretinic acid blocks cardiac sodium channels expressed in Xenopus oocytes［J］.J Ethnopharmacol，2009，125（2）：318-323.

［13］ Zhou L，Shang GZ，Lian QS，Zhou Q，Zeng J，Xiang RD，et al.Experimental studies on the antiarrhythmic effect of osthole［J］.Chin J Mod Appl Pharm（中国现代应用药学），1996，13（2）：11-13，70.

［14］ Li SJ，Sun LR，Yuan CH.Effect of osthole on sodium current in rat ventricular cardiomyocytes ［J］.J Mathemat Med（数理医药学杂志），2011，24（3）：286-289.

［15］ Tang CJ，Li ZC，Deng CY，Kuang SJ，Qian WM. Effect of breviscapin on INachannel current in isolated rat ventricular myocytes［J］.Chin J Pathophysiol（中国病理生理杂志），2009，25（4）：647-650.

［16］Sun KQ，Xu CQ，Wang XY，Jiang XS，Wang GZ.Research on the antiarrhythmic effect and electrophysiologic mechanisms of salvianic acid［J］.Chin J Tradit Med Sci Technol（中国中医药科技），2000，7（3）：171-172.

［17］ Guo XG，Chen JZ，Zhang X，Xia Q.Effect of puerarin on L-type calcium channel in isolated rat ventricular myocytes［J］.China J Chin Mat Med（中国中药杂志），2004，29（3）：248-251.

［18］ Deng W，Tang QZ，Li X，Yin XF，Guo HP，Guo K，et al.Inhibitory effect of jujuboside A on L-type calcium currents in ventricular myocytes of rats ［J］.Med J Wuhan Univ（Med Ed）〔武汉大学学报（医学版）〕，2009，20（3）：299-302.

［19］ Liu M，Tang QZ，Wang XL，Wang JJ，Wang T. Effects of Lycium Barbarum polysaccharides on L-type calcium channel current in rat ventricular myocytes［J］.Med J Wuhan Univ（Med Ed）（武汉大学学报（医学版）），2009，30（1）：57-60.

［20］ Liu Y，Shan HL，Sun HL，He SZ，Yang BF. Effects of emodin on the intracellular calcium concentration（［Ca2+］i）and L-type calcium current of the single ventricular mytocytes from guinea pig ［J］.Acta Pharm Sin（药学学报），2004，39（1）：5-8.

［21］ Huang J，Pei JH，Teng SY，Hao J，Zhang YH，Pu JL，et al.Effect of tanshinoneⅡ-A on L-type calcium channel in rat ventricular myocytes［J］. Mol Cardiol China（中国分子心脏病学杂志）. 2012，12（2）：106-109.

［22］ Zhang MH，Yi YQ，He HY，Kang Y，Lou JS.Antitumor effects of berberine α-hydroxy β-decanoylethyl sulfonate in vitro［J］.Pharmacol Clin Chin Mat Med（中药药理与临床），2011，27（1）：23-26.

［23］ Hou P，Yang L，Liu N，Chen L.Effects of ephedrine，β-asarone and higenamine on calcium contraction and cell membrane calcium channels in rat ventricular myocytes［J］.J China Med Univ（中国医科大学学报），2013，42（3）：201-203.

［24］ Du Z，Xu CQ，Shan HL，Lu Y，Ren N.Functional impairment of cardiac transient outward K+current as a result of abnormally altered cellular environment［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2007，34（3）：148-152.

［25］Michael G，Xiao L，Qi XY，Dobrev D，Nattel S. Remodelling of cardiac repolarization：how homeostatic response can lead to arrhythmogenesis ［J］.Cardiovasc Res，2009，81（3）：491-499.

［26］ Zhang Y，Liu Y，Wang T，Li B，Li H，Wang Z，et al.Resveratrol，a natural ingredient of grape skin：antiarrhythmic efficacy and ionic mechanisms ［J］.Biochem Biophys Res Commun，2006，340 （4）：1192-1199.

［27］ Chen WP，Su MJ，Hung LM.In vitro electrophysiological mechanisms for antiarrhythmic efficacy of resveratrol，a red wine antioxidant［J］.Eur J Pharmacol，2007，554（2-3）：196-204.

［28］ Markiewicz-Łoskot G，Moric-Janiszewska E，Mazurek U.The risk of cardiac events and genotypebased management of LQTS patients［J］.Ann Noninvasive Electrocardiol，2009，14（1）：86-92.

［29］ Sanguinetti MC，Tristani-Firouzi M.hERG Potassium channels and cardiac arrhythmia［J］.Nature，2006，440（7083）：463-469.

［30］ Li BX，Yang BF，Zhou J，Xu CQ，Li YR.Inhibitory effects of berberine on IK1，IK，and HERG channels of cardiac myocytes［J］.Acta Pharmacol Sin，2001，22（2）：125-131.

［31］ Zhao J，Lian Y，Lu C，Jing L，Yuan H，Peng S. Inhibitory effects of a bisbenzylisoquinline alkaloid dauricine on HERG potassium channels［J］.J Ethnopharmacol，2012，141（2）：685-691.

［32］ Liu QN，Zhang L，Gong PL，Yang XY，Zeng FD. Inhibitory effects of dauricine on early afterdepolarizations and L-type calcium current［J］.Can J Physiol Pharmacol，2009，87（11）：954-962.

［33］ Choi SH，Shin TJ，Hwang SH，Lee BH，Kang J，Kim HJ，et al.Ginsenoside Rg3decelerates hERG K+channel deactivation through Ser631 residue interaction［J］.Eur J Pharmacol，2011，663（1-3）：59-67.

［34］Charpentier F，Mérot J，Loussouarn G，Baró I. Delayed rectifier K+currents and cardiac repolarization［J］.J Mol Cell Cardiol，2010，48（1）：37-44.

［35］ Bai CX，Takahashi K，Masumiya H，Sawanobori T，Furukawa T.Nitric oxide-dependent modulation of the delayed rectifier K+current and the L-type Ca2+current by ginsenoside Re，an ingredient of Panax ginseng，in guinea-pig cardiomyocytes ［J］.Br J Pharmacol，2004，142（3）：567-575.

［36］ Holmuhamedov EL，Wang LW，Terzic A.ATP-sensitive K+channel openers prevent Ca2+overload in rat cardiac mitochondria［J］.J Physiol，1999，519（Pt 2）：347-360.

［37］ Zhou Y，Tang QZ，Shi XT，Wang T，Fu JR.Effect of Acanthopanax senticosides B on sarcolemmal ATP sensitive potassium channel of ventricular myocytes［J］.Chin J Cardiac Arrhythm（中华心律失常学杂志），2005，9（5）：378.

［38］Liu Y，Xu CQ，Jiao JD，Wang HZ，Dong DL，Yang BF.M3-R/IKM3a new target of antiarrhythmic agents［J］.Acta Pharm Sin（药学学报），2005，40 （1）：8-12.

［39］ Sui XH，Zhou YH，Li ZQ，Yang M，Lu YJ，QiaoGF，et al.The effects of matrine on IKM3atrial myocytes of canine with atrial fibrillation［J］.Chin Pharmacol Bull（中国药理学通报），2008，24（2）：199-202.

［40］ Ha M，Kim VN.Regulation of microRNA biogenesis ［J］.NatRevMolCellBiol，2014，15（8）：509-524.

［41］ Piubelli C，Meraviglia V，Pompilio G，D'Alessandra Y，Colombo GI，Rossini A.microRNAs And cardiac cell fate［J］.Cells，2014，3（3）：802-823.

［42］ Yang B，Lin H，Xiao J，Lu Y，Luo X，Li B，et al. The muscle-specific microRNA miR-1 regulates cardiacarrhythmogenicpotentialbytargeting GJA1 and KCNJ2［J］.Nat Med，2007，13（4）：486-491.

［43］Terentyev D， Belevych AE，Terentyeva R，Martin MM，Malana GE，Kuhn DE，et al.miR-1 Overexpression enhances Ca2+release and promotescardiacarrhythmogenesisbytargeting PP2A regulatory subunit B56alpha and causing CaMKⅡ-dependenthyperphosphorylationof RyR2［J］.Circ Res，2009，104（4）：514-521.

［44］ Shan H，Li X，Pan Z，Zhang L，Cai B，Zhang Y，et al.TanshinoneⅡA protects against sudden cardiacdeathinducedbylethalarrhythmias via repression of microRNA-1［J］.Br J Pharmacol，2009，158（5）：1227-1235.

［45］ Zhang Y，Zhang L，Chu W，Wang B，Zhang J，Zhao M，et al.TanshinoneⅡA inhibits miR-1 expression through p38 MAPK signal pathway in post-infarction rat cardiomyocytes［J］.Cell Physiol Biochem，2010，26（6）：991-998.

［46］ Mukhopadhyay P，Mukherjee S，Ahsan K，Bagchi A，Pacher P，Das DK.Restoration of altered microRNA expression in the ischemic heart with resveratrol［J］.PLoS One，2010，5（12）：e15705.

［47］Zhang WD，Chen H，Zhang C，Liu RH，LiHL，Chen HZ.AstragalosideⅣfrom Astragalus membranaceus shows cardioprotection during myocardial ischemia in vivo and in vitro［J］.Planta Med，2006，72（1）：4-8.

［48］Guan FY，Li H，Sun W，Yang SJ.Protective effects of astragalosideⅣon hydrogen peroxideinduced injury of cultured neonatal rat myocardial cells［J］.J Jilin Univ（Med Ed）〔吉林大学学报（医学版）〕，2007，33（2）：211-214.

［49］ Zhou XF，Wang ZR，Zhang ZQ，Zhang CQ，Xu W，Zhang T.Effect of resveratrol on superoxide dismutase activity and maleic dialdehyde content in pigs with sustained atrial fibrillation［J］.Chin J Cardiovasc Med（中国心血管杂志），2014，19（4）：287-290.

［50］Baczko I，Liknes D，Yang W，Hamming KC，Searle G，Jaeger K，et al.Characterization of a novel multifunctional resveratrol derivative for the treatment of atrial fibrillation［J］.Br J Pharmacol，2014，171（1）：92-106.

［51］ Chong E，Chang SL，Hsiao YW，Singhal R，Liu SH，Leha T，et al.Resveratrol，a red wine antioxidant，reduces atrial fibrillation susceptibility in the failing heart by PI3K/AKT/eNOS signaling pathway activation［J］.Heart Rhythm，2015，12（5）：1046-1056.

［52］ Lu BZ，Gao Er，Shan JR，Chen ZT.Effects of puerarin on the binding capacity of β-adrenergic receptor and the activity of adenylate cyclase［J］. Med J Chin People's Lib Army（解放军医学杂志），2015，10（2）：97-100.

［53］ Hu ZH，Liang QS，Zheng Z，Wen B.The effect of TSNⅡA on myocardial hypertrophy induced by angiotensinⅡ［J］.Clin Med J China（中国临床医学），2009，16（1）：34-36.

［54］ Xiang R，Xu JT，Yi NY，Xia ZQ.The pharmacologic action of higenamine on beta-adrenergic receptors in heart of mice［J］.Chin Pharmacol Bull（中国药理学通报），1995，11（2）：113-116.

［55］ Vansal SS，Feller DR.Direct effects of ephedrine isomers on human beta-adrenergic receptor subtypes［J］.Biochem Pharmacol，1999，58（5）：807-810.

［56］Charnock JS.Lipids and cardiac arrhythmia［J］. Prog Lipid Res，1994，33（4）：355-385.

［57］Daleau P.Lysophosphatidylcholine，a metabolite which accumulates early in myocardium during ischemia，reduces gap junctional coupling in cardiac cells［J］.J Mol Cell Cardiol，1999，31（7）：1391-1401.

［58］ Bai YL，Wang J，Lu Y，Shan H，Yang B，Wang Z.Phospholipid lysophosphatidylcholine as a metabolic trigger and HERG as an ionic pathway for extracellular K accumulation and″short QT syndrome″in acute myocardial ischemia［J］.Cell Physiol Biochem，2007，20（5）：417-428.

［59］ Wang XP，Zheng P，Yang CY，Zhou R，Yan L，Zheng J，et al.Protective effect of matrine on myocardial injury in hyperlipemia rats［J］.West China J Pharmaceut Sci（华西药学杂志），2008，23（4）：407-410.

［60］ Somova LO，Nadara A，Rammanana P，Shode FO.Cardiovascular，antihyperlipidemic and antioxidant effects of oleanolic and ursolic acids inexperimental hypertension［J］.Phytomedicine，2003，10（2-3）：115-121.

［61］ Kataoka M，Wang DZ.Non-coding RNAs including miRNAs and lncRNAs in cardiovascular biology and disease［J］.Cells，2014，3（3）：883-898.

［62］Wang K，Liu F，Zhou LY，Long B，Yuan SM，Wang Y，et al.The long noncoding RNA CHRF regulatescardiachypertrophybytargeting miR-489［J］.CircRes， 2014，114（9）：1377-1388.

Anti-arrhythmic targets of natural products：research advances

YAO Sheng-bo，HAO Jian-hui，LI Xu-guang，FAN Li，LIU Yan
（Department of Pharmacology，State-province Key Laboratories of Biomedicine Pharmaceutics of China，Harbin Medical University，Harbin 150081，China）

Cardiac arrhythmia is one of the most common cardiovascular diseases，with high morbidity and mortality，which threatens human health and lives.With the development of medicine，natural products are revealing ever-greater anti-arrhythmic benefits and potential.However，their targets have not been fully clarified.In the recent ten years，scientists have been studying the molecular mechanisms of natural products that have been found to inhibitINa，ICa-L，Ito，IK1，IKr，IKM3，HERG channel current and steady state K+current，promoteIKsandIKATP，inhibit microRNA-1 expression and change cardiac microRNA expression profile，affect Na+-K+-ATPase and superoxide dismutase activity，inhibit β receptor and angiotensinⅡ receptor，and regulate lipid metabolism，thus affecting cardiac rhythm and exerting anti-arrhythmic effect.This paper revies the research advances in the antiarrhythmic targets of natural products.

natural products；cardiac arrhythmia；ion channels；microRNA

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81121003）Corresponding author：LIU Yan，E-mail：liuyan_gyp@163.com，Tel：（0451）86671354

R285.5，R972.2

A

1000-3002-（2016）02-0151-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.02.010

2015-03-20接受日期：2015-05-31）

（本文编辑：乔虹）

国家自然科学基金（81121003）

姚盛波，男，硕士研究生，主要从事心血管药理学研究，E-mail：182041150@qq.com；刘艳，女，博士，教授，主要从事心血管药理学研究。

刘 艳，E-mail：liuyan_gyp@163.com，Tel：（0451）86671354