奥氮平致代谢紊乱和心血管疾病研究进展☆

徐劲节Dake Qi崔东红

奥氮平致代谢紊乱和心血管疾病研究进展☆

徐劲节*Dake Qi△崔东红*

奥氮平代谢紊乱心血管疾病发病机制

抗精神病药物是治疗精神分裂症（schizophrenia，SZ）及其他精神病性障碍的最主要手段，目前临床广泛使用的第二代抗精神病药物（second generation antipsychotics，SGA），尤其是奥氮平，能够引起以肥胖和胰岛素抵抗（in⁃sulin resistance，IR）为主的代谢紊乱（metabolic disorder），显著增加2型糖尿病和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的风险［1-3］。研究发现长期使用奥氮平的患者，代谢紊乱和CVD的发生率是普通人群2～3倍［4］，因此近年来，奥氮平致代谢紊乱和CVD的机制备受关注。代谢紊乱是CVD的重要危险因素，而近期研究发现奥氮平所致代谢紊乱和CVD间也有相关性［5-6］。本文就患者使用第二代抗精神病药物奥氮平后，发生代谢紊乱和CVD的表现、发病机制及其相互关系展开综述。

1奥氮平与代谢紊乱

1.1奥氮平致代谢紊乱的表现SGA所致代谢紊乱主要表现为体重增加/肥胖、高血脂、胰岛素抵抗和高血糖等［7-8］。研究发现临床常用SGA中，奥氮平对代谢的影响最为显著。一项抗精神病药物干预有效性的临床试验（clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness，CATIE）中，STROUP等［9］对1493例慢性SZ患者进行为期18个月的随访，发现SGA中奥氮平对体重影响最大，使用奥氮平的患者30%以上体重较基线增加＞7%，患者平均每月体重增加（0.95±1.32）kg。而一项非典型抗精神病药物治疗首发精神病的对照试验（comparison of atypicals for first-episode psychosis，CAFE）中，PATEL等［10］对400例首发未服药患者进行为期52周的研究，发现奥氮平组体重增加最明显，80%以上患者体重较基线增加＞7%，患者平均每月体重增加（1.76±2.09）kg。不难发现，上述CAFE中患者体重增加较CATIE中更明显。其他许多研究也有类似发现［11］，提示奥氮平在治疗初期对患者体重影响更大，而对有长期服药史的慢性精神病患者的研究可能低估了奥氮平对体重的影响。

奥氮平对血脂、胰岛素敏感性和血糖的影响同样显著。ARANGO等［12］对使用奥氮平、利培酮或喹硫平单药治疗的248例青少年精神疾病患者进行为期6个月的前瞻性队列研究，发现奥氮平组胰岛素抵抗指数（insulin resis⁃tance index，HOMA-IR）＞3.8者，即IR的发生率（23.53%）明显高于利培酮组（17.65%）和喹硫平组（0%），高血糖、高胆固醇和高甘油三酯的患病率分别为19.23%、38.46%和24.00%。KAHN等［13］也发现奥氮平治疗1年后，30%的患者发生高血糖，空腹胰岛素水平平均升高（2.5±3.9）mU/ L。虽然各项研究的结果有差异，但都共同表明奥氮平具有升高血脂和血糖，及降低胰岛素敏感性的作用。

奥氮平所致代谢紊乱的核心症状是肥胖和IR，多数机制研究也围绕这两方面展开。

1.2奥氮平致肥胖的机制肥胖是由于机体的能量摄入和消耗失衡所致，摄食增加、活动减少和基础代谢率降低等都会导致体重增加，目前奥氮平致肥胖的机制研究主要集中在摄食增加方面。奥氮平是中枢神经多受体系统的拮抗剂/激动剂，与5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，D）和组胺（histamine，H）等受体有较高亲和力，其中5-HT2C受体（5-HT2Creceptor，5-HT2CR）和H1受体（H1receptor，H1R）与肥胖密切相关。

1.2.1奥氮平与5-HT2CR5-HT系统在调控机体摄食行为方面起重要作用。研究表明下丘脑阿黑皮素原（proopi⁃omelancortin，POMC）神经元共表达5-HT2CR，5-HT作用于5-HT2CR的同时兴奋POMC神经元，引起抑食欲肽POMC释放，导致摄食减少［14］。而奥氮平是强效5-HT2CR拮抗剂，提示奥氮平可能通过抑制5-HT2CR减少神经肽POMC分泌，导致摄食增加和肥胖。KIRK等［15］利用5-HT2CR拮抗剂SB243213在正常雌性Lister-Hooded大鼠模拟出类似结果。另有研究表明5-HT2CR在奖赏机制和食物成瘾中起重要作用，提示奥氮平所致摄食异常可能来源于满足感延迟［16-17］。

1.2.2奥氮平与H1RH1R也参与调节摄食行为。HE等［18］

☆国家自然科学基金面上项目（编号：81171266，81271481）；上海市重性精神病重点实验室（编号：13dz2260500）；上海市科技创新计划（编号：11140900400）

*上海交通大学医学院附属精神卫生中心（上海201108）

△Division of Biomedical Sciences，Faculty of Medicine，Memorial

University of Newfoundland

1.3奥氮平导致胰岛素抵抗的机制IR是指肝脏、骨骼肌和脂肪等效应器官对胰岛素生理作用的反应减弱。

1.3.1肥胖依赖型胰岛素抵抗的机制肥胖是目前公认的IR危险因素。KIM等［20］研究发现奥氮平所致IR与肥胖高度相关，肥胖对IR的贡献率为25%～33%。肥胖致IR的机制可概括为肥胖引起脂代谢紊乱及多种激素、细胞因子等分泌失调，这些病理性改变共同阻碍外周组织中胰岛素信号传导，进而影响胰岛素敏感性［21-22］。也有报道称能量代谢与胰岛素信号通路存在串话关系，例如与磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（pro⁃tein kinase，PKB）信号通路抑制剂磷酸酯酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）串话，奥氮平可能通过拮抗5-HT2CR激活PTEN，进而阻碍PI3K/AKT经典胰岛素信号传导通路，引起肥胖和IR［23］。

1.3.2非肥胖依赖型胰岛素抵抗的机制然而近期也有研究发现奥氮平所致IR并非都伴有肥胖。TEFF等［24］发现健康受试者使用奥氮平9 d后，餐后胰岛素水平、胰高血糖素样肽-1和胰高血糖素水平明显增高，并发生IR，但进食和体重都未增加。提示奥氮平可能直接影响胰岛素的合成与分泌。Mondelli等［25］发现雄性大鼠喂食奥氮平8周后，肝脏中胰岛素敏感性标志物胰岛素受体底物2（insulin recep⁃tor substrate 2，IRS2）水平降低，糖原合成酶激酶3α（glyco⁃gen synthesis kinase 3α，GSK3α）的磷酸化水平也降低，但内脏脂肪含量和体重并未改变。提示奥氮平可能通过阻碍胰岛素信号传导而诱导IR。HELLINER等［26］发现奥氮平处理体外培养的脂肪细胞后，细胞中胰岛素刺激的葡萄糖转运率降低40%，脂肪合成增加，分解减少。提示奥氮平可能直接调节糖脂代谢，并影响脂肪细胞分化。

2奥氮平与心血管疾病

2.1奥氮平致心血管疾病的表现研究显示长期使用奥氮平的患者CVD发生率是普通人群的2～3倍，并且CVD是SZ患者过早死亡的首要原因［27］。以奥氮平为代表的SGA所致CVD主要包括冠心病、高/低血压、心律失常和心肌炎等。

心脏有效发挥泵血功能依赖于心肌细胞的正常兴奋、传导和收缩。任何影响这些特性的因素都可能产生心脏损害作用，导致CVD。

2.2奥氮平直接导致心脏病理性改变的机制抗精神病药物可引起以QT间期（QTc）延长和心率变异性（heart rate variability，HRV）降低为代表的心电图改变［28-29］。早期研究显示临床常用SGA中，正常剂量奥氮平对QTc和HRV的影响最小［30］。然而，近期也有研究发现大剂量奥氮平可能直接损害心肌。MORISSETTE等［31］的动物研究发现，高浓度奥氮平可抑制IKr/HERG电流，延长心肌细胞的复极时间。LEUNG等［32］也发现，大鼠在奥氮平急性给药后平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、循环系统平均充盈压（mean circulatory filling pressure，MCFP）、左心室最高收缩压（left ventricular pressure，LVP）和心肌收缩力（ventricular contractility assessment，dP/dt）都明显降低，并呈剂量依赖关系，提示奥氮平可能有降低血管张力和抑制心肌收缩的作用。但上述这些心脏的直接损害都发生在大剂量时，治疗剂量的奥氮平是否有心脏毒性仍不明确。

2.3奥氮平致代谢紊乱继发心血管疾病的机制圣安东尼奥心脏研究（San Antonio Heart Study）［33］显示，代谢紊乱可增加25%的CVD发生率，代谢综合征患者在6.9年的随访中，冠心病和中风的风险增加3倍。这提示奥氮平诱导的CVD可能与代谢紊乱高度相关。WANG等［6］发现奥氮平治疗1个月后，体重增加显著的患者HRV明显降低，且HRV降低程度与身体质量指数（body mass index，BMI）升高程度有相关性。提示奥氮平可能通过诱导肥胖增加CVD风险。另有研究指出奥氮平等SGA可调控阿魏酸乙酯抗二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱发血小板聚集，增加CVD风险［34］。

3问题与展望

尽管学者们在奥氮平引起代谢紊乱和CVD方面做了大量研究，并取得一定成果，但其发病机制及相互关系仍有很多问题不清楚。例如，奥氮平如何通过AMPK调节摄食行为，其具体的信号传导通路如何；奥氮平依赖或非依赖肥胖致IR是否与性别有关；奥氮平降低血管张力、抑制心肌收缩的分子学机理是什么，治疗剂量下这些心脏直接损害是否会发生；肝肾功能不全的患者是否要警惕血药浓度过高引起毒副作用；奥氮平是否影响心脏本身代谢，直接诱导CVD。这些问题都有待进一步研究。

综上所述，针对提高奥氮平临床疗效和降低副作用的目标，我们应该更多着眼于研究其导致代谢紊乱和CVD的发病机制，更深层次地揭示分子学机制，以便使用药物干预此机制，预防副作用，并为修饰现有抗精神病药物的结构，减少其副作用提供理论依据。同时，临床治疗中也应该定期监测患者的体重、血糖、血脂和血压等指标，并采取有效的干预措施预防代谢紊乱和CVD发生。

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10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.011

（E-mail：manyucc@126.com）对正常雌性大鼠研究发现，奥氮平所致体重增加分为早期体重快速增长、中期增长速率放缓、晚期体重维持在平台水平三个阶段，且体重增加程度与摄食量呈正相关。与此同时，下丘脑H1R/腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通路水平也呈现动态变化：早期，H1R的转录水平（mRNA）和AMPK的磷酸化水平（pAMPK）共同增高；中期，H1R mRNA和pAMPK都不变；晚期，H1R mRNA增高，pAMPK降低［18］。而对大鼠侧脑室注射H1R激动剂则引起摄食减少，pAMPK降低［18］。这些结果提示奥氮平可能通过阻碍H1R激活AMPK信号通路，引起摄食增加和肥胖；AMPK作为细胞的能量调节器，对能量代谢起负反馈作用。LIAN等［19］也得到类似结果，在对正常雌性大鼠喂食奥氮平和/或H1R激动剂倍他司汀14 d后，联合喂养组较奥氮平组体重、脂肪含量和摄食量共同减少，H1R的表达、pAMPK和摄食相关神经肽Y（neuropep⁃tide Y，NPY）水平均降低。提示奥氮平可能通过H1R/ AMPK和H1R/NPY信号通路调节摄食行为。

R749.3（

2016-01-07）

A（责任编辑：肖雅妮）