IL-33/ST2/NF-κB在银屑病中作用的研究进展①

孙 敏 田中伟

(新乡医学院第一附属医院皮肤科，新乡453003)



IL-33/ST2/NF-κB在银屑病中作用的研究进展①

孙 敏 田中伟

(新乡医学院第一附属医院皮肤科，新乡453003)

银屑病是一种常见的炎症性皮肤疾病。近年来的研究发现多种细胞因子在其发病过程中发挥着重要的作用。IL-33是新发现的IL-1家族的炎症性细胞因子，通过与其受体ST2结合转导信号于细胞内，其后通过下游的NF-κB转录因子在细胞的增殖和分化中发挥重要的调节作用。IL-33与银屑病的发生和发展具有密切的相关性，本文主要综述IL-33/ST2/NF-κB在银屑病发生发展中作用的最新研究进展。

1 银屑病，一种免疫介导的皮肤疾病

银屑病是一种常见的炎症性皮肤疾病，其发病率占全世界人口的2%～3%[1，2]。目前，银屑病被认为是一种以免疫介导为主的炎症性疾病，由固有免疫和适应性免疫的细胞和分子所介导[3]。银屑病的皮损特征是红斑、鳞屑及表皮增厚,组织学揭示了炎性浸润及毛细血管的增生，其发病机制仍未被完全弄清楚，遗传学研究表明一些易感基因与银屑病相关，但是它的发病是由遗传易感个体的免疫细胞及环境因素相互作用引起的[4]。T细胞、DC细胞及角质形成细胞等参与了免疫调节过程，角质形成细胞在应激状态下释放促炎因子如IL-6、IL-1β、TNF-α，这些细胞因子引起浆细胞样DC细胞产生和分泌IFN-α，IFN-α能够活化真皮层中的髓样树突状细胞，这些髓样树突状细胞能迁移到局部淋巴结及分泌IL-12和IL-23，IL-12和IL-23反过来活化初始辅助性T细胞(Th1、Th17、Th22)，Th1的活化引起了IFN-γ的增加，诱导趋化因子(CXCL9、 CXCL10、CXCL11)的合成，这些趋化因子募集更多的Th1细胞；类似地，Th17的活化导致IL-17的产生增加，诱导CCL20、CXCL1、CXCL2、CXCL8及IL-8的合成，进而募集更多的Th17细胞；活化的Th22细胞引起IL-22的增加。最终这些因素共同导致不可控制的炎症发生和角质形成细胞的增生[3]。IL-33是新发现的炎症因子，NF-κB是免疫细胞中重要的转录因子[5]，新的研究提示它们在银屑病的皮损中存在异常的表达[6，7]。本论文阐述IL-33和NF-κB在银屑病中的最新进展。

2 IL-33/ST2/NF-κB在银屑病中的作用

2.1 IL-33/ST2/NF-κB 信号通路 IL-33是2005年新发现的IL-1家族的细胞因子[8]，组成性的表达于多种人类的组织和细胞上，在皮肤组织细胞上呈现高表达。IL-33的异常与多种疾病发生发展相关，包括特应性皮炎，哮喘、类风湿关节炎，肿瘤，乳糜泻等[9]。IL-33的受体是ST2，主要有二种亚型，即跨膜型(ST2L)和可溶型(sST2)。经典的IL-33/ST2信号通路是IL-33结合到细胞膜上的ST2L和IL-1RAcP (Interleukin 1 receptor accessory protein)组成的异源二聚体将信号转导到细胞内，通过募集胞浆中的MyD88 (Myeloid differentiation factor 88)激活下游的IRAK1/4(Interleukin 1 receptor-associated kinase)和TRAF6(Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)，活化后的TRAF6可以诱导下游的MAPK(Mitogen-activated protein kinase)和IKK的活化，最后导致NF-κB和 AP-1转位到细胞核内而发挥调节基因转录和表达的作用[10]。另外，在不同的细胞类型上，IL-33也可以激活JAK2和mTOR通路[11,12]。

IL-33/ST2信号通路可受到多种机制的调节，其中研究比较清楚的是来自于胞浆中可溶性的sST2的调节。sST2直接和IL-33结合，作为一个诱饵受体和ST2L相竞争，从而阻断或封闭体内外IL-33诱导的炎症性细胞因子的表达。在变应原诱导的小鼠炎症性模型血清中有高水平的sST2的表达，用sST2预处理小鼠则可减轻炎症程度[10]。

2.2 IL-33/ST2在银屑病的作用 最新研究显示在不同类型的银屑病患者如寻常型银屑病、银屑病型关节炎、脓疱型银屑病患者血清中IL-33含量均较健康对照组明显升高，并与血清中TNF-α水平呈正相关，用抗TNF-α治疗后IL-33的水平也下降[6]。Hueber等[13]通过活组织检测发现，与银屑病患者非病灶区皮肤组织相比，病灶区和病灶周围皮肤组织标本IL-33和ST2的表达均显著增加。Balato等[14]也发现银屑病患者皮损区IL-33和ST2的表达显著增多，但不同的是血清中没有检测到IL-33。进一步的研究发现IL-33主要由表皮的角质形成细胞产生，IL-17A、TNF-α和IFN-γ均可以时间和剂量依赖性诱导表皮角质形成细胞IL-33的表达，其机制是通过EGFR、ERK、p38和STAT1的磷酸化等[13，15，16]。将IL-33注射到小鼠耳朵皮内，结果显示与PBS注射组相比较，IL-33注射组耳朵厚度增厚，血清中含有更多的Th2型细胞因子(IL-5、IL-13)，这表明IL-33能诱导炎症性皮损的形成。这些研究提示 IL-33 在银屑病的发生和发展中发挥着重要的作用，炎症的刺激可以促进皮肤角质细胞产生IL-33,IL-33反过来可以促进炎症的进一步发展，IL-33与其他促炎和抗炎细胞因子之间存在着复杂的网络调节，但其具体调节机制还有待进一步研究，这将为靶向IL-33及其信号通路的治疗提供基础。

2.3 NF-κB在银屑病的作用 NF-κB是细胞内一个重要的转录因子，属于Rel家族一员。NF-κB由5种相关的蛋白质构成，包括p50(NF-κB)、52(NF-κB)、p65(RelA)、RelB和c-Rel(Rel)，这些蛋白都具有一个长氮末端Rel同源结构域(RHD)，Rel同源结构域由大约300氨基酸构成。NF-κB蛋白质以二聚体的形式(同源二聚体或者异源二聚体)存在于细胞内，NF-κB蛋白质能与DNA结合。Rel同源结构域能直接和DNA结合，而其他不同的蛋白结构域则相对应地通过募集活化因子或辅阻遏物对靶基因转录产生正向或负向作用。NF-κB蛋白p65 (RelA)、RelB、c-Rel(Rel)具有转录活化结构域，能启动转录。而p50和p52没有转录活化结构域，能通过与p65、RelB、c-Rel形成异源二聚体或者与结合κB区域或者与非Rel转录因子结合影响转录[17]。NF-κB通路是由转录因子NF-κB、NF-κB的抑制剂(IκB)、IκB激酶(IKK)构成，活化的IκB激酶能使IκB磷酸化，从而导致IκB降解，活化的NF-κB进入细胞核增加或降低靶基因的表达[18]。

NF-κB不仅参与调控致炎因子基因的表达也参与细胞的增殖、分化、凋亡。Hong等[19]的研究表明与银屑病无皮损区相比，银屑病皮损区磷酸化的IkBα显著增加。Hiroko等为了研究IL-33/ST2L信号通路能够活化NF-κB，使用EMSA实验(Electrop-horetic mobility shift assay,EMSA)分析NF-κB和DNA结合活性；使用免疫印迹分析IkBα的降解情况。IL-33与ST2L结合能诱导NF-κB的活化，rIL-33及rIL-1β共刺激EL-4细胞，然后提取细胞浆和细胞核，通过EMSA清晰地表明了细胞内IL-33及IL-1β信号通路反应和ST2L、IL-1βL的表达是相符合的，用rIL-33刺激能特定地诱导EL-4细胞中NF-κB和DNA结合[5]。与健康人皮肤相比，银屑病皮损及病灶周围的皮肤中磷酸化的NF-κB水平增加。NF-κB不仅在炎症信号通路、细胞增生、分化和凋亡起非常重要的作用，在银屑病发生和发展中也是一个重要的调控者[20]。银屑病的患者机体功能紊乱不仅发生在皮肤角质层细胞水平，也发生在固有免疫和适应性免疫方面，尤其是与T细胞相关的过程。NF-κB通过它具有的效应(调控细胞增殖及分化、凋亡、细胞因子和趋化因子的产生)将变化的角质层细胞和免疫细胞联系在一起。表皮角质形成细胞层中凋亡信号减弱导致了程序性细胞死亡速率的改变，表皮细胞更新周期缩短(正常皮肤311 h,而银屑病皮损区细胞36 h)[7]。NF-κB信号通路活化导致了凋亡信号比如bclxL及细胞周期蛋白之间的不平衡[21]。

3 干预NF-κB能改善银屑病的中草药

中草药对银屑病的治疗有着悠久的历史，临床上治疗银屑病除遵循中医药学辩证施治原则外，可辩证选用中药或提取中药的主要有效成分来对银屑病进行治疗。目前推荐主要通过使用免疫调节物质(如转移因子)和维A酸类药物、中药来治疗银屑病，而慎用免疫抑制剂(甲氨蝶呤)及糖皮质激素。

葫芦素是从葫芦科植物中分离出来的，属于三萜类化合物家族一员，具有广泛的生物学和药理学作用。葫芦素B作为葫芦素中的一个成员已经被应用于临床，如治疗细菌性痢疾、肠炎和急性扁桃炎等[22]。葫芦素B具有抗癌和抗炎的作用，葫芦素B能通过调控TNF-α、IFN-γ、IL-6及NF-κB等发挥抗炎作用[23,24]。Jun等[25]从细胞水平和动物水平检测葫芦素B能否影响咪喹莫特诱导的角质形成细胞的免疫反应，结果提示咪喹莫特能诱导SV-HEKs释放炎症细胞因子CCL-20和IL-8，而预先24 h给予葫芦素B能显著地抑制咪喹莫特诱导的炎症细胞因子的蛋白表达水平，其机制与NF-κB相关。

甘草酸是三萜类化合物，是从传统中药甘草植物的根部提取出来的，甘草酸具有抗过敏、抗氧化、抗溃疡及抗血管生成。甘草酸及其衍生物由于具有低毒性用于治疗炎症性皮肤疾病。Xiong等[26]的研究结果表明甘草酸能显著地使HaCaT细胞分泌的ICAM-1减少，抑制单核细胞黏附到角质形成细胞，抑制p65核转位和ERK/p38 MAPK的磷酸化，延缓小鼠银屑病样皮损的发展及改善发展期的银屑病样皮损。

植物鞘氨醇是一种天然鞘氨醇类碱，对维持皮肤健康是非常重要的。研究显示植物鞘氨醇能诱导人类角质形成细胞的分化及抑制TPA诱导的无毛小鼠炎症性角质增生及炎症反应，抑制IL-23注射组的小鼠耳朵肿胀及银屑病样皮损的形成，这些作用是通过抑制NF-κB、JAK/STAT、MAPKs信号通路而实现[27,28]。

杜鹃素一直以来被当做古老的中药草用于治疗炎症性皮肤疾病。杜鹃素能通过抑制NF-κB、IκB及IKKα/β的磷酸化来抑制NF-κB的核移位；杜鹃素能够抑制MAPK(包括ERK1/2，p38)，降低JNK及PI3K/Akt信号通路，减少用TNF-α及IFN-γ刺激的角质形成细胞分泌的致炎介导物，如COX-2、ICAM-1、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ、CLCX-1和CCL-17；局部应用杜鹃素能够改善TNCB诱导的小鼠耳朵皮肤炎症[29]。

4 结语与展望

综上所述，银屑病是一种常见的免疫介导的炎症性皮肤疾病。IL-33、NF-κB在银屑病发病过程中起着非常重要的作用，IL-33与受体ST2结合活化下游通路NF-κB从而引起炎症反应。探索中草药有效成分来抑制IL-33/ST2/NF-κB信号通路可能为临床治疗银屑病提供新的干预措施。

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[收稿2015-11-02 修回2016-04-25]

(编辑 许四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.033

孙 敏(1988年-)，女，在读硕士，主要从事银屑病发病机制免疫相关性研究，E-mail:346889686@qq.com。

及指导教师：田中伟(1971年-)，男，博士，教授，主任医师，硕士导师，主要从事增殖性皮肤病发病机制免疫相关性研究，E-mail:zhonwt@163.com。

R392

A

1000-484X(2016)11-1718-04

①本文为河南省教育厅科学技术研究重点项目(13A320852)。