晚期早产儿研究进展

马聪　祝大丽

昆明医科大学第二附属医院儿科，云南昆明650101

晚期早产儿研究进展

马聪祝大丽▲

昆明医科大学第二附属医院儿科，云南昆明650101

晚期早产儿是指胎龄为340/7～366/7出生的新生儿，在早产儿中占比逐年上升，并具有不同于小早产儿和足月儿的特征。本文就晚期早产儿的流行病学特点、住院过程、预后、并发症及神经系统发育等方面的研究进展进行综述。

晚期早产儿；并发症；疾病特征；预后

晚期早产儿是指胎龄为340/7～366/7出生的新生儿，过去被称为“近足月儿”（near-term infant）。2005年，美国国立儿童健康与人类发育研究所（the National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）将这类“近足月儿”改名为“晚期早产儿”（late-preterm infant）[1]。“晚期早产儿”的名称突出了该类新生儿早产的特性，而“近足月儿”则易被误解为与足月儿相似，并不属于出生高危人群。实际上，由于在解剖学及生理学等各个方面发育的不成熟，晚期早产儿较足月儿有更高的并发症发病率及死亡率。随着我国“二胎”政策的放开，新生儿尤其是晚期早产儿出生人数将不断上升，进一步研究晚期早产儿的临床特征，将有利于提高临床医师的诊疗水平，降低晚期早产儿的患病率。

1　晚期早产儿的流行病学

近几十年来，全球早产儿的出生率逐年提升，早产儿约占所有新生儿数量的12.5%，而晚期早产儿占所有早产儿数量的72%[2]。在我国，早产儿的亚群分布以相对成熟的晚期早产儿为主[3]。20世纪90年代后期，全球新生儿学界才逐步增加对晚期早产儿的研究，目前各方对其生物学及发病机制的掌握还相当欠缺，且相关诊治手段往往是基于过往小早产儿或足月儿的研究。因此，进一步深入研究晚期早产儿这一高危群体是非常有必要的。

导致晚期早产儿出生的原因主要有胎膜早破、妊娠期高血压病、羊水过少、胎儿宫内窘迫、多胎妊娠等，其中以胎膜早破和妊娠期高血压病为多见[4]。晚期早产儿生后所面临的临床问题不仅包括呼吸系统、消化系统及神经系统等近期与远期并发症，还包括代谢紊乱、感染、体温不稳定等不适，其中以呼吸系统疾病的发病率最高，包括肺炎、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿湿肺、气胸、持续性肺动脉高压等。有报道指出[5]，近8%的晚期早产儿在出生后需要辅助供氧1 h以上，同时晚期早产儿需要呼吸支持的比例约为足月儿的3倍。因此，新生儿尤其是晚期早产儿出生后面临最迫切的临床问题是其呼吸系统的并发症。

至今，造成晚期早产儿出生率增长的原因尚不清楚，存在如下几方面可能：①辅助生殖技术的不断发展及应用，致使多胎率上升。②因产科对围产期不良事件监护水平的提高，使胎儿在面临相关围产期危象时，可立即给予其剖宫产等处理措施，故孕34～36周的分娩人数相应增加。③随着社会与经济的发展、生活节奏的加快，孕妇较以往更易暴露于一些高危因素中，而增加了早产的风险。④孕妇自主选择剖宫产的人数逐年增加。

2　晚期早产儿的住院经过及预后

2.1入住新生儿重症监护室

晚期早产儿是否需入住新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU），主要取决于其胎龄大小、是否有并发症及其所需监护的程度[6]。Hossain S等[7]研究发现，33%入住NICU的患儿均为胎龄34周以上的早产儿，而所有胎龄34周以上的早产儿均有50%的可能入住NICU。这些患儿因需要额外提供能量、心电监测、早产儿并发症的管理及新生儿的特殊护理而入住NICU，正因为晚期早产儿对于NICU的需求度高于足月儿，故其整体的发病率及死亡率也高于足月儿。

2.2平均住院日

一项近期的研究显示66%的晚期早产儿可在出生后4 d或更多天后出院。一项来自Bulut C等[8]的研究显示胎龄34周的早产儿平均住院日约为5.9 d，而同期的足月儿则仅为1.8 d。更长的平均住院日也意味着晚期早产儿的住院费用远高于足月儿，约是足月儿的5～6倍。因此，晚期早产儿较足月儿住院时间更长，住院费用更多。

2.3临床转归及预后

近期两项研究分别报道晚期早产儿的病死率高于足月儿，其中晚期早产儿病死率为1.2%、0.8%，同期足月儿分别为0.08%、0.40%[9，10]。另有相关研究表明[11]，生后1个月内，晚期早产儿发生死亡的可能性为足月儿的44倍，并且在生后1年内，晚期早产儿仍较足月儿有22倍的可能性发生死亡，同时其出院后再次住院率为足月儿的2.5倍。预后方面，晚期早产儿生后两年内出现生长发育迟缓的风险大于足月儿，且发生脑瘫的可能性是足月儿的3倍，而远期出现学习能力低下的风险也高于足月儿[12]。目前在我国，晚期早产儿远期生长发育情况及智力水平的研究相对较少，但该方向的研究潜力巨大。

3　晚期早产儿的呼吸系统

相比足月儿，晚期早产儿患呼吸系统疾病的风险更大，如常见的新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）及新生儿暂时性呼吸困难（transient tachypnea of the newborn，TTN）等，这些疾病也成为晚期早产儿入住NICU的重要原因[13]。孕育在母体内胎儿的肺充满了液体，而历经围产期后，这些液体将需要被全部清除，但传统的阴道挤压及静水压的变化仅能使部分液体重吸收，而生后，上皮钠通道（Epithelial sodium channels，ENaCs）在转运剩余肺部液体的过程中发挥着极其重要的作用，但ENaCs的表达与胎龄直接相关，足月儿拥有最高表达的ENaCs，同时晚期早产儿ENaCs表达水平相对较低，这直接限制了晚期早产儿在出生后肺中液体的清除能力。

阴道分娩可完全动员胎儿体内激素及儿茶酚胺的分泌，从而有利于分娩中胎儿呼吸系统的成熟。但阴道分娩的缺失使肺发育不良在晚期早产儿中多见，随着剖宫产数量的增加，晚期早产儿患相关肺疾病，尤其是RDS的风险大大增加。最近一项研究表明，晚期早产儿发生RDS的概率是足月儿的8～9倍，且23%～30%的晚期早产儿生后需要及时的呼吸支持，其中3%～4%甚至需要机械通气[14]。因此，呼吸窘迫是晚期早产儿中最常见的不良后果之一，而合理规划分娩的方式、时间、地点，并适当地调配人力、物力资源，可减少该风险发生的可能。

除此之外，晚期早产儿中呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染已成为目前研究的热点。晚期早产儿因其免疫系统发育不成熟，同时肺的顺应性较差而导致其用力呼气的流量较小，气体交换能力较弱，所以更易发生RSV感染，且以下呼吸道为剧[25]。大多数研究认为晚期早产儿易感染RSV的主要原因是早产，但来自冰岛的一项研究认为其原因除早产外，还应与呼吸道合胞病毒流行季节时患儿的年龄、出生体重、出生顺序（如已有1个以上的哥哥或姐姐）有相关性。Korsten K等[15]的研究还认为，针对晚期早产儿感染RSV，由于各国人口及环境特征上的差异，每个国家及地区需要有个体化的防治方案。总之，晚期早产儿应在5岁之前均被给予密切监护与照顾，而护理上则更应注意保持呼吸道通畅、维持体液平衡、控制体温、保证氧合等[16]。

4　晚期早产儿的内分泌及代谢调节

4.1低血糖

晚期早产儿出生后低血糖发生率约为足月儿的2～3倍。因其出生后出现低血糖的情况较足月儿多见，故也暗示着胎儿在子宫外的适应能力较弱。由于肝内葡萄糖-6-磷酸酶合成延迟、肠内营养不足、胃肠道发育不成熟及吸吮吞咽反射较弱，大多数晚期早产儿需要输注葡萄糖来维持其正常的血糖浓度[17]。加之晚期早产儿需对抗其他各系统的并发症，其出现低血糖的风险可持续至出生后1～2 d，因此，晚期早产儿低血糖出现的时间将更早，持续时间将更长。晚期早产儿的碳水化合物代谢特点迄今尚不明确，但已知其对葡萄糖的调节功能很不成熟，因此对于出生时需要复苏抢救的晚期早产儿，发生低血糖的可能性更大，故应积极监测其血糖水平，不仅在复苏抢救时，甚至在复苏后的病情稳定阶段。

4.2低体温

晚期早产儿在生后12 h内常因不能有效地完成从宫内到宫外的环境适应及转换而发生低体温，并有可能因低体温加重其本身已存在的呼吸窘迫症状。一般认为，新生儿生后对寒冷刺激的适应能力，与其胎龄、体表面积、棕色脂肪和白色脂肪含量及下丘脑的发育成熟度有关。而棕色脂肪的聚集、成熟及与其代谢相关激素（催乳素、去甲肾上腺素、碘甲腺氨酸钠和皮质激素等）的含量,需在胎儿足月时才能达到高峰。而晚期早产儿的白色脂肪存储量不足，不能用于有效隔热，也不能像足月儿那样利用棕色脂肪来有效产热，因此更容易发生低体温。

5　晚期早产儿的胃肠道及喂养功能

5.1吸吮及吞咽

由于神经系统发育不成熟，晚期早产儿的吸吮吞咽协调能力较差，而吸吮、吞咽及呼吸等动作需同步并适当协调，经口喂养才能保证安全、有效，这使得患儿在接受母乳或配方奶喂养时易出现吐奶等不适。经口喂养困难常出现在30%～40%的晚期早产儿中，同时随着胎龄的增加，困难程度递减[18]。对不同胎龄、不同出生体重的晚期早产儿采取不同的喂养策略，是成功经口喂养的关键。

5.2胃肠道的功能

鉴于晚期早产儿肠壁蠕动能力较弱，其发生喂养不耐受的可能性较大。吸吮吞咽反射需在胎龄34周后缓慢成熟，且胃肠道的功能、排空能力也与胎龄密切相关，且其食道、胃及肠道的蠕动和括约功能均较足月儿不成熟[19，20]，这使得晚期早产儿达到全肠喂养需要更长时间，也潜在延长了平均住院日。

5.3高胆红素血症

晚期早产儿的黄疸主要是由于胆红素生成过多、肝酶不成熟以及胆红素排泄障碍等原因所致，其黄疸的发生率、严重程度、持续时间均较足月儿更甚。吸吮吞咽反射的不成熟也在增加黄疸的风险中扮演了重要角色，而不充足的母乳喂养所致不同程度的脱水加重了肠肝循环，成为其黄疸的又一个重要原因。最严重的后果，即高胆红素血症增加了患儿发生胆红素脑病的风险[21]。

5.4母乳喂养

母乳喂养是晚期早产儿较足月儿所独有的一个重要挑战。由于晚期早产儿较少的清醒时间、较差的体力、较不成熟的吸吮，使得其并不能完全胜任消化并排空母乳的任务[22]，这不仅影响了母乳的分泌，也无法向新生儿提供足量的营养。同时，医院这一并不完全适合母乳喂养的场所，更增加了患儿脱水、住院时间延长的可能性。家属与护士会假定患儿什么时候需要喂养、什么时候需要睡眠，而给予适当毫升数的乳类喂养，但实际上，当患儿受到喂养时，其能量储存可能已耗竭，甚至不能承受吸吮吞咽所需的卡路里消耗。目前晚期早产儿院内喂养主要是基于医疗机构的规章或医生的医嘱，而不是患儿的需求。一篇来自全美母乳喂养医学会（Academy ofBreastfeeding Medicine）的指南建议[23]：家属及护理人员应基于患儿的需要，即其发出的各种需要喂养的信号，来合理满足其喂养数量及时间的要求。

6　晚期早产儿的中枢神经系统

相比于足月儿欠成熟的神经元控制能力，晚期早产儿在大脑发育方面面临更大风险。胎儿大脑的发育是随着孕周的增加而不断成熟的，因此孕晚期是大脑发育的重要时期，不同类型的神经元构造与回路在这一时期发育完成。孕34周晚期早产儿大脑的重量约为足月儿大脑的65%[24]，这意味着本应在34～40周快速发育的大脑需提前适应宫外环境。孕晚期是小脑微粒细胞增殖、分裂的重要时期，约25%小脑容积是在该期发育完成[25]，但分娩时遭遇相关损伤会导致部分小脑潜在的损伤，甚至远期的神经系统后遗症。

一项对健康晚期早产儿的随访研究发现[2]，当随访至4～15岁时，其认知、成绩、社会技巧、行为及情感方面与同期足月儿相比无明显异常。而在生后出现并发症的晚期早产儿中，其综合概念能力、非动词性推理能力及空间想象力的评价得分均低于足月儿，尤以空间想象能力方面的差距较大。与此同时，男性晚期早产儿比男性足月儿的非动词性推理能力低8倍，综合概念能力较女性晚期早产儿低7倍。尤其是曾因并发症而进入NICU的或出生体重低于2 kg的晚期早产儿在学龄前期的认知能力较差[26,27]。尽管随着胎龄的增加，早产儿的认知能力也随之增加，但该研究还揭示出男性也是晚期早产儿的风险因素之一，故仅凭胎龄尚不能预测其远期神经认知能力的发展趋势。因此，今后的研究应该着重阐明其认知能力减弱的主要病因，并采取相应的保护措施使这些高危的晚期早产儿能够顺利入学。

7　小结

全球晚期早产儿的数量不断增加，甚至已超过所有早产儿数量的70%。晚期早产儿有更大的发生呼吸系统疾病的风险，如新生儿呼吸窘迫综合征和新生儿暂时性呼吸困难等，并且由于各系统发育的不完善，这些患儿生后易发生低体温、低血糖等不适，而喂养困难将出现得更早，持续得更久，影响得更远，同时应密切警惕这些患儿远期所可能发生的神经系统后遗症。

这些问题，需要医生及护士通过重视这类曾被忽视、但面临巨大风险的晚期早产儿来解决。大约1/5的晚期早产儿可通过严格执行指南或共识来避免早产，从而使其拥有一个安全的胎儿、围产期及新生儿环境。最终各个家庭需要讨论并决定其新生儿应接受何种新生儿监护及护理，虽然这些新生儿也许接近足月或已入住普通新生儿病房，但这并不意味着他们等同于足月儿，或承担与足月儿相当的新生儿发病率的风险。

[1]Kugelman A，Colin AA.Late preterm infants：Near term but still in a critical developmental time period[J].Pediatrics，2013，132（4）：741-751.

[2]Gkentzi D，Dimitriou G.Long-term outcome of infants born late preterm[J].Current Pediatric Reviews，2014，10（4）：263-267.

[3]邵肖梅，叶鸿瑁.实用新生儿学[M].北京：人民卫生出版社，2011：59-60.

[4]Rather GN，Jan M，Rafiq W，et al.Morbidity and mortality pattern in late preterm infants at a tertiary care hospital in Jammu&Kashmir，Northern India[J].Journal of Clinical&Diagnostic Research Jcdr，2015，9（12）：1-4.

[5]Jakiel G，Wilinska M，Binkowska M，et al.Late preterm infants-impact of perinatal factors on neonatal results.A clinical study[J].Annals of Agricultural&Environmental Medicine Aaem，2015，22（3）：536-541.

[6]Whyte RK.Neonatal management and safe discharge of late and moderate preterm infants[J].Seminars in Fetal& Neonatal Medicine，2012，17（3）：153-158.

[7]Hossain S，Shah PS，Ye XY，et al.Outborns or inborns：Where are the differences?A comparison study of very preterm neonatal intensive care unit infants cared for in Australia and New Zealand and in Canada[J].Neonatology，2015，109（1）：76-84.

[8]Bulut C，Gursoy T，Ovali F，et al.Short-term outcomes and mortality of late preterm infants[J].Balkan Med J，2016，33（2）：198-203.

[9]Horgan MJ.Managementofthe late preterm infant：Not quite ready for prime time[J].Pediatric Clinics of North America，2015，62（2）：439-451.

[10]Tan JH，Poon WB，Lian WB，et al.A Comparison of the short-term morbidity and mortality between late preterm and term newborns[J].Annals ofthe Academy of Medicine Singapore，2014，43（7）：346-354.

[11]Lapillonne A，O'Connor DL，Wang D，et al.Nutritional recommendations for the late-preterm infant and the preterm infant after hospital discharge[J].Journal of Pediatrics，2013，162（3）：90-100.

[12]Shah P，Kaciroti N，Richards B，et al.Developmental outcomes of late preterm infants from infancy to kindergarten[J].Pediatrics，2016，138（2）：1-5.

[13]Priante E，Moschino L，Mardegan V，et al.Respiratory outcome after preterm birth：A long and difficult journey[J].Am J Perinatol，2016，33（11）：1040-1042.

[14]Shen CL，Zhang Q，Hudson JM，et al.Genetic factors contribute to risk for neonatal respiratory distress syndrome among moderately preterm，late preterm，and term infants[J]. JournalofPediatrics，2016，172（1）：69-74.

[15]Korsten K，Blanken MO，Nibbelke EE，et al.Prediction model of RSV-hospitalization in late preterm infants：An update and validation study[J].Early Human Development，2016，95（1）：35-40.

[16]Sheridanpereira M，Murphy J，Sloan J，et al.Respiratory syncytialvirus preterm（32-36 completed weeks gestation）risk estimation measure for RSV hospitalization in Ireland：A prospective study[J].Pediatric Infectious Disease Journal，2016，35（1）：1-5.

[17]Gyamfi-Bannerman C.Late preterm birth：Management dilemmas[J].Obstetrics&Gynecology Clinics of North America，2012，39（1）：35-45.

[18]Cooper BM，Holditch-Davis D，Verklan MT，et al.Newborn clinical outcomes of the AWHONN late preterm infantresearch-based practice project[J].Journalof Obstetric Gynecologic&NeonatalNursing，2012，41（6）：774-785.

[19]Meier P，Patel AL，Wright K，et al.Management of breastfeeding during and after the maternity hospitalization for late preterm infants[J].Clinics in Perinatology，2013，40（4）：689-705.

[20]Hallowell SG，Spatz DL.The relationship of brain development and breastfeeding in the Late-preterm infantjournal of pediatric nursing：Nursing care of children and families[J].Journal of Pediatric Nursing，2012，27（2）：154-162.

[21]Engle WA.Morbidity and mortality in late preterm and early term newborns：A continuum[J].Clinics in Perinatology，2011，38（3）：493-516.

[22]Kair LR，Flaherman VJ，Newby KA，et al.The experience of breastfeeding the late preterm infant：A qualitative study[J].Breastfeeding Medicine the Official Journalofthe Academy ofBreastfeeding Medicine，2015，10（2）：102-106.

[23]Academy of Breastfeeding Medicine.Protocol 10：breastfeeding the near term infant（35-37 weeks gestation）[J]. Clin Perinatol，2008，30（2）：101-110.

[24]Laptook AR.Neurologic and metabolic issues in moderately preterm，late preterm，and early term infants[J].Clinics in Perinatology，2013，40（4）：723-738.

[25]Jiang ZD.A longitudinal study of brainstem auditory response from birth to late term in late preterm babies and abnormal findings in high-risk babies[J].Journal of Perinatal Medicine，2015，43（6）：769-776.

[26]Baron IS，Erickson K，Ahronovich MD，et al.Cognitive deficit in preschoolers born late-preterm[J].Early Hum Dev，2011，87（2）：115-119.

[27]Resch B，Paes B.Are late preterm infants as susceptible to RSV infection as full term infants[J].Early Hum Dev，2011，87（1）：47-49.

Research Progress of Late Premature Infants

MA Cong ZHU Dali
Department of Pediatrics,the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650101,China

Late premature infants refer to the newborns with the gestational age of 340/7-366/7,and the proportion of premature children is increased year by year,which has different characteristics from small premature infants and fullterm infants.In this paper,the research progresses on the epidemiological characteristics,hospitalization process,prognosis,complications,neurological development and other aspects of late premature infants were reviewed.

Late premature infants；Complications；Disease characteristics；Prognosis

R722.6

A

1673-9701（2016）29-0156-04

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（2016-08-09）