Th17细胞分化及其参与肿瘤免疫的研究进展①



·专题综述·

Th17细胞分化及其参与肿瘤免疫的研究进展①

赵桐杨安钢②温伟红②

(第四军医大学学员一旅，西安710032)

①本文为国家重点基础研究发展计划(973计划)资助项目(No.2013CB530500)和国家自然科学基金项目(No.81172146)。

②第四军医大学基础部免疫学教研室，西安710030。

辅助性T细胞17(T helper cell,Th17)是一类不同于Th1、Th2及Treg细胞的新型CD4+效应T细胞，最早由Park等[1]于2005年发现和报道，他们在研究自身免疫性脑脊髓炎等自身免疫性疾病时，发现了一类新的Th细胞亚群，这群细胞以分泌白细胞介素17(Interleukin-17,IL-17)为特征，具有很强的调节组织炎症的作用，并且参与机体多种自身免疫性疾病的发生和发展。后续的研究发现，Th17细胞具有多种生物学效应，可以介导炎性反应，参与自身免疫性疾病、肿瘤及移植物抗宿主等疾病的发生和发展，决定疾病的转归和预后，逐渐成为免疫学研究中的一个热点领域。近年来的研究对Th17细胞在肿瘤中的分化条件、免疫调控机制及其促进或抑制肿瘤发展的机制研究逐渐深入，本文就Th17细胞分化及其在肿瘤免疫中的作用加以综述。

1Th17细胞的分化

初始CD4+T细胞在不同条件下可分化成不同亚型的Th细胞，执行不同的功能。初始CD4+T细胞在IL-2和IFN-γ的诱导下可分化为Th1细胞，参与细胞介导的免疫应答；在IL-4的诱导下可分化为Th2细胞，参与体液免疫应答；在TGF-β(Transfor-ming growth factor-β)单独诱导下可分化为Treg细胞，参与免疫调节；在TGF-β和IL-6的共同诱导下可分化为Th17细胞，参与炎症、自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病。

Th17细胞的表型具有可塑性(Plasticity)，Th17细胞选择性地表达IL-17，并常通过此表型将其与选择性表达IFN-γ的Th1细胞及产生IL-4的Th2细胞相鉴别。Cosmi等[2]发现，Th17细胞在炎性条件下可以产生IFN-γ或IL-4，向Th17/Th1或Th17/Th2细胞表型转变，且其致病性比未转变前的细胞更高。同样，Treg细胞也可表达IL-17，称为Th17/Treg细胞。如Wang等[3]在类风湿关节炎病人中发现了可以产生IL-17的Treg细胞，其在外周血中有助于轻微的炎症并可抑制免疫功能。可以看出，Th17细胞及Treg细胞等辅助性T细胞的表型并不稳定，具有一定的可塑性。

1.1Th17细胞的细胞因子调控TGF-β是Th17细胞分化的必要条件之一，TGF-β与致炎细胞因子IL-6的共同作用可促进Th17细胞的分化。低浓度的TGF-β联合IL-6和IL-21可促进IL-23受体(Interleukin-23 receptor,IL-23R)的表达，进而促进Th17细胞的分化，但当环境中缺乏IL-6时，单独存在的高浓度TGF-β并不能诱导初始CD4+T细胞向Th17细胞分化，而是向Treg细胞分化[4]。Speck等[5]发现TGF-β还可通过树突状细胞调节Th17细胞的分化，他们发现TGF-β可在炎症部位限制高分化DC的数量，从而限制Th17细胞的分化并控制自身免疫反应。Chang等[6]发现利用脂多糖(Lipopolysa-ccharide，LPS)和凝胶多糖处理后，可分别通过激活TLR4和Dectin-1刺激DC产生多种炎性细胞因子如IL-23和IL-6，但不能产生充足的TGF-β，因此也不能促进CD4+T细胞向Th17细胞的分化，额外加入TGF-β才能促使CD4+T细胞向Th17细胞分化，再一次确认了TGF-β在Th17细胞分化过程中的重要作用。

IL-6可通过STAT3诱导Th17细胞的特征性转录因子RORγt(Retinoic-acid-related orphan nuclear receptor)和RORα的表达，从而促进Th17细胞的分化，也是Th17细胞分化的必要条件之一[7]。但Saito等[8]发现在类风湿性关节炎中，IL-6受体的阻断抗体tocilizumab(TCZ)可下调ARID-5A(AT-rich-interactive domain-containing protein 5A)的表达水平，在Th17细胞的分化过程中，IL-6可通过STAT3促进CD4+T细胞产生ARID-5A，ARID-5A可通过其氨基末端与RORγt结合，并抑制RORγt诱导的Th17细胞的分化。这些结果提示IL-6在促进Th17细胞分化的同时，也提供了一种负性调节信号。

IL-21是IL-2家族的成员，Th17细胞可大量分泌这种细胞因子。Kastirr等[9]发现IL-6可上调IL-21的表达，在正在分化的Th17细胞中，IL-21可促进IL-10的产生而抑制IFN-γ和GM-CSF产生，从而促进Th17细胞的分化，而避免多功能Th1/17效应细胞的产生。IL-23是调控Th17细胞功能的重要细胞因子，它通过IL-23/IL-23R/STAT3通路调节Th17细胞的分化，其作用主要是促进Th17细胞的增殖和维持细胞亚群的稳定，但不参与Th17细胞的早期分化。Guo等[10]发现重组人IL-23受体结合同源结构域(human IL-23 receptor cytokine-binding homology region,hIL23R-CHR)可拮抗IL-23，可通过抑制IL-17的产生而抑制人和小鼠Th17细胞的分化，并可减轻EAE小鼠的中枢炎症反应和和炎性细胞因子的产生。

除了上述细胞因子，IL-1、IL-12、IL-17[11,12]等的水平在Th17细胞分化过程中也有明显变化，且与Th17细胞的分化密切相关。Ikeda等[13]的研究表明，过量的IL-1可以克服Th17细胞在分化过程中对IL-6的依赖，可通过抑制Foxp3的表达而诱导Th17细胞特异性转录因子如 Nfkbiz和Batf的表达，从而促进Th17细胞的分化。

1.2Th17细胞的转录调控RORγt是调节Th17细胞分化的主要调节因子(Master regulator)[14]。增强或抑制RORγt的表达可调节Th17细胞的分化。Soroosh等[15]发现氧化甾醇类是RORγt的激动剂，其中7β,27二羟胆固醇(7β,27-dihydroxych-olesterol,7β,27-OHC)是最强的选择性激动剂。这些激动剂可逆转RORγt的拮抗剂如熊果酸(Ursolicacid)的抑制性作用，它们可与RORγt配体结合结构域(Ligand binding domain,LBD)结合，从而促进激活性多肽的募集而下调抑制性多肽与LBD的结合。Th17细胞可分泌7β,27-OHC和7α,27-OHC这两种氧化甾醇，而体内给予7β,27-OHC也可促进IL-17的产生。研究表明其他一些化合物如苯二胺衍生物F99也可抑制RORγt的表达，从而抑制Th17细胞的分化，改善酵母聚糖诱发的关节炎模型中的炎症反应，并抑制炎性细胞因子的表达[16]。RORα在Th17细胞中也呈高表达，但与RORγt相比，RORα促进Th17细胞分化的能力较弱。近年来发现RORα是褪黑激素的高亲和受体，褪黑激素有诱导Th17分化的作用，Th17细胞亚群的数量受到褪黑激素的直接调控。褪黑激素的水平检测对于判断疾病易感性及传染性疾病的预后具有一定的意义。临床上，褪黑激素的增多可以加重自身免疫病[17]。RORc也是Th17分化的重要调节因子。Zhou等[18]发现TNF样蛋白1A(TNF-like protein 1A，TL1A)在类风湿性关节炎(Rheumato-idarthritis,RA)中可以通过激活RORc的表达而促进Th17细胞的分化，此过程可能与TL1A与死亡受体3(Deathreceptor-3,DR3)的结合有关。RORc2也是调控Th17细胞分化的重要转录因子，Ganjalikhani等[19]发现在初始CD4+T细胞中下调RORc2后，可显著抑制IL-17和IL-23R的表达，提示阻断RORc2也可用于治疗Th17细胞依赖的炎症性疾病。

STAT3信号对RORγt的诱导以及Th17细胞的分化是十分必要的。STAT3 可由IL-6、IL-21 和 IL-23激活，进而上调 RORγt和 RORα的表达，从而影响Th17细胞的分化。但STAT3和RORγt之间的信号通路并不清楚，Tanaka等[20]发现，Sox5和c-Maf可在Stat3缺失的细胞中诱导Th17细胞的分化，但不能在RORγt缺陷的细胞中诱导Th17细胞的分化，提示Sox5和c-Maf是STAT3下游的重要效应分子参与对RORγt的调控及Th17细胞的分化。STAT3在Th17细胞的分化中至关重要，不过Purvis等[21]在记忆性T细胞中发现STAT3可提供一个负反馈环路来限制Th17细胞的分化。当CD4+CD45RO+记忆性T细胞密度较高时，不易诱导Th17细胞的分化，进一步的研究发现，记忆性T细胞密度较高时，水解ATP的外核苷酸酶CD39的水平较高，若抑制该酶的活性可促进Th17细胞的分化，提示在特定情况下，STAT3可通过限制ATP的水平，负性调节Th17细胞。

转录因子T-bet对于Th1细胞的分化至关重要，与多种自身免疫性疾病的诱发有关，包括实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)。Yeh等[22]证明T-bet可在体内外抑制IL-17A的产生和Th17细胞的分化。IFN-γ可通过STAT1依赖而T-bet非依赖的方式抑制IL-17A和IL-17F的产生。这些结果提示机体可通过促进Th1细胞的分化而抑制Th17细胞的分化。

2Th17细胞与肿瘤免疫

2.1Th17细胞在肿瘤中的分布及其临床意义肿瘤发生时，患者的外周血、肿瘤组织、骨髓、脾脏等部位Th17细胞的数量可增多，同时Th17相关细胞因子的表达也会有显著变化。Li等[23]发现与健康志愿者相比，结肠癌(Colorectal cancer,CRC)患者的外周血单核细胞(Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中Th17细胞的比例和血清中IL-6的水平明显升高，并且与肿瘤的进展有关，提示它们可作为结肠癌患者病情进展的生物标志物。此外，他们还观察到Th17细胞还会在肿瘤内和肿瘤周边组织聚集。除了结肠癌，肺癌、胰腺癌、乳腺癌等患者体内的Th17细胞数量及IL-17、IL-1β、IL-6、IL-23等细胞因子的水平也明显增加[24,25]。Wang等[26]发现和正常组织相比，结肠癌患者肿瘤组织中Th17细胞的比例没有显著差异，但肿瘤组织培养上清液中IL-17A的浓度明显上调。肿瘤组织中Th17细胞及IL-17A的水平与患者的年龄、性别、肿瘤位置、大小及生长方式无关，但与肿瘤的分化、淋巴结转移及TNM分期有关。这些结果提示Th17细胞可能参与了结肠癌的发生发展过程。

2.2Th17细胞在肿瘤免疫中的作用目前，大多数的研究认为，Th17细胞可以促进肿瘤的发展。Iida等[27]在82例胃癌患者的肿瘤组织和正常组织中研究了IL-17及Th17细胞相关细胞因子的表达水平，并分析了它们与血管生成及临床病理特征的相关性。他们发现肿瘤组织中IL-17、IL-21和IL-23的mRNA水平明显高于邻近正常组织，且IL-17和IL-21的mRNA水平密切相关。在IL-17 mRNA水平较高的肿瘤组织中，血管内皮细胞和浸润的中性粒细胞数量都明显增多，并且肿瘤组织中的CD4+细胞大多表达IL-17。这些结果提示IL-17与肿瘤的进展密切相关。He等[28]用流式细胞术检测了46例胰腺癌组织中Th17细胞的比例，发现其在肿瘤组织中的比例明显高于邻近组织。他们还发现，Ⅲ/Ⅳ期肿瘤组织中Th17细胞的比例明显高于Ⅰ/Ⅱ期肿瘤。胰腺癌患者外周血中Th17细胞的比例也明显高于健康志愿者。免疫组化发现IL-17主要定位于在细胞浆，肿瘤组织中IL-17阳性细胞的比例也高于对照组，IL-17阳性细胞与肿瘤结节数、TMN分期及淋巴结转移有关，而与患者的性别、年龄、肿瘤大小及组织学分级无关。Th17细胞的分布还与微血管密度有关。胰腺癌患者血清中IL-17和IL-23的水平明显高于健康志愿者，且Ⅲ/Ⅳ期肿瘤患者血清中IL-17和IL-23的水平高于Ⅰ/Ⅱ期肿瘤患者。因此，Th17细胞的比例及其相关细胞因子的水平上调可能促进了胰腺癌的侵袭和转移。Su等[10]发现胃癌患者的肿瘤组织及PBMC中IL-17和RORγt的水平都明显上调，特别是转移性胃癌患者。患者血清中的IL-17、IL-1β、IL-21和TGF-β的mRNA和蛋白水平也有升高。这些结果提示Th17可浸润到肿瘤组织并促进肿瘤的发展和转移。Greten等[29]在研究中发现，在肝癌中，不仅外周血中CCR4+CCR6+的Th17细胞数量增加，而且这些细胞可抑制CD8+T细胞的功能。因此认为Th17细胞可能通过对机体免疫应答的抑制而促进肿瘤的发展。

除了促进肿瘤发展，也有研究认为Th17细胞可抑制肿瘤的发展。Yang等[25]在30例乳腺癌患者的肿瘤组织和正常组织中检测了Th17细胞的数量及IL-17、IL-1β和 IL-6的水平，他们发现乳腺癌组织中Th17细胞的数量增多，肿瘤组织中IL-17、IL-1β和 IL-6的水平与Th17细胞的数量呈正相关。另外，他们还观察到Th17细胞的数量与TNM分期、血管浸润和转移淋巴结的数量呈负相关，且Th17细胞数量增多的患者预后较好，因此他们认为Th17细胞具有抗肿瘤作用。Kesselring等[30]发现在头颈部肿瘤HNSCC(Head and neck squamous cell carcin-oma)患者中，Th17细胞在外周血中的数量增多，并且在肿瘤组织和引流淋巴结中的数量也增多。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞产生的细胞因子可促进Th17细胞的增殖，Th17细胞还可通过CCR6/CCL20被募集到肿瘤局部。Th17细胞可抑制肿瘤细胞增殖和血管再生，从而发挥一定的抗肿瘤作用。α-烯醇酶(α-Enolase,ENO1)是一种表达于胰腺癌细胞表面并且可以促进肿瘤细胞迁移和肿瘤转移的酶，可作为肿瘤相关抗原而引发免疫反应。Amedei等[31]分析了胰腺癌患者中ENO1特异性Th17细胞和Treg细胞的免疫调节作用，他们发现在胰腺癌患者中ENO1特异性Th17细胞具有特异性的抗肿瘤作用，胰腺癌患者中这些细胞的数量低于正常人，而ENO1特异性Treg细胞增多，并有效抑制抗原特异性效应T细胞的活性，Th17细胞的减少和Treg细胞的增多共同促进了胰腺癌的发展。

2.3Th17细胞与其他免疫细胞在肿瘤中的关系Th17细胞和Treg细胞具有相同的起源，其分化都需要TGF-β的参与，并且IL-6可调节其数量比。Th17细胞和Treg细胞具有相反的调节作用，其数量的平衡可调控炎症、过敏和自身免疫性疾病的发生。Li等[32]在胃癌中研究了Th17细胞和Treg细胞的分布情况，发现在肿瘤微环境中这两种细胞的数量都随病情的进展逐渐积累，导致体内Th17/Treg细胞失衡。在肿瘤微环境中TGF-β和IL-6可促进Th17细胞的分化，并通过分泌IL-17促进炎症从而促进肿瘤进展。Treg细胞可通过分泌高水平的TGF-β帮助肿瘤逃脱免疫监视而促进肿瘤进展，高水平的TGF-β可进一步促进Treg细胞的分化。这些结果提示Th17/Treg细胞的失衡在胃癌的发生发展过程中具有重要作用。Zhang等[33]在宫颈癌(Uterine cervical cancer,UCC)患者中发现，与对照组相比，UCC患者中Th17细胞和Treg细胞的数量明显增加，IL-17和IL-10的水平也明显上调。Th17细胞的数量增加与临床分期、淋巴结转移和血管浸润有关，而Treg细胞的增加与肿瘤分化有关。在出现淋巴结转移和血管浸润的患者中，Treg/Th17细胞的比率高于没有转移和浸润的患者。由此可见，Th17细胞在UCC中的促瘤作用与Treg有关，其比例失衡可能加速了UCC的进展。Chen等[34]在42例宫颈癌患者和健康志愿者的外周血中检测了Th17和Treg细胞及相关细胞因子的水平，他们发现宫颈癌患者Th17和Treg细胞的水平都明显上调，但Th17/Treg细胞的平衡被破坏了，提示对Th17/Treg细胞平衡的分析对宫颈癌的诊断有重要意义。

3总结与展望

Th17细胞是近年来新发现的一类新型CD4+T细胞亚群，具有独特的分化发育途径。至今Th17细胞在肿瘤免疫中的作用还未完全阐明，甚至观察到截然相反的结果。但可以肯定的是，它所发挥的作用与其所处的肿瘤微环境密切相关，其中多种免疫细胞及细胞因子的相互作用最终决定着Th17细胞的分化和活性状态。相信随着研究的不断深入和相关机制的进一步阐明，Th17细胞一定会在肿瘤的诊断和治疗领域做出重要贡献。

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[收稿2015-02-08修回2015-04-14]

(编辑张晓舟)

通讯作者及指导教师：温伟红(1975年-)，女，博士，副教授，主要从事肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗的研究，E-mail: wenweih@fmmu.edu.cn。

作者简介：赵桐(1994年-)，男，主要从事肿瘤免疫相关机制研究，E-mail: 892516000@qq.com。

中图分类号R730.3

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)01-0111-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.01.026