血清尿酸水平对慢性心力衰竭的影响及相关机制

刘雯雯、梁文奕综述，刘梅林审校



血清尿酸水平对慢性心力衰竭的影响及相关机制

刘雯雯、梁文奕综述，刘梅林审校

摘要尿酸是人体内嘌呤类化合物代谢的终产物，大量研究表明血清尿酸水平与慢性心力衰竭的发生、发展有着密切关系。尿酸对慢性心力衰竭的影响机制涉及氧化应激、炎症反应、交感神经激活、固有免疫、基因易感性等。合理控制血清尿酸水平可提高慢性心力衰竭患者的生存率。明确血清尿酸对心力衰竭的影响及相关机制，对预测慢性心力衰竭事件、评估其严重程度和预后有重要参考价值。

关键词综述；尿酸；心力衰竭

慢性心力衰竭（CHF）是包含神经内分泌、代谢、免疫系统变化在内的复杂病理过程，其发病率逐年增高。CHF是各种心脏疾病发展的终末阶段，可直接影响到患者的预后甚至生命。CHF患者早期正确的诊断和治疗，对延长患者的生命，改善生活质量具有重要意义。尽管治疗心力衰竭和射血分数减少的患者有明确的指南推荐，但该类患者的5年死亡率仍保持在50%左右，即使对纽约心脏协会（NYHA） 心功能Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭患者给予最佳的药物治疗，1年死亡率仍高达35%～40%[1]。尿酸（UA）是人体内嘌呤类化合物代谢的终产物，大量研究表明，血清尿酸（SUA）水平与CHF的发生、发展之间有着密切关系。本文将重点讨论SUA影响CHF发生发展的机制。

1　UA的代谢

次黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶（XO）二次氧化作用生成嘌呤代谢的终产物UA。UA为尿酸盐（pKa=5.8）处于中性pH值时的主要存在形式。当周围钠离子浓度升高，温度及pH降低时，尿酸盐的溶解度会降低。人体中尿酸盐在中性pH及浓度达到6.8 mg/dl （0.40 mmol/L）时会自发地形成结晶。SUA水平由嘌呤性饮食，体内嘌呤降解，肾脏及肠道对尿酸盐的排泄决定。

2　SUA对CHF的影响

近年来，SUA对CHF的影响越来越受到关注。CHF患者经常合并高尿酸血症，并且SUA的高低与疾病严重程度和死亡率强相关。因此，UA已列入代谢标志物和Seattle心力衰竭生存评分之中。2011年一项关于UA与心力衰竭的荟萃分析提出SUA是心力衰竭患者全因死亡的重要预测因子，尤其高浓度UA（SUA>7 mg/dl）与心力衰竭的全因死亡率密切相关[2]。

一项纳入了1 197例CHF患者，中位随访期限为44个月的临床研究结果显示，在众多影响心力衰竭死亡的因素中，UA是独立预测因素[3]。一项纳入了6 204例心力衰竭患者的队列研究[4]，随访期限中位数为498天；根据患者SUA的高低将其分为四分位，其中22.6% （n=1 568）处于SUA水平最高的四分位上（>7.7 mg/dl），校正明显的预测因素如年龄、性别、缺血性心脏病、高血压、心房颤动、体重指数、血红蛋白、钠离子、肾小球滤过率估算值、尿素水平、心力衰竭标准治疗方案，以及别嘌呤醇治疗后，Cox回归分析显示基线高UA水平（>7.7 mg/dl） 是死亡率增加（风险比= 1.37； P<0.0001）以及因心力衰竭住院增加（风险比= 1.10；P<0.05）的预测因素；随访期间SUA的升高也是死亡率（风险比= 1.46； P<0.00001）及因心血管疾病住院率（风险比=1.15； P<0.00001）的独立预测因素；别嘌呤醇治疗与生存改善独立相关（风险比= 0.79；P<0.05）。另一项纳入了4 133例患者的队列研究[5]，终点定义为全因死亡和心原性死亡，对性别、种族、基础肾功能进行交互分析，随访期限中位数为9.9个月；结果发现男性比女性的SUA平均水平高[（9.3±2.7）mg/dl vs （8.7±3.0） mg/dl， P<0.001] ，并且黑种人比白种人SUA平均水平高[（10.0±2.7） mg/dl vs （9.0±2.8）mg/dl， P<0.001]；然而，肾小球滤过率估算值<30 ml/（min·1.73 m2）的患者，SUA与全因死亡和心原性死亡均无关联，SUA能否成为预后因素受基础肾功能水平影响。

3　SUA水平对CHF可能的作用机制

SUA水平升高通常与CHF相关的多种因素异常有关，如黄嘌呤氧化酶的活化、促炎因子的激活、血管功能的受损、肾功能不全、代谢综合征，胰岛素抵抗、低剂量阿司匹林（< 1 g/d）、利尿剂、严重心功能不全、异化状态等[5，6]。

3.1氧化/抗氧化作用

目前，氧化酶的上调被视为高尿酸血症病理生理学的关键因素。它由许多因素引起，包括加强组织代谢、组织缺氧、分解代谢、胰岛素抵抗和细胞死亡。氧自由基（ROS）可造成嘌呤降解加速。次黄嘌呤经氧化酶作用生成UA的同时产生了氧自由基，这也是氧自由基的主要来源。经氧化酶作用产生的氧自由基将损害血管内皮收缩力以及线粒体功能，促进炎症反应，降低血管内皮细胞代谢效力[7]。氧化酶抑制剂类药物可有效阻滞上述有害反应的发生发展，但单纯促UA排泄药或者尿酸酶缺乏类似的有益效应[8]。

UA与过氧硝酸盐反应前就产生了部分自由基[9]及烷基化中间步骤。尽管这一机制仍不清楚，但是有证据显示UA进入细胞会导致氧化应激的产生[10]。一些研究表明氧化应激与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）的活化有关，其中包括线粒体氧化应激[11]。尿酸酶抑制剂诱发的高尿酸血症模型大鼠出现高血压，伴氧化应激水平升高，抗氧化治疗有效降低血压，同时改善UA对血管平滑肌细胞的促炎效应[10]。

3.2炎症反应与血管收缩

近来越来越多的研究显示可溶性UA激活炎症反应通路，导致趋化因子[如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）]和炎症标记物（如高敏C反应蛋白）的激活。这个机制似乎是UA通过有机阴离子转运体（如URAT-1）使UA进入细胞，激发氧化应激反应，特异有丝分裂原激活的蛋白激酶[包括P38和细胞外信号调节激酶（ERK）]及核转录因子-κB（NF-κB）和细胞凋亡抑制因子（APO-1）的活化，从而促进血管收缩介质（包括血栓素、内皮素-1和血管紧张素II）的激活以及生长因子（包括血小板生长因子）的释放[10]。在动物模型中UA诱发的单核细胞趋化蛋白-1表达可能参与了高尿酸血症的形成。

3.3交感神经反应与肾素－血管紧张素－醛固酮系统

心力衰竭患者出现心力衰竭后，交感神经兴奋，儿茶酚胺类神经递质释放增多，引起肾入球小动脉收缩，肾小管滤过率下降等导致UA的排泄减少[12]。UA与肾素－血管紧张素－醛固酮系统有相关性。实验模型证实UA可以激活血管内皮细胞的血管紧张素Ⅱ[10]，在实验模型中增加肾素的表达，增加血中醛固酮水平。

3.4固有免疫

UA是来自损伤、缺血或者死亡细胞释放，在树突细胞及CD8+T细胞参与的固有免疫系统的激活中发挥重要作用的生物介质。热休克蛋白-70参与的周围炎症反应可以被别嘌呤醇阻断，表明UA可能在缺血性组织的无菌性炎症反应中发挥了一定的作用。研究表明CHF与间充质干细胞（MPCs）的减少有关，CHF患者中SUA水平的升高与间充质干细胞的减少有关，SUA是促血管新生间充质干细胞减少的最强预测因素[13]。

3.5相关基因

全基因组研究（GWAS）显示部分基因与SUA有关。如遗传性肾性低尿酸血症1型的病因是有机阴离子转运体URAT1（也是SLC22A12，主要在肾脏和顶端管状细胞中表达）突变所致其功能缺失[14]。尽管尚无URAT1与痛风遗传学关系的报道，但是URAT1通常与尿酸盐水平有关[15]。GLUT9（SLC2A9）是葡萄糖、果糖及UA转运体，主要负责尿酸盐在近端肾小管的重吸收，它可能在远侧肾单位（和肝脏及肠道）中也有表达，其纯合子功能退化突变导致严重的2型遗传性肾性低尿酸血症[16]。一项利用基因敲除小鼠模型筛选小鼠肝脏和脂肪组织中表达的292个基因与主动脉瓣病变因果联系的研究，发现其中5个基因（ATP10D、SLC2A9、 PIK3CG、LOXL1、 KIAA1598）与SUA水平和心力衰竭有关[17]。

4　小结

尽管已有证据表明SUA与CHF相关，但目前SUA尚未作为危险因素列入心血管疾病诊治指南[18，19]。部分学者认为是氧化酶的激活，而非SUA本身，参与了CHF的病理生理学过程。甚至部分大规模研究表明，SUA与心血管事件之间没有显著性关联。

一项Meta分析，纳入了21 373位个体，平均随访（2.0±1.76）年，共报道了4 533个事件；Meta回顾性分析显示，从基线到随访终点的整个过程中SUA的改变与复合终点（包括心血管原因所致死亡、脑卒中、心肌梗死和心力衰竭）无显著性关联[Tau2（t）=-0.64； p Tau （p）=0.541]；SUA改变与复合终点中的某一单一结局（心肌梗死 t=-0.83，P=0.493；脑卒中t=0.46， P=0.667； 心力衰竭 t=2.44，P=0.162； 心血管死亡 t=-0.54， P=0.614）及与各种原因所致的死亡（t=-0.72，P=0.496）也无显著关联。研究表明，降UA治疗不减少主要心血管事件的发生率及死亡率。降低之间都没有发现关联。此荟萃分析建立在人群总体数据上，而非个体分析；随访时间较短也可能影响结果的判断[20]。

另有研究提示SUA与CHF的关联并非源于UA本身，而是与氧化酶催化产生UA过程中生成的氧化应激产物有关。例如，氧化酶抑制剂别嘌呤醇可以改善CHF患者的内皮功能，排UA药物丙磺舒或苯溴马隆虽然可以减低SUA，但不能改善内皮细胞功能及血流动力学障碍[21-23]。

目前，大量研究肯定了SUA水平与CHF严重程度和死亡率之间的相关性，降低SUA干预可以改善CHF患者的生存率。SUA对CHF的影响机制涉及氧化/抗氧化作用，炎症反应与血管收缩，交感神经反应与肾素—血管紧张素—醛固酮系统，固有免疫，基因等多方面变化。然而，部分研究否定SUA对CHF预后的预测作用，质疑SUA本身与CHF间的相关性。明确SUA与CHF关系将为临床治疗CHF提供思路。目前，SUA对CHF影响的研究多限于临床，而机制研究相对缺乏。

总之，CHF的发生发展是涉及多因素多系统变化的复杂病理过程，不同人群和不同个体CHF严重程度及其主导因素不同，对所伴随的高尿酸血症需进行综合分析、积极寻找诱因，根据个体特点选择治疗方案，并进行综合管理。

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（编辑：漆利萍）

(收稿日期：2015-05-21)

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）02-0200-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.024

作者简介：刘雯雯 博士研究生 研究方向为老年心血管疾病 Email: liuww90@bjmu.edu.cn 通讯作者：刘梅林 Email：meilinliu@yahoo.com

基金项目：国家科技支撑计划（No.2012BAI37B05）

作者单位：100034 北京市，北京大学第一医院 老年内科