心房颤动合并心力衰竭的治疗发展方向

马文韬综述 樊晓寒、张澍审校

综述

心房颤动合并心力衰竭的治疗发展方向

马文韬综述 樊晓寒、张澍审校

心力衰竭（心衰）和心房颤动（房颤）是有着高发病率和死亡率的两大心血管疾病。他们有着共同的危险因素和病理生理机制，经常共存。心衰合并房颤预后不良，对临床医生的治疗提出了更高挑战。本文旨在阐明心衰和房颤的共同病理生理学，以及心衰合并房颤治疗的新的发展方向。

综述；心房颤动；心力衰竭

心力衰竭（心衰）和心房颤动（房颤）存在高发病率和死亡率，随着人类预期寿命的增加，发病率逐年增加，加重社会经济负担。此两种心血管疾病因病理生理学特征相互影响，彼此促进，形成恶性循环，心衰程度越重，房颤发病率越高。本文旨在总结国内外心房颤动合并心衰病理生理学、临床药物治疗及非药物治疗的最新研究进展，探索房颤合并心衰未来临床诊疗的发展方向。

1 心力衰竭合并心房颤动的流行病学

心衰和房颤患病率逐年增加，有预期寿命的增加和心血管总死亡率减少的原因[1]。美国弗兰明汉（Framingham）心脏研究报告，心衰患者房颤的年发生率为54%，房颤患者中心衰的年发生率为33%。在多个慢性心衰的临床试验中，纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）II～III级的为10%～27%，NYHA IV可达到50%[2]。房颤与心衰并存的患者，远期预后差。2015年Ferreira等[3]的观察研究和随机临床试验表明心衰存在房颤患者的再住院、住院天数和住院死亡率增加。Mamas等[4]开展包括30 000例以上的心衰患者荟萃分析，表明合并房颤患者的死亡率增加了33%。据估算，我国房颤患者超过800万，心衰合并房颤患者超过264万例[2，5,6]。这两种慢性病的结合将会对医疗产生巨大的影响。

2 心房颤动合并心力衰竭的发生机制

房颤与心衰相互作用，存在年龄、吸烟、肥胖、高血压、糖尿病、肾功能损害、心脏瓣膜病、冠状动脉疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停等共同的危险因素，病理生理机制、神经内分泌、电生理和血流动力学的变化均使两者彼此促进，形成恶性循环。

2.1 血流动力学方面

（1）左心室压力增高：左心室充盈压升高是心衰血流动力学的一个标志性特征，它可以通过收缩或舒张功能障碍引起[7]。当功能性二尖瓣关闭不全时，随着左心室重构的增加，心房压力进一步增大。（2）电生理的重构：与心脏结构重构相对应的是电生理的重构，心房和心室发生节律变化，交感神经兴奋性增高、增加触发活动、心率加快、心房不应期缩短，增加心房除极和复极的自律性、增加触发活动，易于发生房颤。心房牵张和纤维化，心房传导性和兴奋性不均一，增大除极和复极离散，容易产生折返，促使房颤发生和维持。（3）心功能进一步丧失：房颤加速了静息心率和反应心率，缩短左心室充盈时间，损失有效的心房收缩，加重心房舒张功能衰竭，持续快速心室率影响收缩功能，房室同步丧失，心输出量下降。合并房颤的慢性心衰患者每搏量、心输出量、峰值耗氧量均较窦律时下降，影响高达25%的心输出量[8]。

2.2 神经内分泌

（1）对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化：直接导致心律失常的重塑，血管紧张素II引起心房纤维化和不均一传导。（2）肾上腺素激活：β-肾上腺素能激活是心衰的重要特征，可能也会影响房颤的病理生理。

2.3 细胞层面：

（1）细胞外基质改变：在细胞间质中成纤维细胞与心室的大小、结构和僵硬程度有关。如果房颤持续存在，心脏结构发生变化，促进心房肌细胞，体积增加肌节错位，糖原沉积，和缝隙连接重构。（2） 细胞内钙超载，钙传导改变和钙超载，导致后除极和心律失常[3，4]。

3 心力衰竭合并心房颤动的药物治疗

β受体阻滞剂是房颤和心衰的第一线药物。比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛已被证明在心脏衰竭的死亡率显著效益，是标准化治疗的一部分。洋地黄类药物如地高辛应用于心衰急性发作时房颤伴快心室率，或应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂后仍有症状的收缩功能减低[左心室射血分数（LVEF）≤40%]的患者，或不能耐受室率控制者。Vamos等[9]在观察性研究和随机对照试验的荟萃分析的亚组分析中有关于地高辛死亡率增加，但同样有研究支持地高辛与死亡率没有关联[10,11]，分析原因是临床医生更倾向于对严重心衰的患者应用地高辛，导致即使复杂的统计模型也不能调整的偏差[12]。

关于药物复律，目前指南上房颤合并心衰可用的抗心律失常药物仅限于多非利特或胺碘酮，然而两者都有相关的安全问题。胺碘酮是目前心衰合并房颤的一线抗心律失常药物，但是具有多器官毒性，因此其长期应用需要充分监测。多中心、随机对照房颤与充血性心衰（AF-CHF）研究也发现，应用胺碘酮控制节律并不能使心衰患者受益，长期应用胺碘酮不良反应明显且不能降低病死率[13]。多非利特可导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速（室速），需要严密监测QT间期、电解质和肾脏功能，2014年房颤指南指出院外不可以使用多非利特进行药物复律。新一代Ⅲ类抗心律失常药物决奈达隆，在房颤维持窦性心律的治疗中已获大量循证依据，但因失代偿心衰甚至心功能Ⅱ级者应用决奈达隆后死亡率增加，特别是提前终止的随机对照临床试验PALLAS，决奈达隆与安慰剂相比，增加了卒中、心肌梗死、全身系统栓塞或心血管死亡联合终点2.3倍，增加心血管原因住院治疗或死亡1.9倍。欧洲和美国的房颤治疗指南均不建议决奈达隆用于重症心衰（NYHA Ⅲ/Ⅳ级）。

抗凝治疗是唯一被证实可以减少房颤患者远期死亡率的治疗。在一项超过30年随访跟踪的 Framingham心脏研究中，在控制其他危险因素后，房颤增加了5倍卒中风险。LVEF降低与脑卒中独立相关[14]，抗凝治疗在房颤合并心衰患者中至关重要，通过使用CHA2DS2-VASc评分评估抗凝指证，并权衡出血风险，在无禁忌证的情况下，抗凝推荐所有房颤合并心衰患者。华法林为抗凝治疗的基石，可以减少66%的缺血性中风相对危险性[15]。最近，新型口服抗凝药物与华法林对比的4项随机对照试验显示了瞩目的优势，一批新型口服抗凝药物已进入临床使用，其中包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯[16]，以及三种Xa因子抑制剂利伐沙班[17]，阿哌沙班[18]，和依度沙班[19]。临床荟萃分析，与华法林相比，新型抗凝药的全因死亡和心血管死亡发生率相对风险均减少11%[20，21]，比华法林治疗存在较低的颅内出血率，应用前景令人期待。

4 心力衰竭合并心房颤动的非药物治疗

4.1 射频消融

节律控制和室率控制一直房颤治疗的热点，理论上维持窦性心律对心衰患者有益，但是多个临床研，如AFFIRM[22]、AF-CHF[23]、RACE[24]、STAF[25]等研究结果表明，两种治疗策略对终点事件的影响是一致的，节律控制没有达到满意的结果，分析原因有心衰合并房颤很难转复，且复发率高，现有抗心律失常药物存在控制节律有效性低和不良反应。新药决奈达隆不适用于重症心衰患者，目前尚未研发出适用于所有心功能分级的新型抗心律失常药物，最近国内外研究热点围绕房颤射频消融术上，使心衰患者从维持窦律中获益。

对于抗心律失常药物治疗失败的患者，导管消融能明显改善房颤且避免抗心律失常药物毒性，临床实践中使用已增加，成为心衰患者房颤治疗的重要途径之一。多个临床研究表明，明确的窦性心律恢复，可显著改善6分钟步行距离、LVEF和生活质量，并可能逆转心室重构。此外，因心律过速导致的心动过速性心肌病，在恢复窦性心律后可使部分患者心衰症状完全缓解。近年来主要的房颤合并心衰的射频消融随机对照研究试验较多，在PABA—CHF研究中81例药物难治性轻中度心衰合并房颤患者，分为房室结消融加心脏再同步治疗（CRT）组与导管消融组，导管消融组有71%维持窦性心律，并能有生活质量，6分钟步行时间和LVEF改善[26]。在ARC-HF、CAMTAF试验中，随机分为消融组和药物控制室率组，可见相似的结果[27、28]。2013年Jones等[29]发表对持续心衰合并房颤患者经导管消融与药物组的随机化试验表明，导管消融在1年后可明显提高患者的生存质量以及神经内分泌功能，心衰症状也逐步得到改善。2016年公布的多中心随机对照AATAC试验入选轻中度心衰及双腔ICD/心室再同步心律转复除颤器（CRT-D）的持续性房颤患者203例，分为消融组和胺碘酮药物组，随访2年，射频组有70%患者维持窦律，在维持窦律、全因死亡及再住院射频组均明显优于胺碘酮组[30]。进一步的临床试验将有助于制定房颤合并心衰的策略，另外还有三个重要的研究，长期随诊探讨临床终点事件评价射频消融获益，CASTLE-AF、RAFT-AF、CABANA正在进行中[31-34]。

4.2 控制节律的手术方法

传统的手术治疗，如迷宫手术，可有效控制节律，特别是在接受瓣膜病或血管重建手术。迷宫手术是将左、右心房的心肌内做多个切口，主要中断折返通路的潜在结构。虽然手术通常避免在心衰患者中应用，它已被证明是安全和有效的，能显著改善LVEF，心功能分级和心衰症状[35]。但是由于手术本身的创伤性和风险，很少以控制节律为目的而实施该手术。目前多个研究试验正在进行探索外科创伤更小的术式进行消融，利用胸腔镜进行非连续的心外膜消融灶，可以产生完全的肺静脉隔离。在一项研究中101例患者，其中30%有心衰症状，在术后1年有66%患者摆脱了房颤，主要并发症发生率有6%[36]。

4.3 心脏再同步化治疗（CRT）

CRT已成为心衰非药物治疗的一线选择，双心室同步起搏的益处已经多个试验证实，它能降低死亡率，防止再住院，改善症状和生活质量。但房颤对于CRT存在显著相关的无反应率。23个观察性研究的荟萃分析表明，包括7 495例房颤患者有较高的CRT无反应率（35% vs 28%，P=0.001）[37]，房室不同步和快速心室率可能是影响CRT反应的原因。2014年中国心衰诊断和治疗指南建议，对于永久房颤患者， NYHA心功能III/IV级，自身心室率缓慢需要起搏器者，房室结消融导致起搏依赖，静息心率≤60 bpm，活动心率≤90 bpm，可以考虑CRT-P/CRT-D，并且进一步强调起搏依赖，确保双心室起搏尽可能接近100%，避免不适当的放电，必要时应考虑房室结消融确保足够的起搏比例。

5 总结

在临床，房颤和心衰常同时存在，相互促进，死亡率增加。房颤和心衰具有许多共同的危险因素和发病机制。房颤合并心衰，很多证据表明使用药物及电复律本身是无效的节律控制策略，并没有优于室率控制。原因可能节律控制难以维持，抗心律失常药物负面作用。作为一种节律控制策略的房颤射频消融，越来越多的证据表明，明确的窦性心律恢复，可以改善心衰症状和左心室功能。将来新型抗心律失常药物的研发、房颤导管消融和外科消融技术的进步将使心衰患者从维持窦律中获益，进而改善预后。

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（编辑:曹洪红）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管中心 阜外医院 心律失常诊治中心

马文韬 主治医师 学士 主要从事心血管病临床诊疗 Email: mawentao2007@163.com 通讯作者：姚焰 Email: yangjiefu2011@126.com

R541

A

1000-3614（2016）11-1142-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 11.023

（ 2016-02-19）