运动与信使分子Irisin研究进展

严翊沈文清谢敏豪

1北京体育大学运动人体科学学院（北京 100084）2北京体育大学研究生院（北京 100084）3国家体育总局运动医学研究所（北京 100061）

运动与信使分子Irisin研究进展

严翊1沈文清2谢敏豪3

1北京体育大学运动人体科学学院（北京 100084）2北京体育大学研究生院（北京 100084）3国家体育总局运动医学研究所（北京 100061）

鸢尾素（Irisin）是新近发现的肌肉因子和脂肪因子，具有白色脂肪组织棕色化和提高能量消耗的功能。运动作为PGC-1α/Irisin途径的唯一激活因素，可以通过多条途径激活PGC-1α/Irisin途径，促进FNDC5/Irisin的分泌和释放。在运动对血液、骨骼肌及脂肪组织中Irisin影响的动物实验成果的基础上，探索运动对人体脂肪组织中FNDC5/Irisin表达量的影响及相关分子信号机制，探讨运动促进白色脂肪棕色化的有效运动负荷量和负荷强度，将有利于更好地发挥运动的健康促进作用，防治肥胖等慢性代谢性疾病。

鸢尾素；肌肉因子；脂肪因子；运动

鸢尾素（Irisin）是由Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5（fibronectin type III domain cotaining protein 5，FNDC5）基因编码的I型膜蛋白经过剪切和修饰加工形成的一种蛋白因子。作为新近发现的运动诱导的过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子（peroxisome proliferators-activated receptor γcoactivator-1α，PGC-1α）依赖性肌肉因子，Irisin可促进白色脂肪转变为具有分解代谢脂肪特征的棕色脂肪，从而发挥调节能量代谢，改善胰岛素抵抗等作用[1]。因此，Irisin已成为近年来探索肥胖、糖尿病等慢性代谢性疾病发病机制的新思路和治疗的新靶点[2]。

自美国运动医学学会提出了“Exercise is Medicine”的理念以来，运动的健康促进作用已受到越来越多的重视。“Exercsie Pill”已被作为预防和治疗肥胖、糖尿病等慢性代谢性疾病的有效手段之一。近期有研究发现，Irisin作为运动诱导因子，不仅是肌肉因子，同时也是脂肪因子。Irisin可作为组织之间“cross-talk”的信使分子[1]，具有调节成骨细胞分化、神经细胞和胰岛β细胞再生等功能[3]。临床研究发现，运动诱导的Irisin分泌可对炎症和非炎症性疾病的发生发展产生积极的影响[8]。早期研究指出运动可引起机体FNDC5/ Irisin表达量增多，但近年来也有研究报告了不同的研究结果[4，5]。因此，运动是否会影响FNDC5/Irisin的含量，进而影响能量平衡，尚无定论。本文综述近年运动对血液、骨骼肌及脂肪组织中Irisin影响方面的研究成果，以探讨Irisin作为运动预防和治疗慢性代谢性疾病的新靶点的可能性。

1 Irisin概述

1.1 Irisin的分子生物学特性

质谱分析发现，小鼠FNDC5蛋白分子由209个氨基酸组成，分子量约为32 kDa，蛋白水解酶在FNDC5的第30和第142个氨基酸位点处分别剪切掉SP和H氨基酸序列，形成Irisin。Irisin是由112个氨基酸组成的可溶性N-糖基化蛋白质激素，分子量约为12 kDa[1]。Irisin在进化上高度保守，小鼠和人的Irisin序列同源性高达100%。Irisin与胰岛素、胰高血糖素和瘦素的同源性分别为85%、90%和83%[1]。

1.2 Irisin的分布

无论在病理状态还是生理状态下，Irisin的分布范围都很广泛。脂肪、肝脏、心血管系统、大脑、骨骼、胰腺、肾脏、免疫系统、卵巢、外围髓鞘肠L细胞和胰岛细胞等都与Irisin的合成分泌有关[1]。其中，心肌、比目鱼肌、大脑和骨髓是合成Irisin的主要部位。短时间大强度运动、长时间耐力训练和力量训练均可使Irisin分泌量增加[6]。研究发现，13周龄雄性SD大鼠经过30天的自由转轮运动，可使其心肌、大脑、骨髓和比目鱼肌中的Irisin表达量增加，且不伴有组织功能异常。而肺、肝脏、脾脏、肾脏和肩胛下棕色脂肪、腹股沟白色脂肪的Irisin表达量相对较低[7]。临床研究证实，炎症和非炎症性疾病患者均可从运动诱导的Irisin分泌中获益[8]。

1.3 Irisin的生物学功能及其调节

Irisin最重要的生物学功能就是能促进白色脂肪向棕色脂肪转变，又叫做白色脂肪棕色化（browning）。成人的棕色脂肪组织的活性与年龄、体重指数（Body Mass Index，BMI）和空腹血糖水平呈负相关，提示人体内的棕色脂肪组织与健康密切相关[9-12]。运动诱导骨骼肌中PGC-1α的表达，进而促使FNDC5表达量增加和Irisin的分泌[17]。Irisin作用在白色脂肪细胞，通过p38MAPK途径激活解偶联蛋白1（uncoupling protein1，UCP1）的表达[8]，进而促进白色脂肪的棕色化。在培养的脂肪细胞中添加FNDC5，会导致多腔室脂滴中的UCP-1阳性脂肪细胞显著性增加，同时UCP-1蛋白表达增加[1]。因此，机体内存在PGC-1α--FNDC5/Irisin--UCP-1这样一条通路，促进白色脂肪组织向棕色/米色脂肪组织转变，促进脂肪组织的能量消耗，提高机体能量代谢。PGC-1α下降可导致FNDC5和Irisin表达下降，PGC-1α和FNDC5呈线性正相关，同时三者蛋白表达的减少抑制了白色脂肪组织的棕色化，间接引发肌肉萎缩[13]。小鼠经过3周自由转轮跑后，骨骼肌的FNDC5 mRNA表达量增加约2.8倍，并伴随PGC-1α mRNA水平的增加（约2.5倍）。在10周耐力训练后的肌肉活检中也发现FNDC5和PGC-1α基因表达量比运动前提高了2倍[2]。随着年龄增长，PGC-1α表达量下降，因此老年人的Irisin水平较低[14]。动物实验证实，Irisin也能激活PGC-1α基因在脂肪细胞的表达，但在人体实验中，尚未见相关报道[15]。

有研究观察到冷暴露可引起血清Irisin浓度明显升高，而桑拿浴45 min后，受试者的唾液Irisin和血清Irisin均显著升高。提示，Irisin还可能是一个体温调节因子[6]。研究发现，Irisin水平受到许多细胞因子的调控，其中调控Irisin的上游细胞因子有CaM、蛋白激酶A（Proteinkinase A，PKA）、蛋白激酶B（Proteinkinase B，PKB）等；调控Irisin的下游细胞因子有LXRα、cAMP、SHC1、CTNNB1、SH2B、SHC4、DOK5、PLCG1等。这些细胞因子可能拮抗地作用于Irisin[8]。运动诱导的Irisin可以与葡萄糖转运蛋白、脂联素受体、瘦素受体、胰岛素受体、α-肾上腺素能受体等物质协同作用，而这些细胞因子和受体与糖尿病、肥胖等疾病的发生密切相关[8]。临床研究报道，II型糖尿病、慢性肾病、大血管疾病、心衰及骨质疏松患者的循环Irisin均显著降低[8]。Irisin可以改善由于体重增加带来的胰岛素敏感性下降，进而减少肥胖患者胰岛素抵抗的发生。Irisin可以在不影响非恶性MCF-10a细胞的条件下，显著性降低恶性MDA-MB-231细胞的数量、迁移和生存能力，从而对治疗乳腺癌起着重要作用[16]。由于Irisin在细胞信号调节通路上处于一种承上启下的核心地位，Irisin将成为代谢类疾病的一种新蛋白治剂[1]，并为解释“Exercise Pill”的药理作用提供了可能[8]。

2 运动对Irisin的影响

研究发现药物、体力活动、运动训练等多种方式都可以对正常人或病人的FNDC5和循环Irisin水平产生一定的影响，进而调节人体新陈代谢和血脂代谢，治疗肥胖、Ⅱ型糖尿病和心血管疾病等。近年来，关于运动对机体Irisin的影响，主要集中在血液、骨骼肌、脂肪组织，且运动引起Irisin表达变化的报告不尽相同。

2.1 运动队血液Irisin的影响

循环Irisin水平与BMI、腰臀比、腰围、体脂、去脂体重、瘦素、肿瘤坏死因子-α、卵泡抑制素、C反应蛋白等成正相关[18]。百岁健康老人的血清Irisin水平显著高于青年心梗患者。Huh、Norheim等人发现不超过1小时的有氧耐力运动能显著增加血清Irisin水平。一次性运动后即刻和运动后1小时，循环Irisin水平可显著增加1.2倍[19，20]。超耐力运动后，铁人三项运动员的循环Irisin水平上升[21]。Lee等人发现在以40%VO2max中等强度、持续1小时的自行车运动后，人体中循环Irisin水平增加了3倍[22]。但是12周的耐力训练后，循环Irisin水平显著下降[23]，因此，提出提高的循环Irisin水平是在一次性运动后，而不是在长期耐力训练后，且Irisin与FNDC5 mRNA的表达呈相反趋势[24]。Loffler等人发现一次性的力量训练可以提高儿童和成人的血清Irisin水平[25]。而12周的力量训练没有显著增加血清Irisin水平和FNDC5蛋白表达量[26]。Yoshifumi等人发现在相同的能量消耗下，分别以80%VO2max跑20min（HIE组），以40%VO2max跑40 min（LIE组），HIE组的血清Irisin浓度在运动后6小时上升18%，在运动后19小时上升23%，LIE组的血清Irisin浓度则显著下降[27]。且HIE组运动后0小时、6小时、19小时的血清Irisin水平与安静组血清Irisin水平的相关性显著高于LIE组。Daskalopoulou等人发现循环Irisin水平在运动后3分钟增加了35%，然后下降保持并相对稳定[28]。Anastasilakis等人发现在健康的年轻人中，循环Irisin扮演着昼夜节律，与瘦体重显著相关，并且在运动后显著增加（84.1±10.0 vs 105.8±14.3 ng/mL）[29]。

Pardo等人发现Irisin水平与日常体力活动水平呈负相关[30，31]。运动训练可以促使患结肠炎的大鼠释放保护性激素Irisin[32]。肺气肿病人在接受整体身体振动训练后，血清IL-8的浓度降低，同时血清Irisin水平和PGC-1α的表达量增加[36]。也有研究发现运动可以促进正常人和糖尿病前期患者（轻度高血糖超重受试者）PGC-1α和FNDC5 mRNA的表达，但不一定提高循环Irisin水平。运动后人体中Irisin浓度的变化仅为10%～20%[24]。年龄和肌肉质量是血液Irisin的主要影响因素。

年轻男运动员的Irisin水平是肥胖女性的数倍[3]。Seo等报道短时间的耐力训练不能影响肥胖大鼠的血清Irisin水平[24-26]，血清Irisin水平与脂肪含量呈负相关[27]。

综上所述，多数研究显示，一次性运动后即刻可引起血液Irisin显著升高或有升高趋势，而长时间的运动锻炼对FNDC5/Irisin没有影响。无论在健康人还是患者体内，血液Irisin水平变化幅度很大，其中原因是否与个体差异有关，还有待进一步的验证。

2.2 运动队骨骼肌Irisin的影响

Matsuo等人发现骨骼肌PGC-1α下降可导致FNDC5和Irisin表达下降，PGC-1α和FNDC5呈线性正相关，同时三者蛋白表达量的减少抑制了白色脂肪组织的棕色化，间接引发肌肉萎缩[13]。Kurdiova等在体内和体外实验研究中发现肌肉中FNDC5 mRNA的表达在糖尿病前期患者中显著增加，源于Ⅱ型糖尿病患者的肌管细胞高表达/分泌FNDC5/Irisin[33]。

运动是骨骼肌分泌Irisin的第一诱发因素[17]，增加的Irisin可以通过AMPK的磷酸化直接调控肌肉的新陈代谢。短时间的耐力训练可使快肌中的Irisin蛋白水平在运动后3小时增加，慢肌中的Irisin蛋白水平却在运动后3小时下降[34-36]。长期运动可以促进FNDC5蛋白的表达，而FNDC5蛋白表达量在一次性运动后随运动时间的增加而下降[37]。160 g雄性SD大鼠，进行3周的自主转轮运动，发现训练1周后比目鱼肌FNDC5蛋白水平明显低于对照组，而训练3周后明显高于对照组。腓肠肌FNDC5蛋白水平，训练1周后没有显著性变化，但训练3周后，显著高于对照组[38]。且比目鱼肌分泌的FNDC5/Irisin含量比腓肠肌多40%，比皮下脂肪组织多20%，比内脏脂肪组织多60%。提示，Irisin与肌肉含量、肌力和新陈代谢呈正相关，Irisin有潜在调控肌肉类型的作用[10]。我们的研究发现，相比于安静对照组，8周的高脂膳食促使肥胖大鼠比目鱼肌的FNDC5/Irisin蛋白表达量显著增加，而腓肠肌的FNDC5/Irisin蛋白表达量显著降低。8周60%～70% VO2max的耐力运动使肥胖大鼠腓肠肌的FNDC5/Irisin蛋白表达量增加（待发表）。LEE等的研究发现，耐力型运动员的肌肉中FNDC5 mRNA表达显著增加，但是运动员和普通人的血浆Irisin水平和IL-6水平没有显著性差异[22]。但也有研究发现3个月的耐力训练或一次性力竭运动都没有对静坐少动人群或有运动训练经历的人骨骼肌中FNDC5/Irisin的蛋白表达产生显著性影响[38]。

现有研究证实，运动对骨骼肌Irisin分泌的影响受到肌纤维类型、运动时间等因素的影响。不同年龄人群和不同训练水平人群在运动后骨骼肌的Irisin分泌差异较大，其中原因是否与人群的年龄和体力活动水平等因素有关，还有待于进一步探讨。

2.3 运动队脂肪Irisin的影响

有研究证实，Irisin也是一种脂肪因子，即白色脂肪组织也可以分泌Irisin[39]。Arturo等人发现皮下脂肪组织和内脏脂肪组织均可表达和分泌FNDC5，其中皮下脂肪组织比内脏脂肪组织（附睾周围和肾脏周围白色脂肪）表达和释放的FNDC5/Irisin蛋白量高40%[28]。研究发现，肥胖大鼠的白色脂肪组织FNDC5蛋白高表达[39]。由于FNDC5经过剪切加工形成Irisin，进而促进白色脂肪的棕色化和能量代谢，由此推测，肥胖大鼠白色脂肪组织的FNDC5蛋白高表达，是机体自身的代偿性反应。我们的研究发现，相比于安静对照组，16周的高脂膳食可使肥胖大鼠肾脏周围白色脂肪FNDC5/ Irisin蛋白含量显著升高，而附睾周围白色脂肪FNDC5/Irisin蛋白表达量无显著变化（待发表）。但也有研究发现，高脂饮食组小鼠的腹部皮下脂肪组织FNDC5 mRNA水平和FNDC5蛋白表达量都显著低于对照组大鼠[1]。取样时间不一致可能是导致上述结果不同的主要原因。有研究表明，大鼠禁食36小时后，皮下脂肪组织和内脏脂肪组织中FNDC5/Irisin蛋白表达量显著下降，重新喂食15分钟后FNDC5/Irisin的蛋白表达量增加。因此，如果标本取样时间不同，可能导致受试对象饥饿程度不同，引起Irisin蛋白表达结果的不同。饥饿加上运动影响的效果将会叠加[6]。

大鼠在自由饮食的条件下，棕色脂肪组织很少表达和分泌FNDC5/Irisin[28]，且禁食也不会对棕色脂肪组织中FNDC5/Irisin蛋白的表达产生影响[12，40]。UCP-1是棕色脂肪组织的特异性蛋白，能使线粒体的氧化呼吸链解偶联，导致能量以热能的形式散失，维持体温及动态能量平衡，对控制体重和脂肪含量有重要作用[41]。棕色脂肪UCP-1基因表达水平降低，会造成组织产热和耗能作用减弱[41]。在培养的脂肪细胞中添加FNDC5，会导致多腔室脂滴中的UCP-1阳性脂肪细胞显著性增加，同时UCP-1蛋白表达量增加。在细胞培养液中，给予FNDC5或FNDC5+GW6471（拮抗剂），对比两组的结果发现，有FNDC5拮抗剂的一组的UCP-1 mRNA表达量显著下降，说明FNDC5对UCP-1的表达有调控作用。大鼠棕色脂肪UCP-1基因表达水平与体重、Lee's指数和体脂含量均呈负相关，

皮下和内脏脂肪组织的FNDC5/Irisin分泌可受营养摄入和运动的调控。研究显示，短期和长期的运动训练都可调控FNDC5基因表达[11，20]。有研究发现，一次性运动训练可以促进皮下和内脏脂肪的FNDC5的蛋白表达。1周的耐力运动使大鼠附睾周围和肾脏周围白色脂肪组织的FNDC5/Irisin蛋白表达量增加36%[39]。3周自由转轮运动可以促进小鼠内脏脂肪和附睾脂肪

UCP-1 mRNA基因表达上升2倍[1]。经过重复温水（32℃）游泳训练后，腹股沟处的白色脂肪组织中UCP-1 mRNA的基因表达会非常显著地上升，且仅在腹股沟脂肪处的Cidea（细胞死亡诱导DFFA般的效应器A）的蛋白表达显著增加，表明肌肉运动可促进皮下白色脂肪组织的再构[1]。我们的研究发现，8周60%~70% VO2max强度的跑台训练可使肥胖大鼠附睾及肾脏周围白色脂肪的FNDC5/Irisin蛋白表达量显著增加，肩胛下棕色脂肪组织的UCP-1蛋白表达量显著增加（待发表）。

综上所述，白色脂肪组织Irisin的蛋白表达量与禁食时间成反比，肥胖大鼠白色脂肪Irisin蛋白含量显著增加。提示，白色脂肪可自分泌Irisin。无论是一次运动还是长时间运动都有助于提高白色脂肪组织FNDC5/ Irisin蛋白的表达。运动可使白色脂肪中Irisin的蛋白表达量增加，但增加的Irisin来源于骨骼肌的旁分泌还是来源于白色脂肪的自分泌，目前尚无定论，有待于进一步研究。

3 展望

运动通过多条途径激活PGC-1α--Irisin途径，促进白色脂肪棕色化，提高机体产热，降低肥胖和代谢性疾病的发生（图1）。但是，目前的研究结果多出自动物研究，动物实验证实运动可以促进骨骼肌及白色脂肪组织分泌释放FNDC5/Irisin，促进白色脂肪棕色化，增加能量消耗。关于运动对人体脂肪组织中FNDC5/Irisin表达量的影响及相关分子信号机制的研究很少。因此，在人体脂肪组织中是否存在PGC-1α--FNDC5/ Irisin--UCP-1分子信号机制仍有待研究。

FNDC5/Irisin由于具有促进白色脂肪组织棕色化，提高能量消耗的生物学功能，已成为临床治疗肥胖、T2DM和代谢综合征的潜在靶点。运动作为PGC-1α--Irisin途径的唯一激活因素，直接影响到FNDC5/Irisin生物学功能的发挥。因此，在了解运动对人体脂肪组织中FNDC5/Irisin表达量的影响及相关分子信号机制的基础上，探讨运动促进白色脂肪棕色化的有效运动负荷强度和负荷量，将有利于更好地发挥运动的健康促进作用。

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2016.01.08

中央高校基本科研业务费专项基金资助课题

严翊，Email：yanyi22@sina.com