早产相关因素的研究进展

尹玲凤，丁虹娟

(南京医科大学附属南京妇幼保健院产科，江苏 南京 210004)

【围产医学研究】

早产相关因素的研究进展

尹玲凤，丁虹娟

(南京医科大学附属南京妇幼保健院产科，江苏 南京 210004)

早产是当今世界导致新生儿死亡率、发病率及远期并发症增加的主要原因，其具体影响因素目前尚未研究透彻。目前国内外对于早产影响因素的研究颇多，且诸多因素已被证实与早产有明显相关性，例如胎膜早破、多胎妊娠及胎盘因素。而产妇的个人因素、蛋白、多肽及基因等一直是早产相关因素研究的热点，该文就当前国内外关于早产相关因素的研究进行归纳总结。

早产；个人因素；蛋白质；基因

早产(Preterm Birth)指妊娠满28周至不足37周(196-258日)间分娩者，主要临床表现是子宫收缩，最初为不规则宫缩，常伴有少许阴道流血或血性分泌物，以后可发展为规则宫缩，其过程与足月临产相似，胎膜早破较足月临产多。根据全球卫生组织统计，每年有超过数千万的早产儿，而其中超过10%的早产儿会死亡。国内早产占分娩总数的5%～15%，且1岁以内死亡的婴儿约2/3为早产儿。早产是导致新生儿死亡率、发病率及远期并发症明显增加的主要原因[1-3]。目前我们可以通过阴道超声检查、胎儿纤维连接蛋白检测等手段来预测早产的发生，但引起早产的具体因素目前仍未研究清楚，若能清楚了解引起早产的相关因素，提早对其进行干预、处理，将降低早产的发生率。现对于目前国内外引起早产的相关因素研究进展综述如下。

1 孕妇的个人因素

1.1 年龄

研究发现孕妇的年龄和早产的发生相关。Brits等[4]人通过研究指出，年龄在18岁以下及年龄在35岁以上将会增加早产的风险。

1.2 多胎妊娠

多胎妊娠对于早产是一个非常重要的高危因素，研究发现57.4%的多胎妊娠发生早产，并且通过数据分析发现多胎的早产发生率较之于单胎高达几乎10倍之多[5]。

1.3 体重指数

研究发现孕妇体重指数(body mass index，BMI)<19kg/m2或>35 kg/m2将会增加早产的风险,其OR值分别为1.315和1.109[5]。进而表明超低或超高孕妇体重指数均可增加早产的危险性。

1.4 孕期负性事件

Zhang 等[6]在其研究中发现孕期负性生活事件与早产有关。负性生活事件主要是个人经历，例如离异、家庭成员的死亡、生病或者受伤。这些生活事件使人们经受压力，进而影响到自身的内稳态，增加早产的风险性，其OR值为5.535。

1.5 牙周炎

流行病学研究提示了牙周炎与早产之间存在相关关系，但其具体的相关机制目前并不清楚。Ao 等[7]通过建立慢性牙周炎的小鼠模型来探索早产与牙周炎的关系，发现感染牙龈卟啉单胞菌后显著增加了循环中TNF-α、IL-17、IL-6和IL-1β的含量以及胎盘组织中中性粒细胞及巨噬细胞的数目，并且通过降低内皮细胞CD-30的含量、增加8OHdG的表达(DNA氧化损伤的标志)以及半胱天冬酶-3的裂解(细胞凋亡的标志)进一步对胎盘组织造成损害，进而引发早产。

1.6 宫颈粘液性质

宫颈粘液是由杯状细胞分泌而来，在孕期形成一个致密结构，称之为宫颈粘液栓。Critchfield等[8]通过拉伸及剪切流变学方法检测孕妇宫颈粘液，发现透明性高、伸张性好、渗透性强的宫颈粘液使孕妇处于早产的高风险中。同时宫颈粘液的渗透性对于临床预测早产意义更大，因为渗透性的增加将允许更多的外界微粒，例如细菌、病毒，通过子宫粘液栓引起宫腔感染进而导致早产。

2 蛋白、多肽类

2.1 促肾上腺皮质激素释放激素

国内外多项研究表明，早产与足月临产孕妇的胎盘、胎膜中均能检测到促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)的mRNA，并且在脐静脉及母体外周血中均可检测到CRH。2015年徐曼飞等人在对先兆早产的研究中发现，双胎妊娠产妇的CRH浓度明显高于单胎妊娠者，而胎膜早破者CRH浓度显著低于非胎膜早破者。前者对比结论与目前多胎妊娠增加早产概率这一结论相符合；但是后者与常规认知不符，一般认为胎膜早破者因胎先露部压迫子宫下段及宫颈，将发射性引起子宫收缩，按此推论，CRH浓度应该较非胎膜早破者高，但在此研究中结果恰与之相反，可能胎膜早破引起的早产的机制与CRH引起早产机制不同，呈负相关关系。故而表明CHR与早产相关，但其具体机制尚有待进一步深入研究。

2.2 白细胞介素-6和C-反应蛋白

目前有多项研究显示IL-6(interleukin-6，IL-6)、C-反应蛋白(CRP)与早产相关。Najat等[9]在对子宫收缩过早的孕妇血清CRP测量研究中发现，这些处于早产危险中的孕妇血清CRP出现反常的高浓度，但并没有明显的临床感染迹象，不过不能排除存在亚临床子宫内感染的可能，而这种可能将导致更多的炎症因子产生造成随后的早产。同时发现，当孕妇血清 CRP>1mg/L时将被认为处于早产的高风险之中。

2.3 白细胞介素-1β

研究还发现，白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)表达的增加将提高早产的风险性。Brickle等[10]在对IL-1β的研究中发现IL-1β与自我吞噬相关，研究结果表明早产孕妇的自我吞噬能力减弱，并进一步激活炎症反应促进IL-1β的分泌。而用自噬抑制剂则可以使IL-1β的分泌增加，由此可以推断自噬激活剂或许是未来治疗炎症所诱发早产的有效手段。

2.4 血清丝氨酸蛋白酶抑制剂

通过对自发性早产孕妇的病例进行对照研究发现，早产孕妇的血清血清丝氨酸蛋白酶抑制剂(serum serpin)B7处于高水平状态。运用蛋白质印迹技术表明serpin B7是由胎盘及胎膜组织分泌，更进一步提示了serpin B7与早产存在关系[11]。

2.5 血管内皮生长因子

Hong等[12]通过分析孕16～20周孕妇的羊水标本，发现早产组在孕中期羊水中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平明显高于对照组，且结合其他病例分析发现，高水平的VEGF可以作为早产的预测指标。

3 基因

个体、家庭、族群发生的复发性自发性早产现象，间接提示了早产存在一个遗传易感性，其发生与基因(genes)存在相关关系。

3.1 胰岛素基因

Esplin等[13]通过对具有早产史及早产家族史的孕妇基因进行分析后发现，胰岛素(insulin，INS)基因中存在一个由34个单核苷酸组成的基因组，此基因组与对照组相比存在明显不同，从而提示与早产相关。

3.2 血清硒蛋白基因

Wang等[14]发现，硒蛋白S(serum selenoprotein，SEPS1)上的G-105A启动子多态性能增加自发性早产的风险性。在早产中，携带有SEPS1 G-105A基因多态性的孕妇过度表达此基因，这也就暗示着SEPS1 G-105A基因对于自发性早产是一个危险因素。且多项研究发现G-105A多态性与极早期及中期早产有显著的关系，而对早期早产仅仅有一处于临界的关系，因此认为SEPS1 G-105A多态性和自发性早产之间的关系基于孕周不同而存在不同程度的相关性。

3.3 盐皮质激素受体基因

Christiaens等[15]在对盐皮质激素受体基因研究过程中发现，rs17484063和rs2883929单核苷酸多态性，这两者均位于编码盐皮质激素受体的NR3C2基因上，都与降低自发性早产风险存在明显的相关关系。这种相关关系独立于已知的早产风险例如产妇年龄、吸烟情况、饮酒、教育程度及流产次数。对于存在杂合rs17484063和rs2883929单核苷酸多态性的孕妇，自发性早产的危险性将降低一半；如果孕妇的此种基因是纯合的并且没有其他已知的风险基因，那么早产风险将进一步减半。

3.4 单核细胞趋化蛋白-1基因

单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)对于自发性早产的发生来说是一个很重要的趋化因子。Wang等[16]研究发现，MCP-1 G-2518A基因多态性与自发性早产没有相关联系，但是2518AA基因型显著增加了早期及极早期自发性早产的敏感性。与对照组比较发现，携带有2518AA基因型的孕妇过度表达此基因，暗示着2518AA基因型对于自发性早产来说是一个危险因素，而拥有此基因型的个体可能终生过度表达MCP-1，故而其具有更高的早产风险。

综上可以看出，目前已发现了大量与早产有关的因素，尽管很多机制还不明确，但是它们对于早产的发生起着举足轻重的作用。若对存有早产高危因素的孕妇早期进行预防及干预，则可以减少甚至避免早产的发生，这将有助于降低早产儿发生率，改善早产儿的预后。或许这些早产的相关因素在未来早产的预防及治疗中可以开辟广阔的前景。

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[专业责任编辑：于学文]

Research process in correlative factors of preterm birth

YIN Ling-feng, DING Hong-juan

(DepartmentofObstetrics,NanjingMaternityandChildHealthCareHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,JiangsuNanjing210004,China)

Preterm birth remains the leading cause of neonatal mortality, morbidity and increasing long-term complications, but the concrete influence has not been realized. Today at home and abroad there are many researches on the influencing factors of preterm birth and some factors have been proven to be correlated with preterm birth, such as premature rupture of membrane, multiple pregnancy and placenta factors. The maternal personal factors, proteins, peptides and genes, and so on have been the focuses of the study on preterm birth related factors. This paper reviewed and summarized the current studies on preterm birth related factors.

preterm birth; personal factors; protein; gene

2016-02-10

尹玲凤(1990-)，女，硕士在读，主要从事早产临床及基础的研究。

丁虹娟，主任医师，副教授，硕士生导师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.06.038

R714.21

A

1673-5293(2016)06-0781-03