新生儿糖尿病并发颅内出血1例报告及文献复习

于　飞，苏　杭，祝　婕，方海宁

(湖北省妇女儿童医院儿童内分泌遗传代谢科，湖北 武汉 430070)



【医学荟萃】

新生儿糖尿病并发颅内出血1例报告及文献复习

于飞，苏杭，祝婕，方海宁

(湖北省妇女儿童医院儿童内分泌遗传代谢科，湖北 武汉 430070)

目的探讨新生儿糖尿病的诊治及其并发颅内出血的发病机制。方法分析1例新生儿糖尿病并发颅内出血的临床资料及复习相关文献。结果KCNJ11及ABCC8基因突变相关性新生儿糖尿病患儿约占所有新生儿糖尿病(NDM)患儿的40%，占新生儿永久性糖尿病患儿(PNDM)的50%；新生儿糖尿病与颅内出血可能存在联系。结论较长新生儿糖尿病患儿可试验性应用格列本脲治疗；并认为颅内出血可能为渗出性出血，可能与分布于脑部神经元、血管内的ATP敏感钾通道(KATP)病变有关。

新生儿糖尿病；颅内出血；诊治；发病机制；KCNJ11及ABCC8基因突变

[Abstract]ObjectiveToexplorethediagnosisandtreatmentofneonataldiabetesmellitus(NDM)andthepathogenesisofitcomplicatingintracranialhemorrhage.MethodsClinicaldataofacaseofNDMcomplicatingintracranialhemorrhagewasanalyzedandrelatedliteratureswerereviewed.ResultsKCNJ11andABCC8genemutationassociatedNDMaccountedforabout40%ofallNDM,anditaccountedfor50%ofpermanentneonataldiabetesmellitus(PNDM).TherecouldbeconnectionbetweenNDMandintracranialhemorrhage.ConclusionOlderneonateswithdiabetesmellituscanuseglibenclamidefortrialtreatment.Intracranialhemorrhagemaybeexudativehemorrhage,whichcouldberelatedwithATPsensitivepotassiumchannel(KATP)lesiondistributedinneuronsandbloodvesselsinbrain.

[Keywords]neonataldiabetesmellitus(NDM);intracranialhemorrhage;diagnosisandtreatment;pathogenesis;KCNJ11andABCC8genemutation

新生儿糖尿病(neonataldiabetesmellitus，NDM)，是一种在出生后特定时间内发生的与单基因突变有关的特殊糖尿病，属于罕见病，新生儿糖尿病并发颅内出血报道更为罕见。新生儿糖尿病的诊治有待探讨，新生儿糖尿病并发颅内出血的机制尚不完全清楚。本文结合湖北省妇女儿童医院成功诊治的1例新生儿糖尿病并颅内出血,以及对近年国内外相关文献复习，以期提高对新生儿糖尿病诊治的认识，以及对新生儿糖尿病并发颅内出血的发病机制给予探讨。

1病历资料

1.1病史情况

患儿，男，66天，因“间断发热3天，昏迷、抽搐1天”入院。患儿3天前出现发热，最高体温为41.70℃，偶咳，吐奶，呈喷射状，腹泻黄色稀便5～6次/日，少动，纳差，在当地医院住院1天，其间出现昏迷、间断抽搐，立即转入湖北省妇女儿童医院。患儿系第2胎第2产，足月顺产儿，出生时体重2.8kg。患儿出生时一般情况可，无宫内窘迫及生后窒息史，其父母非近亲结婚，其姐健康，无糖尿病家族史。入院时体检：体温36.9C，呼吸60次/分，脉搏170次/分，血压87/53mmHg，体重2.7kg；神志不清，面色苍白，营养不良，皮肤干燥，弹性差；前囟平软，双瞳孔4mm，对光反射迟钝，双眼眶凹陷；呼吸急促，呻吟，可见吸气三凹症；咽红，颈软，双肺呼吸音粗，无罗音；心音稍钝，心律齐；肝右肋下2cm，质软；四肢肌张力高，双下肢强直；末梢冰凉，毛细血管充盈时间大于5秒。

1.2辅助检查

1.2.1一般检查

住院第1天血气分析：pH7.02，钾(K)5.5mmol/L，钠(Na)169.5mmol/L，葡萄糖(Glu)>500mg/mL，血乳酸(Lac)2.1mmol/L，剩余碱(BE)-27.9mmol/L,血糖49mmoL/L。肾功能：尿素氮(BUN)14.7mmol/L，肌酐(Cr)72μmol/L。尿常规：糖(++++)，尿蛋白(Pro)(-)，酮体(±)。血浆胰岛素0.8μIU/mL(空腹正常值6～27μIU/mL)，空腹血C肽0.06ng/mL(正常参考值0.81～3.85ng/mL)。糖化血红蛋白12.4%。血胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)均为阴性。血三T、D-二聚体检测均正常。

1.2.2影像学检查

胰腺B超未见明显异常。

住院第1天头颅CT影像表现：右侧小脑实质、直窦、左侧外侧裂、左侧侧脑室脉络丛以及右顶叶脑沟均见团片、不规则片状以及条状高密度影，脑室系统无明显扩大，中线无移位，印象：广泛性颅内出血。住院2周头颅CT影像表现：示两侧侧脑室前角及四叠体池内仍见少许高密度影，余脑实质内未见异常密度影，灰白质界限清晰，脑沟、脑裂未见明显加深、加宽征象，脑室系统正常，中线结构居中。与前片比较，印象：颅内出血明显吸收。

1.3诊断

新生儿糖尿病合并高渗非酮症酸中毒昏迷、颅内出血、重症肺炎。

1.4治疗经过

入院后给予补液、抗炎、给氧、止血及应用胰岛素静脉滴注，后改为皮下注射每次l～1.5IU，每日4次，4～5天后病情渐缓解，抽搐停止，体温正常，呼吸平稳，但血糖波动于2.9～27mmoL/L之间，控制困难。于住院第6天起按每次0.05mg/kg，每天3次，餐前口服优降糖后，各时段血糖均在正常范围，血浆渗透压正常。住院2周复查头颅CT颅内出血明显吸收，复查空腹血C肽0.66ng/mL。出院2个月后复诊各时段血糖均在正常范围，头颅CT未见明显异常，体重增长2.0kg，四肢活动正常，头控良好，住院后17个月(生后19个月)随访，仍按每次0.05mg/kg口服优降糖，每天3次，血糖控制良好，生长发育正常。

2体会

2.1新生儿糖尿病是异质性单基因遗传病

新生儿糖尿病是一种罕见特殊类型糖尿病，是一组异质性的单基因遗传病，是由编码胰腺β细胞发挥正常作用功能的相关蛋白质的基因突变所致[1]。常在出生后6个月内发病，表现为胰岛素分泌不足和持续高血糖(>7mmol/L)，病程大于2周，大部分病例表现为宫内生长受限、皮下脂肪减少、C肽水平低、甚至发生新生儿死亡。其发病率约为1/30～40万新生儿。因为发病率很低，因此在诊断上应该排除较为常见的应急性高血糖、医源性高血糖等情况[2]。

新生儿糖尿病曾经被认为是属1型糖尿病的早发类型，近年研究表明新生儿糖尿病不是1型糖尿病，与经典的儿童1型糖尿病无关，与1型糖尿病有着不同发病机制、治疗方法，不能混淆[3]。新生儿糖尿病的糖尿病相关自身抗体检测均为阴性，不是自身免疫性疾病，而是单基因突变所致遗传性疾病，胰腺β细胞正常发挥功能需要相关蛋白质参与，编码关键蛋白质的基因发生突变导致新生儿糖尿病。2004年Gloyn等和2006年Babenko等分别首次证实KCNJll基因和ABCC8基因突变可导致新生儿永久性糖尿病。在治疗上，成功地从依赖胰岛素治疗完全过渡到磺脲类药物的口服治疗，开创了新生儿糖尿病治疗的新纪元[4-5]。

依据临床特点及转归不同，可将新生儿糖尿病分为两种临床类型[6]，即新生儿暂时性糖尿病(transientneonataldiabetesmelitus，TNDM)和新生儿永久性糖尿病(permanentneonataldiabetesmelitus，PNDM)，两者最根本的区别是遗传学基础的不一致。

2.2新生儿暂时性糖尿病的发病机理

TNDM的主要发病机理为胰腺β细胞发育成熟迟缓。遗传学研究表明，TNDM主要是父源6号染色体的不适当表达与其发生密切相关[7]。TNDM发病年龄较小(多于出生后1个月内诊断，平均诊断年龄为出生后6天)，通常伴有宫内发育迟缓(IUGR)及低体重，较少发生糖尿病酮症酸中毒，所需胰岛素起始治疗剂量较低等特点，绝大多数TNDM患者在发病几个月后(平均为12周)血糖即恢复正常水平，少数患者持续存在糖耐量减低。但半数以上TNDM患者会在儿童期或青春期出现糖尿病复发，复发后需要终身胰岛素维持治疗。

2.3新生儿永久性糖尿病的发病机理

PNDM最常见机理是编码胰岛β细胞膜ATP敏感钾通道(KATP)的蛋白亚单位(Kir6.2亚单位和SUR1亚单位相应编码基因分别为KCNJ11、ABCC8)基因发生突变所致。葡萄糖是刺激胰岛素分泌的最重要因素，葡萄糖除通过葡萄糖激酶(GCK)调控β细胞分泌胰岛素外，还可通过葡萄糖代谢的化学信号转化为离子通道改变、从而引起膜电位改变和相继调控胰岛素释放。KATP是调节胰腺β细胞膜电位变化的关键因子，KATP通道是由4个Kir6.2亚单位(一种K+通道内向整流蛋白)和4个SUR1亚单位(磺酰脲类受体1)组成异八聚体。只有Kir6.2与SUR1共同存在，才能发挥KATP通道功能。在生理情况下，血糖升高后，葡萄糖被转运入胰岛β细胞，在GCK等关键酶作用下经过三羧酸循环，细胞内ATP生成增加，ATP/ADP比率升高，使胰岛β细胞ATP敏感K2+通道(KATP)关闭，导致细胞膜去极化，胞膜上电压依赖性钙通道开放，Ca2+内流，通过兴奋-分泌偶联机制引起胰岛素释放。研究表明，KCNJ11、ABCC8基因激活突变使KATP通道对ATP敏感性降低，减弱对KATP通道正常关闭的抑制作用，导致钾通道处于持续开启状态，β细胞不能发生去极化，抑制了电压依赖的钙通道开启，从而抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌，最终使胰岛素释放减少从而引发PNDM[8]。SUR1亚单位参与调节葡萄糖诱发胰岛素分泌。与此相反，磺脲类药物-格列本脲，系KATP通道阻断剂，可通过关闭KATP通道，提高了细胞内钙水平升高，从而促进胰岛素的分泌。

KATP通道基因(即KCNJ11及ABCC8)变异所导致的PNDM患者，绝大多数可以从胰岛素注射治疗安全有效地转为口服磺脲类药物治疗。

2.4两种临床类型新生儿糖尿病的特点

与TNDM相比，PNDM患儿起病相对年龄稍大，平均诊断年龄为27～49天；在PNDM患者中，宫内发育迟缓(IUGR)的发生率相对较高，发病时往往伴有酮症酸中毒表现。PNDM在发病后无缓解过程，往往需要终身维持治疗。

暂时性新生儿糖尿病约占新生儿糖尿病的50%，其70%的病因是染色体6q24亲代印迹表达异常[9]；约30%的病因是KCNJ11基因或ABCC8基因激活突变(activatingmutation)。目前发现的引起PNDM的基因有KCNJ11(约30%)、ABCC8(约19%)、INS(约20%)、GCK(4%)以及PDX1(<1%)。

KCNJ11及ABCC8相关性新生儿糖尿病约占所有新生儿糖尿病的40%[10-11]，占PNDM的50%，这两种基因突变也是大多数PNDM患者的致病原因。

KCNJ11相关性糖尿病发生时间较其他新生儿糖尿病晚，常发生于出生后数周或数月，而其他类型糖尿病发生于出生后数天或数周[12-13]。INS基因突变是继KCNJ11基因突变之后的第二大引起PNDM发病的重要病因，INS基因突变引起的PNDM患儿体重略重，宫内生长迟缓程度较轻，多数患儿糖尿病发病时间稍晚。基因KCNJ11和ABCC8突变者一般3月龄内起病，而INS突变者6～12月龄起病。

可见，临床表现提供了TNDM与PNDM的鉴别，KCNJ11及ABCC8相关性糖尿病的发病率及发病时间为临床提供了较长新生儿糖尿病患儿可诊断性应用口服格列本脲治疗的理论依据。对于其他基因突变引起的PNDM，目前胰岛素仍是唯一的治疗选择。

2.5试验性应用格列本脲治疗明显有效

本例患儿系足月顺产儿，出生体重正常，起病时间为出生2个月后，糖尿病相关自身抗体均为阴性，并伴有严重并发症，诊断考虑为新生儿永久性糖尿病(PNDM)且由KATP通道基因变异所导致可能性大，应用胰岛素治疗效果不佳，直接对其进行了口服格列本脲替代胰岛素治疗，起病时血C肽为0.06ng/mL，2周后复查为0.6ng/mL，该患者应用口服格列本脲治疗一年余血糖稳定，各时段血糖基本控制在正常范围，病程及治疗支持了最初的诊断。

该患者应用1年余血糖稳定，各时段血糖基本控制在正常范围，因此，磺脲类降糖药物比外源性胰岛素注射更加符合这类NDM患者的生理需要。研究报告，对于KCNJ11和ABCC8基因突变所致的NDM，可使用磺脲类药物替代胰岛素进行治疗，较胰岛素治疗低血糖的发生率更低，且无明显不良反应发生[14]。

根据本病例经验，由于患儿年龄小，体重轻，治疗所需的胰岛素剂量极小，且小婴儿饮食控制艰难，故临床胰岛素治疗难以准确把握。采用格列本脲治疗观察表明，该药是安全有效的，副作用并不明显，而血糖控制非常理想，患儿服药依从性高，而且明显提高了患者的生活质量，家长没有放弃治疗的意愿。事实上，摆脱了注射胰岛素，成功的采用了口服降糖药物治疗[15]。

可见，无论从理论上还是从临床实践中都为“较长新生儿糖尿病患儿可试验性应用格列本脲治疗”提供了依据。

早期处理及病因辨析对治疗和预后的影响尤其重要，提示临床工作中如有条件应行基因检测，根据基因突变类型选择最合适的治疗方案并评估预后。若无条件进行基因检测，对于新生儿糖尿病，不妨可试验性应用格列本脲治疗[16-17]。

3讨论

以“新生儿糖尿病”为主题词检索CNKI中国期刊全文数据库，自1994至2014年共有6例新生儿糖尿病并发颅内出血病例(2005年翟淑芬、郝贵竹及2007年王国庆、邓有祥做过相关病例报道)，以“neonataldiabetesmellitusandintracranialhemorrhage”为主题词检索NCBI数据库查到1例新生儿糖尿病并发颅内出血病例(1999年ManzarS等做过相关病例报道)。故此提示，新生儿糖尿病与颅内出血可能存在联系，临床工作中由于新生儿糖尿病早期缺乏特异性临床表现，致使人们认识不足，病情持续恶化，并发了颅内出血，颅内出血可能是其严重并发症之一，换而言之，新生儿糖尿病可能是颅内出血的病因之一，今后在处理颅内出血病例时要注意检查血糖，排除新生儿糖尿病所致颅内出血可能。总之，临床工作中应注意监测血糖，尽早发现糖尿病，及时准确治疗，防止颅内出血发生。

按出血的病理机制可分为破裂性出血和漏出性出血两种。漏出性出血过程比较缓慢，出血量较少，预后较好[18-21]。成人2型糖尿病并发出血性脑卒中以脑血管破裂多见。

新生儿糖尿病导致颅内出血其病理机制解释主要有以下3种认识：①血浆渗透压增高所致，当血浆渗透压明显增高时，使细胞内液移至细胞外间隙，其结果使细胞内容量减少，引起颅内出血[18]；②认为是血pH值、乳酸增高及电解质紊乱所致，酸中毒可使血管通透性增加，高血糖、高乳酸致使血管内皮细胞损伤，致使血液渗出；③现研究较为清楚的DEND综合征的诊治[22]为“新生儿糖尿病导致颅内出血”机制提供了思路：除分布于胰岛B细胞外，Kir6.2亚单位在脑组织、心肌、骨骼肌中均有分布，SUR1亚单位在神经细胞中也有分布，SUR2A主要分布于心肌细胞和骨骼肌细胞上，SUR2B亚单位则主要位于平滑肌细胞。正是由于这两种亚单位在不同组织的广泛分布，导致其编码基因突变后，临床上往往不仅表现为高血糖，而且同时伴有其他临床症状和体征。部分PNDM患儿(约5%)在高血糖的同时伴有发育迟缓、肌无力、癫痫，称为DEND综合征。也有部分患儿(约16%)仅表现为发育迟缓和肌无力，而无癫痫表现，称为intermediateDEND(iDEND)综合征。DEND综合征及iDEND综合征患者部分可使用磺脲类药物治疗，对于患儿的神经系统异常及发育延迟均可带来一定改善，而这种改善作用是外源性胰岛素无法取得的。在使用胰岛素治疗时，对于患者的胰腺外症状多无效果，但是由于磺脲类药物可以改善KATP通道的功能且SUR在体内广泛分布，对于基因缺陷所导致的其他伴随症状如精神运动发育迟缓、癫痫等胰腺外症状也可有较好的治疗效果。因此可以推理，由于KATP在胰岛β细胞、脑神经元、血管平滑肌均有分布[23-24]，KCNJ11及ABCC8基因突变导致了新生儿糖尿病，KCNJ11及ABCC8基因突变也可能使脑神经元、血管平滑肌上的KATP通道发生病理变化，从而导致颅内出血，以及颅内出血的快速吸收可能与口服格列本脲有效作用于脑部神经元及血管的KATP通道有关，但以上推理理论上支持新生儿糖尿病并颅内出血的病理机理倾向是由渗出所致，而非血管破裂以及可能与分布于脑部神经元、血管内的ATP敏感钾通道(KATP)病变有关[25]，本病例从发现颅内出血到再次复查仅半个月，颅内出血明显吸收，预后良好，该病例支持了这一观点。

KCNJ11及ABCC8基因突变导致了新生儿糖尿病，是否导致颅内出血有待探讨，颅内出血的快速吸收是否与口服格列本脲作用于脑部神经元及血管KATP通道有关，确切的机理有待进一步研究。

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[专业责任编辑：艾婷]

Report on a case of neonatal diabetes mellitus complicating intracranial hemorrhage and literature review

YU Fei, SU Hang, ZHU Jie, FANG Hai-ning

(Department of Pediatric Endocrinology and Metabolism, Hubei Maternal and Child Health Hospital, Hubei Wuhan 430070, China)

2015-05-08

于飞(1970-)，男，副主任医师，主要从事儿童内分泌及遗传代谢相关疾病的临床诊疗工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.035

R

A

1673-5293(2016)01-0100-04