原发性癫痫的功能磁共振成像研究进展

王婧婧　赵　卫　孙学进

原发性癫痫的功能磁共振成像研究进展

王婧婧赵卫孙学进

癫痫；磁共振成像；弥散张量成像；磁共振波谱学；综述

癫痫是由不同病因引起的脑部神经元高度同步化异常放电的临床综合征，以发作性、短暂性及重复性的中枢神经系统功能失常为特征。本病除遗传因素外无其他确切病因，仅有脑电生理学改变者称为原发性癫痫。目前，由于药物治疗并不能很好地控制癫痫发作，神经外科手术成为控制其发作的重要手段，而其疗效有赖于癫痫灶的准确定位。近年来，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的迅速发展为癫痫灶的精确定位提供了更多的方法。目前使用较多的fMRI技术包括血氧水平依赖的功能磁共振成像（blood oxygenation level-dependent functional MRI，BOLD-fMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等。本文旨在阐述近年原发性癫痫的fMRI研究进展。

1　癫痫的发病机制及病因

癫痫是由于大脑皮质神经元兴奋性异常增高，过量同步放电而引起的阵发性大脑功能紊乱［1］。大脑皮层及皮层下结构，包括基底节、丘脑、脑干及小脑等构成了癫痫的发放及传播网络［2-3］。

癫痫的致病因素较多，最常见的为海马硬化（50%～70%），其次有围生期缺氧、脑肿瘤、皮质发育畸形、中枢神经系统感染及遗传因素等。原发性癫痫的发病机制与遗传因素有密切的联系［4］。Li等［5］通过对中国汉族人群中原发性癫痫的遗传流行病学特征进行研究，发现癫痫患者亲属的癫痫发病率（2.75‰）比正常对照组亲属的发病率（0.61‰）高，且原发性癫痫发作的因素中有46.07%与遗传因素有关。

2　BOLD-fMRI在癫痫中的应用

BOLD-fMRI是一种重要的非侵入性脑功能检测方法，可将大脑的神经活动转换为BOLD信号，具有无创、高空间分辨率、易定位、可重复性好等优点［6］。癫痫的脑电异常发放会引起周围脑组织局部血氧含量增加，而去氧血红蛋白含量相对减少，其含量减低会引起T2加权像的信号增强，即BOLD效应。fMRI则采用敏感的快速高分辨梯度回波序列来检测其微小的信号变化，并显示该变化的动态过程及其空间分布，从而显示相应脑区的功能异常表现。因此，癫痫适宜于采用该方法进行观察研究。

2.1EEG-fMRI在癫痫灶定位中的应用 同步脑电联合fMRI将脑电图（electroencephalograph，EEG）检测出的患者间期痫样发放（interictal epiletiform discharges，IEDs）时间点作为假设驱动模型中的时间参数，通过广义线性模型（generalized linear model，GLM）对IEDs相关的BOLD活动进行定位检测，绘制出痫样放电后大脑的BOLD图像。该技术将fMRI的高空间分辨率与EEG的高时间分辨率相互结合，已广泛应用于癫痫活动的检测及癫痫灶的定位中［7］。但传统的GLM法存在一定的检测误差，独立成分分析（inde-pendent component analysis，ICA）的应用则可避免这种误差。

ICA是近年来广泛应用于fMRI中的一种数据驱动方法［8］。不同于传统的GLM方法，ICA不需要任何外在的假设信息，仅利用数据的自身特征将其分成一些相互独立的成分，去除心跳、呼吸及头动等干扰成分后检测脑活动情况，故具有良好的检测敏感性和准确性，在研究自发神经活动方面有着突出的优势。Franchin等［9］发现ICA能更加准确地检测BOLD信号，对癫痫发作机制的研究有重要意义。An等［10］将35名局灶性癫痫患者术前的BOLD图像与术后解剖图对比并进行术后随访发现：若手术中患者BOLD反应最大的脑区被完全切除，其术后不再发作的阳性预测值达70%；若手术中没有切除，阴性预测值则达90.9%。因此EEG-fMRI可以作为术前评估工具，绘制癫痫患者的致痫灶。

2.2静息态fMRI（resting-state fMRI，RS-fMRI）技术在癫痫中的应用 RS-fMRI是在受试者清醒、闭眼、平静呼吸、安静平卧且尽量不做思维活动的状态使用BOLD- fMRI检测相关脑区的低频振荡振幅（low frequency fluctuations，LFF），可揭示神经元的自发活动，用于探讨大脑中存在的自发功能神经网络。静息态网络（resting state networks，RSNs）是在没有明确刺激条件下，大脑以特定方式维持其自身活动的网络系统。其中由Raichle等［2］最早提出的默认网络（default-mode network，DMN）是RSNs中最重要的组成部分；Yeo等［11］也证实了该网络的存在。DMN位于大脑中轴线上的皮层区，这些脑区在静息状态下存在规律且较强烈的功能活动。当发生癫痫、精神分裂症及抑郁症等神经心理疾病时，RS-fMRI在评价患者DMN变化中发挥了重要作用。

静息态大脑活动十分复杂， 故需要通过各种数据处理及分析方法从RS-fMRI数据中提取出有用的信息，其主要方法包括低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）、低频振幅分数（fraction of ALFF，fALFF）、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）等。

ALFF通过测量脑神经活动时BOLD信号偏离平均基线水平的幅度，从活动强度角度反映各脑区神经元自发活动的程度。fALFF算法是对ALFF算法的改进，减少生理噪音干扰，提高检测的敏感度和特异性。龙柳等［12］采集了24例局灶性癫痫患者EEG-fMRI数据，并检测其脑区ALFF改变的位置，最后以临床或手术癫痫定位结果为标准，对比分析2种fMRI技术对癫痫活动的检测能力，结果显示EEG-fMRI定位结果与临床定位结果相关者为41.66%，而ALFF定位相关者为66.67%，提示基于ALFF的fMRI技术可在不需同步EEG的情况下更好地检测癫痫活动。

ReHo通过测量一个体素与邻近体素BOLD信号的时间序列同步性，从时间相似角度反映局部脑区神经活动的同步性［13］。有研究发现额叶癫痫患者相比正常对照组，其扣带回、岛叶、丘脑及基底核区等区域存在ReHo值的改变，且部分脑区ReHo值的改变与病程长短存在相关性［14］。因此，ReHo分析可有效地对癫痫活动进行观察。赵博峰等［15］研究发现颞叶内侧癫痫（mesial temporal lobe epilepsy，mTLE）患者3种数据分析方法（ReHo、ALFF及fALFF）表现出的局部异常脑区几乎一致，且脑活动增加的区域具有左侧优势，提示这3种方法均可用于癫痫病理生理机制和致痫灶定位及定侧的研究。

3　DTI在癫痫中的应用

DTI是近年来在神经科学方面应用较广泛的一种MR新技术［16］。通过测定水分子扩散运动的程度及方向，形成其扩散特性成像，进而显示脑白质纤维束的走行及分布特点，是目前唯一可无创检测神经微观结构改变的方法［17］。目前，DTI在癫痫方面的研究日益增多，它可以立体观察癫痫异常放电的传播途径，勾勒癫痫网络，发现常规 MR不能显示的分子水平病理改变及癫痫继发的白质改变。DTI的常用参数有各向异性分数（FA）和平均扩散率，其中前者代表水分子扩散各向异性的大小；后者反映水分子扩散能力的大小。

3.1DTI在癫痫患者脑微结构改变研究中的应用 癫痫的异常放电可扩散到脑内许多的细微结构当中，并导致其损伤。DTI可显示这种细微结构的改变。张晓楠等［18］也认为这些细微的改变可能是癫痫发作导致的继发损害。DTI早期的分析方法为手绘感兴趣区（ROI）法。但由于缺乏统一标准，导致结果的可重复性和可比性差。为弥补该不足，基于体素的分析也联合应用在DTI研究中。但该方法在图像配准及平滑方面仍存在问题。最新的DTI分析方法，基于纤维束示踪的空间统计分析（tract-based spatial statistics，TBSS）则具有更高的灵敏度和客观性［19］。Focke等［20］采用TBSS研究发现特发性全身性癫痫患者的胼胝体、皮质脊髓束和上纵束等脑内微结构的FA值显著降低。Scanlon等［21］研究认为TBSS显示的脑白质FA值改变比VBM显示的脑灰质体积改变更敏感，但TBSS仍存在一定的局限性，即仅适用于大片白质纤维中央部分的FA值分析，而遗漏了边缘系统。因此，DTI为研究原发性癫痫反复发作导致的脑内微结构改变提供了重要的理论基础，也有助于进一步探讨其发作机制。

3.2扩散张量纤维束成像（diffusion tensor tractography，DTT）在癫痫中的应用 DTT技术可无创显示脑白质纤维束的三维结构，直观展现其走行及相互连接，是DTI技术的进一步扩展。白卓杰等［22］采用DTT对mTLE患者的脑白质纤维改变研究发现，其患侧的纤维束完整性较对侧差，具有更低的FA值；且左侧mTLE组纤维束扩散异常呈双侧性变化趋势，右侧mTLE组纤维束扩散异常呈单侧性变化趋势。因此，DTT可为mTLE的定侧诊断提供可靠依据。另外，Xue等［23］利用DTI及DTT技术绘制儿童失神癫痫（childhood absence epilepsy，CAE）的白质结构网络，首次揭示了CAE患者白质网络中结构连接的中断。其中，眶额部和皮质下区域连接性下降可作为CAE患者功能异常与癫痫放电有关的解剖学证据，且眶额部子网络可能在CAE发作中起关键作用，这为了解CAE开辟了新途径。

4　MRS在癫痫中的应用

MRS是一种利用磁共振现象和化学位移作用进行特定原子核及其化合物定量分析的方法，也是目前唯一可无创检测活体组织器官能量代谢及生化改变的影像学方法。N-乙酰天冬氨酸（NAA）、胆碱复合物（Cho）、肌酸（Cr）、谷氨酰胺（Gln）及γ-氨基丁酸（GABA）等物质与脑组织代谢情况密切相关。MRS可通过检测癫痫患者脑内这些代谢物的细微变化，研究其发病机制及癫痫灶的定位。

4.1MRS在癫痫发作及传播机制研究中的应用 通过早期发现癫痫患者的病理生理改变，MRS可用于探讨其发病机制，进而监控疾病进展。Hattingen等［24］通过MRS研究发现青少年肌阵挛性癫痫（juvenile myoclonic epilepsy，JME）患者丘脑NAA减少可能提示GABA神经元的损伤，而额叶GABA和Gln的增加可能是由于隐匿的皮质结构损害导致的GABA神经元密度增加。总之，丘脑和额叶中GABA含量的变化是JME癫痫发作的关键环节。Pan等［25］通过比较mTLE患者和正常对照组12个边缘地区的NAA/Cr数据显示，虽然两者均有丘脑与海马之间的代谢网络，但mTLE患者还有另一个代谢变化区，即同侧岛叶和基底神经节之间，从而认为这个区域的代谢改变可能与癫痫发作和传播有关。

4.2MRS在癫痫灶的定位及术前评价中的应用 NAA/（Cho+Cr）值作为一个反映癫痫病理改变极为重要的指标，可反映该病所导致的神经元丧失、功能障碍以及胶质细胞活化的情况［26］。车春晖等［27］研究发现57例TLE患者中有56例患者的双侧海马NAA/（Cho+Cr）值低于正常对照组，且病灶侧较对侧下降明显；而体积测量有海马萎缩的仅28例。因此，MRS显示的脑内代谢改变比常规MRI显示的形态改变更敏感，有重要的预测价值。Pan等［28］采用超高场强（7T）MR对25例癫痫患者行MRS检测，发现若在手术中将MRS显示代谢异常的区域完全切除，患者则有很好的预后结果，提示超高场强MR可以帮助限定手术区域，有较高的预测价值。然而，MRS在癫痫的临床应用中仍存在一些争议。Simister等［29］研究显示，根据单一代谢物变化定位致痫灶的方法缺乏准确性；且脑内代谢物的变化复杂多样，故MRS在癫痫灶的精确定位方面仍有很大的研究空间。

5　结论与展望

fMRI通过各种新技术和数据分析方法对原发性癫痫患者脑微观结构的改变、癫痫灶的定侧定位、癫痫网络及癫痫发作和传播机制等多方面的深入探讨，并与临床治疗紧密结合，为患者的术前评估、术后随访及康复治疗等提供更多有价值的信息。由于原发性癫痫发作形式的复杂多样，fMRI将会在其未来的临床研究及应用中发挥更加重要的作用。

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R748；R445.2

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.09.021

2016-03-08

2016-06-12

（本文编辑 闻 浩）

昆明医科大学第一附属医院影像科云南昆明 650032

孙学进E-mail: sunxuejinkm@126.com