N-甲基-D-天冬氨酸受体与神经系统疾病关系的研究进展①

杜青，冯珍

N-甲基-D-天冬氨酸受体与神经系统疾病关系的研究进展①

杜青，冯珍

本文介绍N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的生物学特性，并对其与神经系统疾病，包括脑外伤、脑缺血、癫痫、神经病理性疼痛、抑郁症和阿尔茨海默病的关系进行综述。

N-甲基-D-天冬氨酸受体；神经系统疾病；发病机制；综述

［本文著录格式］杜青，冯珍.N-甲基-D-天冬氨酸受体与神经系统疾病关系的研究进展［J］.中国康复理论与实践，2016，22（10）：1180-1182.

CITEDAS：Du Q，Feng Z.Advance in relationship between NMDA receptorsand neurologicaldisease（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（10）：1180-1182.

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）是存在于中枢神经系统的正常兴奋性神经递质谷氨酸受体，参与兴奋性突触传递、学习记忆及神经系统发育、神经细胞存活、凋亡等多种生理过程。NMDA受体活性调节的失衡与神经系统疾病发病机制密切相关。不同神经系统疾病状态下，NMDA受体的表达变化也不同。本文重点就NMDA受体与神经系统疾病的关系进行综述。

1　NMDA受体的生物学特性

在神经系统中，神经细胞通过突触联系形成复杂的神经网络。中枢神经系统的兴奋性突触主要以谷氨酸为递质，约占大脑整个神经递质活动的60%。生理情况下，谷氨酸在脑的发育和功能的发挥中扮演重要的角色，促进神经元之间的信息传递，参与神经系统可塑性的形成以及作为一种能量储备。NMDA受体是谷氨酸的主要受体，它的激活可以影响突触连接和强度，维持机体正常的生理活动［1］。NMDA受体有三个编码基因，分别编码NRl、NR2、NR3亚单位，NMDA受体的亚单位常以受体复合物的形式存在。一般认为，NMDA受体是由两个NRl亚单位和两个NR2亚单位构成的异四聚体［2］。其中NR1是受体复合物的功能亚单元，是必需组分，广泛分布于前额叶、海马、丘脑、纹状体、小脑及脑干［2］。NR2亚单位包括4个亚型（NR2A～D），决定通道的导电性和动力学特性以及对药物的敏感性［3］。NR2A广泛分布在中枢神经系统，NR2B主要分布在前脑区域，NR2C高表达于小脑，NR2D主要分布于前脑和脑干区域［4］。NR3由NR3A和NR3B两个亚型组成，还待进一步研究其生理学意义和药理学功能。

2　NMDA受体与神经系统疾病

2.1脑外伤

脑外伤在临床上具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点，严重威胁着人类的健康。脑外伤的发生机制十分复杂，现认为NMDA受体的神经保护作用在脑外伤的病理生理机制中起重要作用，是脑外伤发生发展的中心环节。Giza等发现脑外伤后兴奋性神经递质的传递障碍可能主要是由于包含NR2A亚单位的NMDA受体的减少，最终导致突触稳定性的下降［5］。Biegon等研究表明，在脑外伤后1 h内，NMDA受体明显增高，但随后呈现显著性下降，且持续时间大于7 d。他们在脑外伤24 h和48 h后，给予NMDA受体激动剂，可显著减轻神经损害，并恢复认知功能［6］。Yaka等发现应用NMDA受体激动剂可显著增加脑外伤大鼠海马CA1区脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BNDF）的表达，这对于海马区NMDA受体功能形成一个正反馈调节［7］。

3　总结

综上所述，NMDA受体活性与神经系统疾病关系紧密。NMDA受体活性调节的失衡可能是脑外伤、缺血性脑损伤等许多中枢神经系统疾病发病的基础。NMDA受体在脑外伤、AD动物模型中显示出较好的神经保护作用。在脑缺血动物模型中，适当激活介导Ca2+内流的NMDA受体，有助于学习记忆及神经元的存活等；但过度激活NMDA受体，则会引起神经毒性作用导致神经元死亡。而在癫痫、神经病理性疼痛、抑郁症动物模型中，NMDA受体拮抗剂在一定程度上可以改善症状。今后应对神经系统疾病各种病理状态下NMDA受体的表达变化进行研究，以明确其发病机制，并对NMDA受体拮抗剂进行探究。这将有助于我们对神经系统相关疾病发生发展过程的理解，有利于为神经系统疾病的药物治疗提供新的思路。

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Advance in Relationship between NMDAReceptorsand NeurologicalDisease（review）

DUQing，FENG Zhen
Department of Rehabilitation Medicine，the First A ffiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang，Jiangxi 330006，China
Correspondence to FENG Zhen.E-mail：fengzhenly@sina.com

This article introduced the biological characteristics of N-methyl-D-aspartate（NMDA），and reviewed the relationship between NMDA receptorand neurologicaldisease，including cerebral trauma，cerebral ischemia，epilepsy，neuropathic pain，depression and Alzheimer disease.

N-methyl-D-aspartate receptor；neurologicaldisease；pathogenesis；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.015

R741

A

1006-9771（2016）10-1180-03

1.国家自然科学基金项目（No.81260295）；2.江西省自然基金项目（No.20132BAB205063）。

南昌大学第一附属医院康复医学科，江西南昌市330006。作者简介：杜青（1991-），女，江西南昌市人，硕士研究生，主要研究方向：神经康复。通讯作者：冯珍，女，江西南昌市人，教授，主任医师，主要研究方向：神经康复。E-mail：fengzhenly@sina.com。

2.2脑缺血

NMDA受体是一种离子型受体，可介导Ca2+内流，增强突触可塑性，参与学习记忆、神经系统发育及神经元的存活。Dhawan等通过建立大脑中动脉闭塞模型，发现脑缺血大鼠NMDA受体下调，且其认知功能受到损害；应用NMDA受体激动剂环丝氨酸（D-cycloserine，DCS）可显著改善大鼠躯体感觉功能及认知功能［8］。Gould等发现阻断出生1周之内的大鼠NMDA受体的活性，可导致海马神经元显著下调［9］。Adams报道NMDA受体1敲除的小鼠，丘脑腹侧基底核区细胞广泛凋亡［10］。在缺血性脑损伤后阻断NMDA受体活性，可加速神经元的死亡并抑制海马齿状回新生神经元的存活［11-12］。有研究发现，缺血缺氧预处理后大鼠皮层神经元或小脑颗粒细胞中，NMDA受体可通过激活细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）信号通路对抗神经元细胞凋亡，若阻断ERK1/2活性，则可消除NMDA受体对神经元的保护作用［13］。

另一方面，脑缺血后机体兴奋性氨基酸剧增时，过度激活NMDA受体，使神经元内出现Ca2+超载，引起死亡从而产生神经毒作用。近来翁启芳等发现在NMDA诱导原代培养皮层神经元兴奋毒损伤模型中，NMDA受体过度激活后通过神经元细胞内Ca2+超载造成活性氧（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮（nitric oxide，NO）增加，导致皮层神经元产生毒性损伤［］。

2.3癫痫

癫痫是慢性反复发作短暂脑功能失调综合征，是神经科常见疾病之一。目前癫痫有关的具体发病机制尚不明确。研究表明，导致癫痫发作的一个重要原因是NMDA受体表达上调。在一些病理状态下，细胞内谷氨酸浓度增加，过度激活NMDA受体，内源性Mg2+的阻滞作用被解除，大量神经元的突触后膜发生同步性去极化，使得神经元出现持续性放电，并最终导致癫痫发作。Stafstrom等应用NMDA诱发发育期大鼠癫痫，导致大鼠长时程学习的损害［15］。随后，有学者发现外源给予NMDA注入动物模型的脑内可诱发癫痫，免疫组化结果显示，NMDA受体显著增加，通过膜片钳技术记录大鼠内嗅皮层第五层神经元，结果显示大鼠发生癫痫后NMDA介导的突触后膜的电流也随之增加［16］。Chen等发现在化学点燃和毛果芸香碱诱导癫痫模型上，选择性阻断含NR2A亚单位NMDA受体活性，可抑制癫痫发生及苔藓纤维发芽，而选择性阻断含NR2B亚单位NMDA受体活性，在癫痫发生及苔藓纤维发芽过程中不起作用；给予包含NR2A亚单位和NR2B亚单位NMDA受体拮抗剂可减少癫痫持续状态诱发的神经元死亡［17］。Eyo等利用海仁藻酸（kainateacid，KA）诱导的癫痫模型发现，可通过激活NMDA受体的活动来调节小胶质细胞的形态变化［18］。

2.4神经病理性疼痛

神经病理性疼痛是由躯体感觉系统的疾病或损伤产生的慢性疼痛，疼痛表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征［19］。Garry等发现NMDA受体的亚基广泛表达于脊髓神经元，且他们采用NMDA受体拮抗剂也可有效控制神经病理性疼痛［20］。Wilson等通过Western blotting及免疫组化法检测神经损伤后脊髓背角神经元内NMDAR受体亚基表达情况，发现NR1下降以及NR2B亚基显著上调［21］。随后Abe等将弗氏佐剂注射到NR2A和NR2D基因敲除大鼠的后肢背侧来制作疼痛模型，发现大鼠脊髓灰质后角神经细胞内NMDA受体磷酸化的部位是NR2B亚基的1472位的酪氨酸（Tyr1472-NR2B）处，而运用NR2B亚基特异性拮抗剂（CP-101、CP-606）可以使Tyr1472-NR2B位点磷酸化水平下降，从而使大鼠的疼痛阈值显著提高［22］。最近有研究表明，成年大鼠在外周神经损伤情况下，从脊髓初级传入中枢的释放的谷氨酸调节突触前包含NR2B亚单位的NMDA受体，同时Western blotting数据显示，在大鼠脊髓损伤同侧背角神经元内NR2B受体蛋白表达显著增多［23］。由此可见，NMDA受体的NR2B调节亚基在神经病理性疼痛发生发展过程中起着重要作用。

2.5抑郁症

抑郁症是一种精神科常见的疾病。它的临床特征以心境低落、快感缺失、负性思维和精力减退为核心，严重的可使患者的社会功能、职业功能下降，并给患者家庭、社会带来沉重的经济负担，但目前抑郁症的确切发病机制尚不明确［24］。有研究表明，抑郁症患者颞上回区域NMDA NR1受体下降，且NMDA受体结合力明显减弱［25］。这可能是由于长期使用抗抑郁药引起，也为NMDA受体与抑郁症有关提供相关证据。NMDA受体在神经元可塑性、情绪调节过程中发挥着重要作用［26］。大部分研究认为，海马神经元损伤可能是抑郁症发病的主要机制，而NR2B受体主要分布于海马、纹状体等前脑区域，且有研究表明氯胺酮干预后强迫游泳大鼠海马组织中NR2B亚基的表达明显减少，而NR2A亚基表达无明显改变，提示氯胺酮的抗抑郁作用与NR2B受体亚型有关，而非NR2A［27］。Maeng等研究也发现，在大鼠抑郁模型中，给予NR2B受体特异性拮抗剂以及氯胺酮后，大鼠抑郁症状得到明显改善［28］。

2.6阿尔茨海默病（Alzheimer'disease，AD）

痴呆包括AD、血管性痴呆等。AD是最常见的痴呆，首先由AloisAlzheimer描述。早期主要是近期记忆障碍，随后出现远期记忆缺失，可出现时间及地点定向障碍、认知障碍。晚期表现为可伴精神症状、肌阵挛、小便失禁等，一般无意识障碍［29］。Sze等认为，AD患者海马脑区NMDA受体明显减少，这与认知功能障碍及突触前改变有关［30］。商秀丽等也发现通过降低海马CA1区及CA3区NMDA受体磷酸化水平，可导致大鼠海马区长时程增强（long-term Potentiation，LTP）形成减少和学习记忆功能减弱，最终形成与AD相关的学习记忆障碍和痴呆状态出现［31］。Tsai等研究表明，在神经退行性疾病中，NR2B受体在正常受试者的海马区大量存在，但在AD患者的海马和内嗅区减少［32］。Hynd等采用PT-PCR定量和Western blotting检测显示，AD患者脑中NR1、NR2B及NR2A受体转录水平明显降低，最终导致神经元的丢失［33-34］。可见NMDA受体的活性下降与AD的发生密切相关。

（2016-06-23

2016-07-19）