肠道微生态与中枢神经系统疾病的相关性☆

刘萍罗本燕

肠道微生态与中枢神经系统疾病的相关性☆

刘萍*罗本燕*

肠道微生态 中枢神经系统疾病“菌群-肠-脑”轴

肠道菌群与其宿主相互作用相互影响的统一体称为肠道微生态（Gut microflora），是人体最大的微生态系统，其在人类健康与疾病中的重要作用已成为近年来的研究热点。近来的研究显示人体肠道微生态与肥胖的发生发展、心血管疾病、代谢综合征（如2型糖尿病）、应激、抑郁症等密切相关。蕴含着“人类第二大脑”—肠神经系统的肠道微生态系统，和与其共生的肠道菌群相互作用、相互影响，与中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病也密切相关。目前相关研究已开始涉及多发性硬化（multi⁃ple sclerosis，MS）、帕金森病（Parkinson disease，PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）及卒中等。本文将对肠道微生态与中枢神经系统疾病相关性的研究进展进行综述。

1　肠道微生态

肠道菌群与其宿主相互作用影响的统一体称为肠道微生态，是人体最大的微生态系统。人体肠道内定植着数目庞大（1014）、结构复杂（超过1000种细菌）的微生物群落，人体肠道微生物群落的宏基因组学中所包含的基因数目约为人体自身基因数的100倍［1］。肠道菌群与其宿主相互作用影响，和人体有着密不可分的互利共生关系，直接影响着个体健康，对促进营养食物消化吸收、产生有益营养物质、抵御外来致病菌的侵入以及调节免疫机制等方面有着重要作用。

2　脑-肠轴与“菌群-肠-脑”轴

胃肠道除了接受外来神经支配外，自身还存在着由三级神经元组成的内在神经系统，即肠神经系统（enteric ner⁃ vous system，ENS），它能独立完成神经反射功能，还具有神经内分泌功能，类似于大脑，故有“人类第二大脑”之称［2］。脑-肠轴是CNS与胃肠道功能相互作用的双向调节轴，由CNS、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠神经系统等结构组成了一个神经-内分泌网络［3-4］。肠道菌群和脑-肠轴不仅分别对胃肠道具有调节作用，他们通过神经-免疫-内分泌的网络调控方式相互作用，协同发挥调节作用，称为“菌群-肠-脑”轴［5］。该轴包括多种相互作用的途径和方式：①肠道的淋巴细胞可感受肠腔局部环境变化（包括肠道内菌群的改变），释放具有内分泌或旁分泌作用的细胞因子，进而作用于中枢神经系统；②肠内分泌细胞释放的肠肽可刺激感觉神经元末梢，产生神经冲动并传入大脑；③微生物代谢产物可作为神经递质或其前体可以作用于具有内分泌或旁分泌效应的肠上皮细胞。传入刺激经脑干中继后到达杏仁核和岛叶等组成的内脏感觉高级中枢；④下丘脑-垂体-肾上腺轴激活后释放的糖皮质激素，可以改变肠道粘膜的通透性和屏障功能，影响肠道菌群的组成；⑤传出神经通路，包括胆碱能抗炎通路和/或交感神经通路，均可释放经典神经递质直接影响肠道微生物组成。

3　肠道微生物与中枢神经系统疾病

3.1肠道微生物与多发性硬化 MS是一种免疫介导的CNS慢性炎性脱髓鞘性疾病，其病因尚不明确，可能与遗传、环境因素、病毒感染及自身免疫等相关。研究早已发现致病微生物如人类疱疹病毒6型［6］和EB病毒［7］等可引起MS，可能的机制是分子模拟和旁路激活免疫系统［8］。近年来，越来越多的研究发现，共生微生物在MS的发生和进展中也发挥了重要作用［9-10］。

实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoim⁃mune encephalomyelitis，EAE）是研究人类MS常用的经典动物模型。抗生素的使用通过改变肠道菌群对EAE的发展产生影响Ochoa-Reparaz等［11］发现近交系SJL和C57BL/6小鼠口服抗生素使得小鼠肠道共生菌减少，并阻碍了EAE的发展，而腹腔内注射的方式对小鼠肠道菌群和EAE的发展无明显影响，提示肠道菌群的改变与EAE的发展相关，该研究发现抗生素介导的这种保护作用与降低促炎性细胞因子IL-17在肠道相关淋巴组织的生成，从而改变自然杀伤T细胞的功能与保护有关。该研究团队进一步研究发现口服抗生素对EAE的治疗作用的另一机制是导致调节性CD5+B淋巴细胞增加［12］。

某些肠道微生物可介导T细胞向不同方向分化，产生促炎或抗炎作用。肠道共生物之一脆弱拟杆菌（B.fragilis）的兼性荚膜多糖A（polysaccharide A，PSA）能通过诱导幼稚T细胞分化为产IL-10的FoxP3调节性T细胞保护小鼠免患CNS脱髓鞘疾病［13］。口服提纯的PSA能预防小鼠EAE，并有治疗作用［13］。B.fragilis对EAE的治疗和预防作用依赖于PSA，口服PSA缺陷型B.fragilis，小鼠仍对EAE易感［10］。因PSA缺陷型B.fragilis在肠道定植可促使T细胞分化为促炎性Th17细胞。TELESFORD等［14］回顾了有关肠道微生物及其对免疫系统调节作用的文献，发现肠道微生物能够影响整个身体免疫细胞和细胞因子的产生，主要是通过促炎性Th1和Th17免疫应答的产生，以对抗抗炎性Th2型免疫反应，提示中枢神经脱髓鞘疾病可能源于胃肠道。

在治疗方面，抑制炎性细胞由外周向中枢迁徙和转运是MS缓解期疾病修饰治疗的靶点之一。目前已有10余种药物上市，如干扰素β1a和1b均可抑制血脑屏障上基质金属蛋白酶活性，阻止淋巴细胞进入中枢神经系统文献［15］，那他珠单抗则是通过抑制血脑屏障上粘附因子VLA-4的α4亚基活性，阻止淋巴细胞进入中枢神经系统［16］。

综上，肠道微生态通过免疫介导的促炎和抗炎作用与MS有着密切联系，深入研究其具体机制将为MS的治疗提供新的靶点。

3.2肠道微生态与帕金森病 PD是仅次于老年痴呆的常见神经系统变性疾病，主要病理学特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的选择性退变［17］。PD的非运动症状逐渐受到重视，其中包括自主神经功能障碍，胃肠道表现有便秘、腹胀、呕吐、吞咽困难、流涎等［18］。其机制包括中枢性机制和外周机制——迷走神经副交感神经核团及肠道副交感神经功能受累。病理研究发现在肠道肌层神经及迷走神经节前神经元有路易小体及α-突触核蛋白异常沉积［19-20］，胃肠道多巴胺能神经元丢失或损伤也可能是外周机制之一［21］。

胃肠道功能紊乱对肠道微生态有重要影响，反之，肠道微生态平衡的破坏直接影响PD症状本身。利用GBT葡萄糖呼吸试验的研究发现PD患者小肠菌群过度繁殖，是健康对照的2.24倍，且与PD运动症状的严重程度密切相关［22］，该研究提示在PD患者肠道微生态较正常人不同。最近，芬兰研究［23］显示肠道细菌可能影响PD的风险及其表型。该研究采用焦磷酸测序法对细菌16S核糖体RNA基因的V1-V3区域进行测序，并利用4500序列的随机子样本进行分析。他们发现，相比于对照者，PD患者粪便中的普雷沃氏菌属群丰度平均下降77.6%。而细菌的丰度与年龄、体重指数、统一帕金森病评定量表总得分，以及运动和非运动症状发作时间之间不存在显著相关性。普雷沃氏菌丰度降低和肠杆菌丰度增加与姿势不稳和步态困难的严重程度具有相关性。姿势不稳和步态困难型的患者肠道中肠杆菌的丰度高于以震颤为主型的患者。此外，幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染与PD运动症状的严重程度相关。TAN等［24］对102名PD患者进行C13呼气试验评价是否HP感染，并对患者进行临床症状的评估，HP阳性组运动症状的严重程度更重。多因素分析显示HP感染与UPDRS III部分得分和冻结步态相关。HASHIM等［25］发现对HP阳性PD患者进行标准的杀HP治疗能缩短左旋多巴的起效时间、延长开期的持续时间，改善患者日常生活质量。

由此可见，PD患者肠道微生态不同于正常人，肠道微生态的改变似乎是PD本身肠道病理改变的脑外表现，肠道微生态平衡的破坏不仅影响患者的肠道功能，降低患者的生活质量，另一方面，它可能成为PD诊断和疾病评估的外周生物标记物之一。

3.3 肠道微生态与阿尔茨海默病 AD是最常见的一种以进行性认知功能障碍，尤其是情景记忆障碍的神经系统变性病.，近年来研究发现，肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化可能与AD的高发病率具有相关性，他们均能促进脑组织的变性改变，进而导致认知功能减退和痴呆的发生［26-27］。

基础和临床的研究证明肠道菌群参与宿主代谢（包括糖类、脂类等）和肥胖的发生，参与动脉粥样硬化的进程［26，28-29］。肠道菌群多态性的改变与2型糖尿病、动脉粥样硬化关系密切，可能机制包括炎症、胰岛素抵抗、氧化应激、肠道屏障破坏后所致的物质代谢紊乱等。上述代谢性疾病导致的肠道微生态的改变可能参与了AD的发生和发展。AD是影响包括中枢神经系统的多系统疾病，KARRI等［30］在AD转基因小鼠模型发现小肠粘膜结构的改变，淀粉样前体蛋白表达明显增多，结肠G-菌群减少，提示AD疾病本身也可出现肠道微生态的改变。

3.4肠道微生态与卒中 关于肠道微生态与卒中危险因素如肥胖、糖尿病的研究屡见不鲜，而直接关于肠道微生态与卒中方面的研究不多。来自瑞典查尔姆斯理工大学和哥德堡大学的研究人员证实人肠道菌群变化与症状性动脉粥样硬化和卒中相关［31］。该研究纳入一组症状性颈动脉粥样硬化性狭窄患者，即发生过同侧颈内动脉系统栓塞事件，包括轻型脑梗死、短暂性脑缺血发作或视网膜动脉栓塞，且均进行了颈内动脉内膜剥脱手术。研究者采用鸟枪法对肠道宏基因组进行测序，与健康组对照，他们发现两组的肠道菌群在菌群组成水平和代谢功能水平存在重大差异。柯林斯氏菌在卒中组中丰度更高，健康组罗氏菌属和真菌属丰度更高。卒中组肠道宏基因组编码肽聚糖基因丰富，而编码八氢番茄红素脱氢酶基因匮乏。八氢番茄红素脱氢酶是参与脂溶性抗氧化剂的代谢（例如番茄红素和β-胡萝卜素），是类胡萝卜素合成过程中的主要限速酶。该研究发现症状性颈动脉粥样硬化组患者血清β胡萝卜素降低，提示肠道菌群与宿主炎症状态及症状性动脉粥样硬化密切相关，通过研究病人的肠道菌群，人们能够对心脑血管疾病进行风险预测。最近，为探索肠道微生态是否与心脑血管疾病相关，JENSEN等［32］对丹麦国家患者登记队列研究中行全结肠切除术的患者的心脑血管事件风险进行了分析，他们发现全结肠切除术患者的高血压发生的风险增加，但急性或慢性缺血性心脏病、心律失常、心衰、脑血管病以及其他动脉疾病的风险并不高于非全结肠手术患者。肠道微生态与卒中的相关性仍有待进一步研究。

综上，肠道微生态与中枢神经系统密切相关，他们通过神经内分泌、免疫、代谢等通路相互作用、相互影响，形成复杂的网络联系。进一步深入对肠道微生态和中枢神经系统疾病相互关系的研究有助于我们从另一个角度更为深刻地认识和阐明某种CNS疾病。

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（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.04.012
☆浙江省中医药科技计划（编号：2015ZQ023；2015ZA048）
*浙江大学医学院附属第一医院神经内科；浙江大学医学院附属第一医院脑医学中心（杭州310003）

（E-mail：luobenyan@zju.edu.cn）

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2015-09-30）