伏立康唑在不同人群个体化给药方案研究现状

孙 浩， 杜晓明， 庞 露， 朱 旭， 刘立民， 菅凌燕， 肇丽梅

伏立康唑在不同人群个体化给药方案研究现状

孙 浩， 杜晓明， 庞 露， 朱 旭， 刘立民， 菅凌燕， 肇丽梅

伏立康唑； 治疗药物监测； 基因检测； 个体化用药

伏立康唑（voriconazole）属于第二代三唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，尤其对于侵袭性曲霉、氟康唑耐药的念珠菌［1］（如克柔念珠菌等）所致感染疗效好。加之良好的经济学特点［2］，目前伏立康唑已经成为血液系统疾病［3］、免疫功能低下［4］、器官移植［5］患者治疗或预防用药的首选。一项多中心的观察性研究［6］发现，在多种抗真菌治疗方案中，单用伏立康唑组治疗有效率达到58.3%，高于接受其他联合用药治疗组（48.1%）或转换治疗组（ 14.4%）。因此，伏立康唑的合理应用逐渐成为目前临床研究的热点问题。

1　伏立康唑治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）

即使严格按照伏立康唑药品说明书中推荐的口服/静脉剂量用药，个体间的差异依旧很大，提示常规给药方案（200 mg，每12小时1次，静脉滴注）对于治疗或预防可能不足，个体化治疗需要进行TDM［7］。多中心回顾性研究调查201例患者的783次谷浓度监测结果，发现伏立康唑浓度过低（＜1.7 mg/L）与治疗失败存在明显的相关性（19/74，26%） ，而谷浓度≥1.7 mg/L的治疗失败率明显降低（ 6/89，7%，P＜0.01）。同时，研究也发现神经毒性事件（幻听和幻视）更多发生在伏立康唑谷浓度＞5 mg/L的患者（10/31，32% 对2/170，1.2%，P＜0.01）［8］。因此，推荐将TDM作为伏立康唑药学监护的一种重要方法，以提高疗效，降低不良反应［9］。常规进行TDM可以降低伏立康唑不良反应，提高侵袭性真菌感染疗效。一项单中心随机对照单盲试验将110例随机分为TDM组和非TDM组。TDM组按照监测结果对伏立康唑的剂量进行调整（目标范围1.0～5.5 mg/L），而非TDM组接受标准的固定用药剂量，最终评价疗效以及治疗后3个月中伏立康唑相关的不良反应。结果发现，常规TDM组能降低因不良反应引起的药物治疗中断，提高侵袭性真菌感染的疗效（81% 对57%，P＜0.05）［10］。骨髓造血干细胞移植患儿按照推荐方案给药后，即31.5 mg·kg-1·d-1（ ＜2 岁），16 mg·kg-1·d-1（ 2～12岁） 和9.4 mg·kg-1·d-1（ ＞12岁），P = 0.034，伏立康唑的血药浓度差异性很大，尤其对于婴幼儿，个体间的谷浓度差异在1%～238%。但通过TDM进行剂量调整后，80%患儿可达标［11］。

TDM是否需要常规进行，目前仍有争论。CHU等［12］分析发现，血药浓度监测结果与临床预后并不相关，因此，认为TDM仅适用于高危患者，但其并未对高危患者进行具体解释，而伏立康唑日本监测指南将高危患者定义为治疗效果差，疑似中毒，重症霉菌病，持续视觉损害，合并用药经过CYP450酶代谢，骨髓造血干细胞移植患者预防用药以及儿科患者（血药浓度高度变异）［13］。

谷浓度监测简单易行，容易被临床接受。一项研究发现，高谷浓度组（＞1 mg/L）治疗有效率明显高于低谷浓度组（≤1 mg/L）（88% 对 54%，P＜0.05），同时Logistic回归分析发现伏立康唑谷浓度对于治疗效果的预测具有重要价值。HENG等［14］通过比较肺移植患者接受口服用药后，血浆和肺上皮细胞液中伏立康唑谷浓度，发现两者线性关系良好（r2=0.87），提示血浆谷浓度可以用来代替肺组织浓度，间接评估治疗效果。然而，随着药动学/药效学的发展，研究者意识到以暴露-效应关系（exposure-response relationships）预测治疗效果更为科学。鉴于伏立康唑对致病菌MIC值对于预测治疗结果的重要意义［15］，也有研究结果推荐采用Cmin/MIC，AUC/MIC作为疗效评价指标［16-17］，但由于相关参数临床难以直接获得，可操作性较差等原因，并未被临床广为接受。

目前对于稳态谷浓度范围并没有达成共识，但认为伏立康唑应保持相对较窄的浓度范围［16］。一方面，谷浓度过低，可诱导真菌耐药发生：一项针对克柔念珠菌的体外获得性耐药研究发现，在体外敏感的克柔念珠菌暴露于1 mg/L 的伏立康唑5 d 后，即诱导产生了MIC高达到4 mg/L的耐药菌株［18］；另一方面，谷浓度过高，更易发生药物相关不良反应，如中枢外周神经系统损害，视觉改变，肝肾功能损害等。通过监测95例患者体内伏立康唑及其2种主要代谢产物（N-氧化和羟基伏立康唑）的血药浓度，虽未发现不良反应与药物浓度的相关性，但研究承认谷浓度高更容易诱发不良反应［19］。考虑到安全性和有效性，目前推荐伏立康唑稳态谷浓度低限范围1.0～1.5 mg/L，高限范围为4～5 mg/L［20-22］。

2　基因型检测

伏立康唑个体间差异的主要原因之一是基因代谢差异［23］。伏立康唑在人体内80%通过CYP450氧化酶（主要为CYP2C19，CYP2C9 和CYP3A4）代谢，其中以CYP2C19多态性对药物代谢影响最大。CYP2C19多态性主要包括：超快代谢型（UM）（ CYP2C19*1/*17），强代谢型（EM）（CYP2C19*1/*1），中间代谢型（IM）（CYP2C19*1/*2和CYP2C19*1/*3） 和 弱 代 谢型（PM）（ CYP2C19*2/*2、 CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3）。不同种族其表型存在明显差异，例如，白种人中约75%为EM，而黄种人中PM比例达到15%，这种差异可造成药物代谢的明显差异。1例高度怀疑侵袭性曲霉感染患者（UM）在接受伏立康唑常规剂量治疗后，谷浓度竟低于0.16 mg/L［24］。考虑到伏立康唑谷浓度受CYP2C19基因多态性影响明显，可以通过基因型检测来预测伏立康唑体内暴露水平，预测剂量调整方案，迅速获得预期的治疗范围浓度，对于初始剂量选择具有重要意义［22］。WANG等［22］分析144例患者328例次伏立康唑谷浓度数据，发现PM患者应当给予200 mg，每天2次，口服（或静脉滴注），非PM患者应给予300 mg，每12小时1次，口服或200 mg，每12小时1次，静脉滴注。

3　不同人群用药剂量研究

常规（固定）给药方案并不适合所有患者人群，现有研究报道为成人及儿童患者，肾功能损害及肾脏替代治疗患者，低白蛋白血症和肥胖患者用药剂量提供了相关证据支持。

3.1成人及儿童患者

目前临床中大多沿用说明书中推荐的成人用药剂量，即对于＞12岁，负荷剂量：6 mg/kg，每12小时1次，静脉滴注，维持剂量：4 mg/kg，每12小时1次，静脉滴注或200 mg，每12小时1次，口服。但群体模拟研究显示目前推荐的口服用药剂量可能存在不足，而通过增加口服推荐剂量（由200 mg，每12小时1次，口服，调整为300～400 mg，每12小时1次，口服）可提高达标率（由49%升高至68%～78%，本研究设定达标浓度1.5 mg/L）［25］。另外，12～14岁的患者用药剂量应当参考其实际体质量。如果患者体质量＜50 kg，应采用儿童推荐剂量，如果体质量≥50 kg，亦采用成人推荐剂量［26］。

个体间差异在成人和儿童间表现得尤为明显。例如，预计达到成人相同水平的药物体内暴露量，儿童的静脉负荷剂量、 静脉维持剂量、 口服维持剂量需分别达到9 mg/kg、 4～8 mg/kg、 9 mg/kg（ 最大350 mg）［26］。对于2～12岁儿童，考虑到安全性等因素，不推荐负荷剂量用药，只需给予维持剂量：200 mg，每12小时1次，静脉滴注 或300 mg，每12小时1次，口服，且并无2岁以下儿童的用药剂量推荐。MARKANTONIS等［27］通过研究患儿伏立康唑药动学/药效学特征，支持口服给药，但考虑到儿童药动学的高度变异性，认为固定剂量对于年长儿可能存在剂量过低风险［28］。DRISCOLL 等［29］通过40例2～12岁免疫缺陷患儿伏立康唑静脉滴注（7 mg/ kg，每12小时1次）序贯口服（200 mg，每12小时1次）的药动学研究发现，儿童应当给予更高的剂量（高于7 mg/kg）才可达到成人血药浓度水平，而维持剂量亦应依照体质量进行计算，而不是给予固定剂量。

3.2肾功能损害及肾脏替代治疗患者

由于伏立康唑静脉制剂中含有增溶剂磺丁倍他环糊精钠（sulfobutylether beta-cyclodextrin，SBECD），这使得肾功能受损患者存在SBECD体内蓄积的潜在风险［30］，因此，伏立康唑的静脉剂型仅推荐用于肌酐清除率＞50 mL/min的患者。但对于肾功能受损患者伏立康唑静脉用药的安全性评估并未发现SBECD与急性肾损伤的发生存在相关性。因此，肾功能受损患者的药物选择取决于微生物的敏感性，并非剂型中是否含有SBECD［31］。另一项研究比较了伏立康唑与短疗程脱氧胆酸两性霉素B序贯氟康唑在肾功能不全患者中应用的疗效和安全性，结果发现，伏立康唑静脉用药剂型对于中重度肾功能不全患者的念珠菌血流感染治疗同样有效，且肾毒性更小［32］。血浆置换理论上可清除体内药物，降低药物治疗效果，而通过比较侵袭性曲霉病患者血浆置换前后伏立康唑药动学相关参数（AUC， CL， Vd以及T1/2）并未发现明显变化，提示其在血浆置换期间并不能有效清除，不需要调整用药剂量［33］。对于肾功能终末期患者，无论采用何种模式的透析，均不能有效清除伏立康唑在体内的蓄积，药物达到稳态后，即使每日透析，体内SBECD蓄积量仍可超过正常肾功能6.2倍［34］。而静-静脉血液滤过或静-静脉血液透析滤过治疗均可有效清除体内过多的SBECD，防止其体内蓄积，然而对于伏立康唑并没有明显的清除作用，用药剂量并不需要额外调整［35-36］。而对于有肝硬化的患者，可能需要降低伏立康唑的维持剂量［37］。

3.3低白蛋白血症患者

多因素分析显示伏立康唑蛋白结合率与血浆蛋白浓度成正相关（P＜0.001）［38］，低白蛋白血症可引起游离型伏立康唑浓度升高。因此，即使伏立康唑总浓度处于正常范围水平，异常增高的游离型伏立康唑浓度也可能引起药物相关的不良反应发生。因此，这种情况下选择性的测定游离型伏立康唑浓度更为可靠。例如，假设患者伏立康唑蛋白结合率为50%，预期伏立康唑稳态谷浓度上限为5.5 mg/L，则其游离型上限标准应设置为2.75 mg/L。

3.4肥胖患者

尽管伏立康唑在临床已经有10年的使用经验，但其在肥胖患者中应用数据依旧有限。考虑到此类人群数量的不断增加，为有效避免用药风险，有必要加强对于此类人群的用药研究。伏立康唑在人体脂肪组织中分布并不广泛，因此，理论上肥胖患者不应当依照实际体质量用药。通过回顾性队列分析发现，对于Ⅱ度及以上肥胖患者应当依据调整后体质量给药［39］。另一项研究也发现，对于病态肥胖患者，按照实际体质量给药（4 mg/kg）更容易超出治疗浓度的推荐范围。因此，对于病态性肥胖患者，推荐按照理想体质量或调整后体质量给药［40］。如果对于肥胖患者（CYP2C19的基因表型为PM）依照实际体质量给药，将造成患者伏立康唑的浓度进一步升高，不良反应发生率明显增加［41］。而对于同种异体造血干细胞移植的肥胖患者，无论依照何种方式给药（按体质量给药，包括实际体质量，干体质量，调整后体质量或体表面积给药），伏立康唑稳态谷浓度并未发现明显差异［42］，这需要我们从不断的研究中得到答案。

4　结论

伏立康唑是临床抗真菌治疗中的重要选择之一，但考虑到其药动学的影响因素较多，合理开展TDM及基因型检测仍是该药的重要监测指标。常规（固定）剂量并不适合所有患者人群，应根据不同人群选择适合的用药剂量。临床药师应当辅助医师，充分利用TDM及基因检测信息，为个体化用药服务。由于目前进行的相关研究大多为单中心，回顾性研究，且受样本数量或特定基因型受试者数量限制，实验设计尚不完善，有必要开展更高证据级别研究，进一步明确和优化伏立康唑的合理使用，提高药物治疗有效率，避免严重不良反应发生，实现真正意义上的个体化治疗［16］。

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Current status of research on individualized dosing regimen of voriconazole in different patient populations

SUN Hao， DU Xiaoming， PANG Lu， ZHU Xu， LIU Limin， JIAN Lingyan， ZHAO Limei. （Department of Pharmacy， Shengjing Hospital of China Medical University， Shenyang 110004， China）

·信息交流·

R978.5

A

1009-7708（2016）01-099-05

10.16718/j.1009-7708.2016.01.022

中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳 110004。

孙浩（1983—），男，硕士，主管药师，主要从事危重症抗感染治疗。

肇丽梅，E-mail： zhaolm@sj-hospital.org。

2015-03-18

2015-04-20