半夏在神经系统疾病中应用的研究进展△

李鹏英，俞年军，李勇，杨光，周良云，周修腾

(1.中国中医科学院 中药资源中心 道地药材国家重点实验室培育基地，北京 100700；2.中国中医科学院 中药研究所，北京 100700；3.安徽中医药大学，安徽 合肥 230031；4.安徽春之蔚农业科技有限公司，安徽 太和 236600；5.安徽振中农业科技有限公司，安徽 太和 236600)

半夏在神经系统疾病中应用的研究进展△

李鹏英1，2，俞年军3*，李勇4，5，杨光1，周良云1，周修腾1

(1.中国中医科学院 中药资源中心 道地药材国家重点实验室培育基地，北京 100700；2.中国中医科学院 中药研究所，北京 100700；3.安徽中医药大学，安徽 合肥 230031；4.安徽春之蔚农业科技有限公司，安徽 太和 236600；5.安徽振中农业科技有限公司，安徽 太和 236600)

半夏为我国常用中药材，药用历史悠久，始载于《神农本草经》。半夏药理活性丰富，除具有传统的燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结等功能外，现代药理研究表明，其还具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、降血脂、治疗冠心病等药理作用。通过文献查阅笔者发现，半夏的部分药理作用与其对神经系统的作用有关。因此本文综述了半夏在神经系统疾病中相关应用的最新研究进展，为半夏的进一步研究提供参考。

半夏；药理；神经系统；毒性

半夏为天南星科植物半夏Pinelliaternata(Thunb.)Breit.的干燥块茎。辛、温；有毒。归脾、胃、肺经。有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结之功能。主要用于痰多咳喘、痰饮眩悸、风痰眩晕、痰厥头痛、呕吐反胃、胸腕痞闷、梅核气；生用外治痈肿痰核[1]。在我国，半夏的临床应用已经有上千年的历史，取得了良好的临床疗效。除了传统功能，近年来的研究发现，半夏还具有抗肿瘤、镇静催眠、降血脂、护肝和治疗冠心病等多种重要作用[2]。通过查阅相关文献笔者发现，半夏很多的药理作用都与其对神经系统的作用有关，如抗帕金森病、抗癫痫、止咳、止呕等，但未有相关文献对其在神经系统方面的作用进行总结。本文对半夏在神经系统疾病中应用作一综述。

1 帕金森病

1.1 帕金森病临床表现

帕金森病(parkinsons disease，PD)是人类常见的慢性神经系统退行性疾病之一，其特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元变性丢失，纹状体多巴胺水平下降，以静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势异常为主要临床症状[3]。其发病机制不明确，当前认为PD发病是由神经元变性引起的，是自由基形成、氧化应激作用、线粒体功能障碍、兴奋性中毒、缺营养因子、炎症过程、遗传因素、环境影响因素、有毒一氧化氮的作用、细胞凋亡等多种机制协同作用的结果[4]。其中，氧化应激被认为是PD重要的发病机制之一[5]。

1.2 半夏治疗PD的疗效

1.2.1 半夏总生物碱治疗PD的疗效 目前，PD在全球的发病率呈上升态势，西药治疗的副作用较大且长期应用疗效下降，寻找新的治疗方法成为PD治疗的目标之一[3]。周芳等[6]用半夏总生物碱对PD大鼠干预8周后，用Morris水迷宫测试PD大鼠学习记忆能力。结果表明，一定剂量的半夏总生物碱有缓解和改善PD大鼠学习记忆功能的作用。

1.2.2 含半夏复方治疗PD的疗效 朱墨里[7]通过对治疗PD高频药物进行聚类分析，结合统计学和中医学专业知识得到治疗PD关系密切的聚类药对，其中包括半夏-陈皮-竹茹药对，半夏、陈皮、竹茹是温胆汤的主药。现代实验研究[8]表明，温胆汤可以清除机体自由基，减轻氧化反应对人体的损害，这为半夏治疗PD提供了现代药理方面的支持。此外，许雪梅等[9]用温胆汤(含半夏)和桃核承气汤联合针灸治疗PD便秘，并对效果进行分析，认为该方法治疗PD便秘方面疗效较好，值得进一步研究；陈小敏[10]用补益肝肾方(含法半夏)联合吡贝地尔治疗晚期PD，均发现疗效显著。从以上研究者的实验结果可以看出，半夏对治疗PD具有一定的疗效，值得深入研究并在临床中推广运用。

1.3 药理作用机制

周芳等[6]对半夏总生物碱改善PD大鼠的学习记忆能力的作用机理深入探讨，发现其可能与半夏总生物碱上调中脑黑质热休克蛋白70(HSP70)的表达有关。段凯[11]制备大鼠PD模型，用0.9%氯化钠溶液(阴性对照)、美多巴20 mg·(kg·d)-1(阳性对照)和不同浓度的半夏生物碱分别给大鼠灌胃，观察各组大鼠的反应。通过对大鼠脑皮质匀浆及血清丙二醛(MDA)、过氧化氢(H2O2)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)的测定，发现模型组大鼠脑组织和血清GSH含量较正常组明显减少，半夏总生物碱治疗组大鼠脑皮质和血清GSH含量较模型组显著增加。结果说明，经过半夏总生物碱的治疗，机体抗氧化能力增强，提示半夏总生物碱可以拮抗氧化应激损伤，抑制中枢神经系统的细胞凋亡。

2 癫痫

2.1 癫痫的症状

癫痫，俗称羊癫疯，是大脑神经元突发性异常放电造成大脑功能短暂性障碍的一种疾病[12]。世界卫生组织(WHO)和国际抗癫痫联盟在提出癫痫定义时，特别强调癫痫是多种病因引起的一种慢性脑部疾病，发病率高、致残率高、病程长、治疗难度大，严重影响患者的身心健康和生活质量[13]。

2.2 半夏治疗癫痫的疗效

2.2.1 半夏粉治疗癫痫的疗效 中药治疗癫痫已有两千多年的历史，且我国拥有丰富的抗癫痫中药资源。据不完全统计，在350个中医治疗癫痫的首方中，对单味药物使用频率进行分析，半夏位于第四位[14]。目前临床上使用半夏治疗癫痫也已经有成功案例。如曾莲英等[15]、王玉平等[16]应用半夏胶囊(半夏粉)分别成功治愈58例、12例小儿癫痫患者。

2.2.2 含半夏复方治疗癫痫的疗效 在抗癫痫中药提取物合理配伍的实验研究中，成银霞[17]选取抗癫痫活性较强的4种单味中药：钩藤、半夏、石菖蒲和柴胡，结合中医理论及治则进行组方，结果表明，半夏+钩藤、半夏+钩藤+石菖蒲+柴胡具有良好的抗戊四唑惊厥(MET)发作和抗最大电休克惊厥(MES)发作的作用，表明半夏在治疗癫痫疾病方面具有研究潜质。此外，张永洛等[18]用半夏天麻白术汤治疗癫痫患者41例，疗效显著。观察患者外周血T细胞亚群与白细胞介素2受体，结果表明，半夏天麻白术汤在调节癫痫患者的免疫功能紊乱方面有重要作用。

2.3 药理作用机制

杨蓉等[19]比较天南星、钩藤、石菖蒲、柴胡及半夏5种常用中药对青霉素诱发的大鼠惊厥模型的作用，观察各药对癫样放电的影响，同时用高效液相色谱技术检测谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)等癫痫相关递质的变化情况。结果显示，半夏增加了GABA的含量，降低了Glu的含量，推测半夏的抗癫痫作用可能与增强GABA抑制功能和抑制Glu兴奋功能有关。

马永刚[20]观察了半夏总生物碱对癫痫大鼠大脑皮层脑电图(EcoG)、大鼠大脑皮层诱发电位(CEP)的影响，发现半夏总生物碱可使侧脑室注射青霉素或L-谷氨酸诱发癫样放电的潜伏期明显延长，显著降低CEP振幅，明显对抗癫性发作。此外，马永刚还分析了GABA受体和Glu受体的变化，以及脑内GABAA受体信使核糖核苷酸(mRNA)的表达情况，并结合前期实验认为半夏总生物碱抗癫痫的机理可能是：1)增加脑内一致性神经递质GABA的含量，GABA激活GABAA、GABAC或GABAB受体，调节相关离子通道的开关，改变离子流的变化，抑制兴奋性神经递质的释放；2)减少脑内兴奋性神经递质Glu的含量，使得Glu通道的兴奋性毒性减弱，发挥抗癫痫作用；3)增加脑内GABAA受体mRNA的表达，增加GABAA受体的数目，使脑内抑制功能增强。

3 呕吐

3.1 呕吐临床表现和分类

呕吐是通过胃的强烈收缩迫使胃或部分小肠的内容物经食管、口腔而排出体外的表现[21]。按照发生机制可以分为反射性呕吐和中枢性呕吐。其中反射性呕吐是由咽部刺激、胃肠道疾病等所致；中枢性呕吐是由神经系统疾病，诸如颅内感染、脑血管疾病以及全身性疾病，如尿毒症、肝昏迷等所致[22-23]。

3.2 半夏止呕的疗效

3.2.1 半夏提取物止呕的疗效 动物实验显示，姜半夏(姜半夏醇提物)对中枢性和外周性呕吐均有明显镇吐作用，但不能对抗旋转刺激装置诱发水貂产生运动病的恶心呕吐症状[24]。在临床方面，半夏对放化疗和神经系统疾病引起的呕吐的治疗效果显著。张向农等[25]对半夏口服液(姜半夏水提物)治疗放化疗呕吐进行临床研究，结果表明，放疗加半夏组呕吐控制总有效率明显高于单纯放疗组，化疗加半夏组总有效率亦明显高于单纯化疗组。因此认为半夏口服液可有效治疗放化疗所致的恶心呕吐。

3.2.2 含半夏复方治疗呕吐的疗效 钱亚铃等[26]开展复方半夏口服液抗恶性肿瘤化疗所致呕吐的临床与实验观察，结果显示，复方半夏口服液止吐有效率为94.6%，稍高于西药灭吐灵组(止吐有效率为85.0%)，并且在食欲及预后方面也优于灭吐灵。

3.3 半夏治疗呕吐的作用机制

3.3.1 有效部位 半夏的止呕作用大多认为是其生物碱在起作用。姜半夏醇提物对顺铂和阿朴吗啡两种致呕剂所致水貂呕吐均有止呕作用；水煎剂预处理可减少顺铂和阿朴吗啡引起干呕的次数，对顺铂所致呕吐仅减少呕吐次数；水提物对顺铂致呕可减少呕吐次数，对阿朴吗啡所致呕吐无效[24]。实验结果表明，姜半夏止呕作用的有效成分主要是醇提物，其活性成分可能与生物碱有关。《新编中药志》中记载[27]，半夏的各种制剂经灌服或皮下给鸽、犬、猫等，对阿普吗啡、洋地黄、硫酸铜引起的呕吐都有止吐作用，发现其有效成分为生物碱、植物甾醇及L-麻黄碱。

另外，吕爱娟[28]证明，半夏水溶性有机酸类成分是半夏止呕的有效组分。吕爱娟以硫酸铜和顺铂致家鸽呕吐两种致呕模型，对半夏醇水提取物进行药效筛选。先按极性进行筛选，发现止呕活性部位主要集中在正丁醇层中。之后采用弱碱性阴离子树脂将正丁醇部位中的有机酸类成分分离出来。止呕实验结果表明，有机酸部位的止呕作用优于非有机酸部位，说明半夏的水溶性有机酸类成分可能也是半夏止呕的有效组分之一。半夏的具体止呕成分或者活性部位还需进一步研究。

3.3.2 作用受体 呕吐的发生机制主要为外界刺激作用于肠道黏膜，肠道细胞释放神经递质，作用于腹腔迷走神经，传入神经末梢的相关受体，迷走神经纤维投射到背侧脑干，多数投射到孤束核(NTS)，少数投射到最后区(呕吐中枢，CTZ)，这两个部位被称为迷走背核复合体，再由传出神经传出而引起呕吐[29]。在迷走背核复合体中存在大量在呕吐过程中扮演重要角色的受体，包括多巴胺2(D2)受体、5-羟色胺3(5-HT3)受体、神经激肽-1受体等。传出神经主要包括食管、胃、小肠的迷走传出神经，它们支配腹肌的脊髓运动神经元、膈肌的运动神经元等。

有研究表明顺铂可作用于消化道的嗜铬细胞，释放5-HT8，作用于胃肠和延脑CTZ 5-HT3受体，引起呕吐[30]。阿朴吗啡主要可激活多巴胺受体，刺激CTZ引起呕吐[31-32]，而姜半夏对顺铂、阿朴吗啡所致呕吐均有效，说明其通过抑制中枢止呕[24，30，33]，但其化学结构及作用于何种受体发挥止呕作用仍需进一步研究。

半夏止呕不仅与其中枢抑制作用有关，还与激活迷走神经传出活动的功能有一定关系。大鼠呕吐时其迷走神经胃支传出活动减弱，半夏甲醇提取物和水提物经十二指肠插管对大鼠给药，切断大鼠左侧迷走神经以阻断传入途径，从根部切断右侧迷走神经胃支，记录给药前后电位差。结果发现，半夏的甲醇提取物及水提取物都具有激活迷走神经传出活动的作用[34]。Niijima A等[35]也证明了半夏对胃迷走神经的作用是通过十二指肠和小肠激活胃迷走神经传出的。

4 失眠

4.1 失眠的症状与危害

失眠表现为有充足睡眠时间个体出现长时间的入睡困难、频繁觉醒或醒后不易再睡、睡眠质量不佳、持续睡眠时间减少等症状[36]。失眠是临床常见病，严重影响患者工作、学习和生活，并能诱发、加重其他疾病。流行病学调查结果显示，我国慢性失眠症的患病率在6%～30%，普通成年人群中失眠的患病率在9.2% ～11.2%[37-38]。

4.2 半夏治疗失眠的疗效

4.2.1 半夏提取物治疗失眠的疗效 半夏具有良好的镇静作用，为治疗失眠常用之品。在动物实验方面，生半夏、法半夏水提物对小鼠的直接睡眠作用较弱，但却能显著增加戊巴比妥钠阈下剂量的动物入睡率；半夏醇提物和苦参水提物联合使用能显著延长戊巴比妥睡眠小鼠的睡眠时间[39]，证明了半夏在治疗失眠方面的作用。

4.2.2 含半夏复方治疗失眠的疗效 在临床方面，王东明[40]对半夏治疗失眠的疗效以及临床机制进行观察和研究，以半夏汤(半夏、秫米两味中药组成)为主方，随证加减，以谷维素、安神补脑液为对照。结果显示，实验组总有效率为92.5%，对照组为67.9%，表明半夏治疗失眠疗效显著。王东明认为，其作用机制为半夏具有交通阴阳的独特功能，并富含生物碱、挥发油、脂肪酸、番醇类等，能降低组织细胞内一些酶的活性，从而抑制中枢神经系统，起到镇静催眠的作用。

4.3 半夏镇静催眠的作用机制

4.3.1 有效部位 半夏乙醇提取物镇静催眠作用明显[41]。陈刚[42]对半夏醇提物进行进一步的分析，结果显示，半夏醇提物的乙酸乙酯部位镇静催眠作用明显，正丁醇部位镇静催眠作用不明显。且乙酸乙酯部位使用剂量(8 g·kg-1)比半夏醇提物(12 g·kg-1)更少，为寻找镇静催眠有效成分奠定了基础。

4.3.2 作用机制 目前，半夏镇静催眠作用的机制尚不明确。有学者[40]认为，半夏富含生物碱、挥发油、脂肪酸、番醇类等成分，能降低组织细胞内一些酶的活性，从而抑制中枢神经系统，起到镇静催眠的作用。

5 半夏治疗神经系统疾病应注意的问题

5.1 半夏的毒性

半夏是临床常用的有毒中药。统计结果显示，在558个常用中医处方中，半夏的使用频率居于第22位[43]。《神农本草经》将半夏列入草部下品，多毒不可久服。临床上半夏轻度中毒表现为口腔发痒、疼痛、恶心呕吐、泄泻等；中度可见失音、呼吸困难；严重的喉头水肿可致呼吸困难，并发急性肺水肿、左心衰竭、心律失常、休克、呼吸中枢麻痹而死亡[44-45]。

半夏的毒性成分尚未定论，目前主要有3类观点：1)原儿茶醛[46]为半夏辛辣刺激性物质。它不易溶于水，但遇高温后分解，故生半夏入膏散时有毒副作用，经过炮制或水煎煮无刺激作用。李国亮[47]认为，生半夏入汤剂时先煎30 min，这样绝无口麻等副作用。但有学者[48]提出疑义，某些具有很高含量的原儿茶醛的中药并没有辛辣刺激性或明显的毒性报道；2)半夏的毒性成分主要是2，5-二羟基苯乙酸(尿黑酸，homogentisicacid)及其葡萄糖苷，以及不溶或难溶于水、不能单独被水漂姜浸等所破坏的甾醇类、辛辣醇和生物碱[49]；3)特殊晶型的针晶复合物被称为“毒针晶”，其为半夏的主要刺激性物质[50]。“毒针晶”主要由草酸钙和蛋白组成，草酸钙没有刺激性作用，而组成毒针晶的蛋白可以显著加重豚鼠破损皮肤的炎症反应，且半夏针晶上带有的半夏凝集素蛋白是半夏毒针晶进一步诱发炎症反应的刺激物。

虽然半夏的毒性物质还没有确切的结论，但是通过炮制、配伍等方法可以降低半夏的毒性。经过炮制得到的姜半夏、法半夏、清半夏的刺激性明显低于生半夏[51]，且有效成分损失少[52]，临床应用疗效更确切，值得深入探究。

5.2 半夏真伪问题

半夏流通过程掺假掺杂严重，水半夏和虎掌南星是主要的伪品。水半夏与半夏在性状、显微、功能和药理作用方面都有显著的差异，切不可混用[53]。虎掌南星因生长期短、产量高，且与半夏十分相似，也经常冒充价格更高的半夏药材。比如在河北安国等地上万亩种植的虎掌南星，收获时将个小的当半夏销售，个大的作为天南星销售。半夏与虎掌南星在药性和成分上均不相同。孟祥松等[54]对半夏及其伪品的高效液相指纹图谱进行研究，发现半夏与其他天南星科植物的化学成分不完全相同，指纹图谱上各有特征，此类药物不能混用。

5.3 半夏治疗神经系统疾病作用机理尚需深入研究

随着研究的深入，越来越多的研究者发现了半夏对神经系统的作用，并利用相关的药理研究实验解答了半夏止呕、镇静、中毒等作用机理。但多数研究仍停留在含半夏的经方药效验证、有效部位的确定以及药理研究的初步阶段，对半夏各单体成分的具体作用机理尚缺乏系统研究。同时，半夏对呕吐、失眠、癫痫等神经系统疾病的作用是对半夏燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结等原始功能的现代解释和扩展应用。后期课题组将进一步研究半夏在其他神经系统疾病方面的应用，深入研究半夏对神经系统的相关作用，阐明其药理作用，为半夏治疗神经系统相关疾病提供参考依据。

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ResearchProgressonRhizomaPinelliaeApplicationinNeurologicalDisease

LI Pengying1，2，YUNianjun3*，LIYong4，5，YANGGuang1，ZHOULiangyun1，ZhouXiuteng1

(1.NationalResourcecenterforChineseMateriaMedica，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，StateKeyLaboratoryBreedingBaseofDao-diHerbs，Beijing100700，China;2.InstituteofChineseMateriaMedica，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100700，China;3.SchoolofPharmacyAnhuiUniversityofChineseMedicine，Hefei230031，China;4.AnHuiChunZhiWeiAgriculturalTechnologyLimitedCompany，Taihe236600，China;5.AnHuiZhenZhongAgriculturalTechnologyLimitedCompany，Taihe236600，China)

As a common traditional Chinese medicine，Rhizoma Pinelliae has a long history in clinic application，and its first record appeared in the ”Sheng Nong's herbal classic”.Rhizoma Pinelliae has a variety of pharmacological activity，besides traditional functions，such as eliminate dampness and phlegm，alleviate vomiting，dissolve lumps and resolve masses.Modern pharmacological studies show that Rhizoma Pinelliae also has new functions，including anti-inflammatory，antiviral，anti-cancer，reducing blood lipid and curing coronary heart disease，and so on.Refer to the corresponding articles，the author finds that the part of the pharmacological effects of Rhizoma Pinelliae is related to its role in nervous system.This article reviews the latest research progress of Rhizoma Pinelliae in the application of neurological disease.

Rhizoma Pinelliae；pharmacology；nervous system；toxicity

2015-10-27)

科技型中小企业技术创新项目(14C26213401738)

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俞年军，副教授，研究方向：中药生物技术和栽培药材质量等研究；Tel：(0551)5169306，E-mail：ynj2005288@sina.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.3.031