联合治疗黄褐斑的研究进展

朱丽萍 刘海洋 庞勤 何黎

650032昆明医科大学（朱丽萍）；中国科学院昆明植物研究所（刘海洋）；昆明薇诺娜美容中心（庞勤）；昆明医科大学第一附属医院皮肤科 云南省皮肤性病研究所 云南省工程技术研究中心（何黎）

联合治疗黄褐斑的研究进展

朱丽萍 刘海洋 庞勤 何黎

650032昆明医科大学（朱丽萍）；中国科学院昆明植物研究所（刘海洋）；昆明薇诺娜美容中心（庞勤）；昆明医科大学第一附属医院皮肤科 云南省皮肤性病研究所 云南省工程技术研究中心（何黎）

黄褐斑是一种常见的皮肤色素代谢障碍性疾病，因病因及发病机制复杂，单药治疗疗效不佳或不良反应较大，而联合治疗因疗效佳、不良反应小受到医生的亲睐。目前黄褐斑的治疗多样，主要有口服、外用药物，激光或光子疗法，多种方案联合治疗等。黄褐斑的治疗需根据患者病因、病程、临床分型、既往治疗情况等制定个性化治疗方案。多重治疗、序贯治疗或补充治疗应纳入黄褐斑治疗中。

黄褐斑；治疗应用；激光；外用药；中草药

黄褐斑是一种常见的皮肤色素代谢障碍性疾病，好发于育龄期女性，但各年龄、种族、肤色、男女均可发病。黄褐斑好发于面颊、唇周、额部，偶发于上肢，其病因及发病机制复杂，单药治疗疗效不佳或不良反应较大，而联合治疗因疗效佳、不良反应小受到医生的亲睐。

一、三联或二联局部外用制剂

1.氢醌+维A酸+氟轻松醋酸酯：在美国，一个含4%氢醌 （hydroquinone,HQ）、0.01%氟轻松醋酸酯（fluocinolone acetonide,FA）、0.05%维 A 酸（retinoic acid,RA）的乳膏被推荐为黄褐斑的基础治疗方案［1］。Cestari等［2］研究发现，用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏治疗6个月后，改善率明显优于单用氢醌。Arellano等［3］对242例已用局部外用药治疗了8周的患者进行治疗，其中Ⅰ组用每周2次外用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏，Ⅱ组用逐渐减量法（即第1周每周3次，第2周减为每周2次，第4周后每周使用1次），随访半年后发现两种治疗方案均对预防中、重度黄褐斑复发有效，Ⅰ组更能延迟复发时间。Gong等［4］对233例中国女性黄褐斑患者用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA乳膏每晚1次外用治疗，与安慰剂对照组相比，试验组疗效显著。以上3项研究表明，含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏治疗黄褐斑有效、不良反应少，推荐用于黄褐斑的治疗及预防复发。Mahajan等［5］报道，20%羟基乙酸联合20%壬二酸与含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏疗效相当。

2.氢醌+维A酸+缩丙酮化合物：该方案在2006年以前被美国推荐为黄褐斑治疗金标准，美国及其他国家医院和药厂在此基础上将其改造为不同的配方。Pratchyapruit等［6］对34例黄褐斑患者用上述联合方案的两种不同配方［配方一：4%HQ+0.05%RA+0.01%曲安奈德乳膏（triamcinolone acetonide，TA）；配方二：4%HQ+0.02%TA+ 少量 0.05%RA］的疗效进行了比较，结果显示二者疗效相当，此后坚持治疗并随访32周，其中21例患者出现轻度复发，2组复发率差异无统计学意义。该研究提出（4%HQ+0.05%RA+0.01%TA或0.02%TA）仍是黄褐斑治疗的经典方案，为预防复发，需要坚持足够长的疗程。

3.氢醌+羟基乙酸+透明质酸：Ibrahim等［7］将100例黄褐斑患者随机分为5组，分别设计对应的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组配方，Ⅰ组配方中只含10%氢醌的霜剂，Ⅱ组配方中含10%氢醌和10%羟基乙酸，Ⅲ组配方中含10%氢醌和0.01%透明质酸，Ⅳ组配方中同时含10%氢醌、10%羟基乙酸、0.01%透明质酸，Ⅴ组为不含任何有效成分的安慰剂。Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ组显效，Ⅱ组有效，不良反应最明显为Ⅱ组，该研究表明，联合10%的氢醌、10%羟基乙酸、0.01%透明质酸治疗黄褐斑是一种有效、不良反应少的治疗方案，不推荐联合氢醌和羟基乙酸方案。

4.由甘油磷酸二钠、L-亮氨酸、苯乙基间苯二酚、十一碳烯酰基苯丙氨酸合成的乳剂：Gold等［8］对20例轻中度黄褐斑患者用由甘油磷酸二钠、L亮氨酸、苯乙基间苯二酚、十一碳烯酰基苯丙氨酸合成的乳剂每天2次外用，治疗12周有效，该研究表明，在日常使用防晒霜的同时提倡使用含上述成分的乳液进行维持治疗。

5.水杨酸+氢醌：Kodali等［9］对20例双侧面颊均患黄褐斑的患者进行治疗，每天2次外用4%氢醌霜，并使用20%～30%水杨酸剥脱治疗4次，8周后发现2组疗效无差异，该研究提出水杨酸辅助氢醌治疗黄褐斑无效。

6.氢醌、水杨酸轭合物：Hsieh 等［10］将单酯（4-羟基，1,2羟基苯甲酸丁酯）和二酯（1,4二苯基，2羟基苯甲酸丁酯）轭合物用于猪和小鼠的皮肤上，结果发现这种轭合物比氢醌霜和水杨酸单体亲油性更高，亲水性更低，吸收进入皮肤后，在酶的催化下迅速水解为单体，由于其吸收率高和耐受性好，可作为黄褐斑治疗的新选择。但该方案尚未运用于临床，故其安全性和有效性尚待临床试验证实。

二、多种系统用药联合

口服原花青素+维生素A、C、E：原花青素是黄酮类化合物的聚合物，具有抗氧化和抗炎特性。Handog等［11］研究表明，每天口服补充原花青素和维生素A、C、E对治疗黄褐斑有效。

三、多种激光联合

1.1064 nm QS-Nd：YAG激光+1550 nm非剥脱性点阵激光：Kim等［12］对26例双面颊均患黄褐斑的患者进行双侧面部对比治疗，试验组用 QS-Nd：YAG 激光（1.2～1.4 J/cm2）联合1550 nm非剥脱性点阵激光（动力学模式，能量密度6～8 mJ/MTZ；总密度300 MTZs/cm2）每2周治疗1次，共治疗10次。对照侧单用相同系数的QS-Nd：YAG激光，结果在疗效、复发率及患者满意度评价方面二者均无差异。

2.双波长（578 nm+511 nm）溴化铜激光联合：Lee 等［13］对10例难治性黄褐斑患者治疗前取组织活检，后用578 nm和511 nm的溴化铜激光复合模式每2周照射1次，治疗1个月后，患者红斑减少、色素减退，再次取组织活检进行免疫组化后发现黑素抗体、CD34、内皮素1、血管内皮生长因子表达下调，该研究表明，溴化铜激光复合模式对于合并毛细血管扩张的亚洲女性黄褐斑患者具有潜在应用价值。Eimpunth等［14］用该激光对24例中国台湾女性黄褐斑患者进行治疗无效。两项研究表明，578 nm+511 nm的双波长溴化铜激光治疗黄褐斑的有效性需更多研究证实。

四、中药联合针灸

Feng等［15］对60例黄褐斑患者进行研究，试验组依据患者肝气郁结、脾胃虚弱或是肝肾虚分别用相应的中药方，于面部及躯干选取部分穴位进行针灸治疗。对照组用口服维生素C每次200 g，每天3次，维生素E每次100 g，每天2次，治疗3个月后试验组明显优于对照组。该研究表明，中药联合针灸治疗黄褐斑可能有一定的疗效。

五、激光联合药物

1.氨甲环酸 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Shin 等［16］将49例女性黄褐斑患者随机分成2组，2组均用1064 nm QSNd：YAG 激光（1.2～ 1.5 J/cm2）治疗 2次，试验组加服氨甲环酸片8周。结果试验组总体改善优于对照组，该研究表明，口服氨甲环酸片可以加强QS-Nd：YAG激光的疗效。

2.含4%HQ+0.01%FA+0.05%RA的软膏+1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Jeong 等［17］对 13 例黄褐斑患者进行双侧面部对比研究，一侧先用（4%HQ+0.01%FA+0.05%RA）方案治疗 8 周，后用 1064 nm QS-Nd：YAG 激光（1.5 ～ 2 J/cm2）治疗，另一侧顺序相反。结果发现先用含4%HQ+0.01%FA+0.05%RA的软膏治疗一侧疗效优于先用激光治疗侧，该研究表明，先用含4%HQ+0.01%FA+0.05%RA的软膏后用QS-Nd：YAG激光治疗疗效及安全性均更佳。

3.30%羟基乙酸 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Park 等［18］对16例黄褐斑患者进行双侧面部对比治疗，试验组用30%羟基乙酸每2周治疗1次联合1064 nm QS-Nd：YAG（2.0～2.3 J/cm2）每周治疗1次，对照组单用相同参数调QS-Nd：YAG激光治疗，6周后试验组在治疗混合型黄褐斑时优于对照组。Vachiramon等［19］也对15例男性黄褐斑患者进行相同研究，结果显示该联合方案可暂时性减少男性黄褐斑，但不良反应多，权衡利弊暂不建议使用该方案。

4.2%氢醌 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Wattanakrai等［20］对22例女性黄褐斑患者进行双侧面部对比治疗，试验侧用1064 nm QS-Nd：YAG（3.0～ 3.8 J/cm2）每 1～ 2周治疗 1次联合局部外用2%氢醌，对照组单用氢醌治疗，激光治疗5次后评估疗效及安全性。结果显示，加用激光组仅显示暂时性的疗效，不良反应为炎症后色素沉着和复发等，故不推荐氢醌联合1064 nm QS-Nd：YAG激光治疗黄褐斑。

5.Jessner溶液 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Lee 等［21］对18例黄褐斑患者进行双侧面部对比治疗，试验组用1064 nm QS-Nd：YAG激光（1.5～2J/cm2）联合Jessner溶液（14%水杨酸、14%乳酸、14%间苯二酚的酊剂）治疗黄褐斑，对照组单用1064 nmQS-Nd：YAG激光，治疗8周时，试验组疗效优于对照组，但是到20周时两组疗效差异均无统计学意义。该研究表明，联合治疗方案早期疗效优于单用激光，但长期疗效二者相当。

6.含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏+脉冲染料激光：Thierry等［22］对13例女性患者进行双侧面部对比治疗，试验组每天2次外用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏外用1个月后，每3周用脉冲染料激光治疗1次，共治疗3次。对照组单用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏治疗，发现试验组先取得良好疗效但很快出现色素沉着。该研究者建议以后不再尝试该方案。

7. 含 4%HQ、0.01%FA、0.05%RA 的 乳 膏 +IPL：Goldman等［23］对56例黄褐斑患者进行双侧面部对比治疗，试验组用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏外用治疗，对照组用只含氢醌的霜剂每天2次治疗1周后，第2～6周只用IPL治疗，6到10周时再次分别用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏和含氢醌霜剂局部外用。研究表明含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏联合IPL更为安全、有效。Figueiredo等［24］也对62例女性顽固性黄褐斑患者进行治疗，试验组单用IPL每2周治疗1次，对照组联合含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏，结果联合治疗优于单用IPL，该研究表明含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏联合IPL为治疗难治性、真皮型黄褐斑一种安全、有效的治疗方法。

8.1550 nm非剥脱点阵激光+三氯乙酸：Hong等［25］对18例女性患者进行双侧面部对比治疗，试验组用1550 nm非剥脱点阵激光联合15%三氯乙酸，对照组单用1550 nm非剥脱点阵激光，治疗4周时2组均有效，但12周时17例患者均复发，2组间差异无统计学意义。该研究者建议多重治疗、序贯治疗或补充治疗应纳入黄褐斑治疗中。

9.1550 nm非剥脱点阵激光+4%HQ、0.1%TA、0.05%RA合剂：Kroon等［26］对单用点阵激光和联合4%HQ、0.1%TA、0.05%RA合剂对治疗中、重度黄褐斑的疗效也作了对比，结果发现二者在疗效及复发率上差异均无统计学意义。研究表明，点阵激光可以作为局部治疗无效时的备选方案，可能与其能增加药物渗透性有关。Wind等［27］研究发现，1550 nm非剥脱性点阵激光治疗黄褐斑出现色素沉着、局部刺激、复发等不良反应。故点阵激光治疗黄褐斑的安全性有待更多研究证实。

10.1540 nm饵玻璃点阵激光 +含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏：Tourlaki等［28］对 76例单用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA乳膏无效的黄褐斑患者进行治疗。对受试者先用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏每天1次外用，10 d后继续用1540 nm饵玻璃点阵激光每3周1次进行治疗，发现联合治疗1个月后，67.1%患者症状明显改善，6个月症状明显改善76%。该研究表明，联合该方案治疗黄褐斑有效，但持久疗效受限。

11.维生素C磷酸酯镁+脉冲荧光：Shaikh等［29］对65例难治性黄褐斑患者用5%维C磷酸酯镁治疗12周，分别在第3、6、9周时加用脉冲荧光（能量密度 12～14 J/cm2，脉宽 15 ms，光斑3 cm2）进行治疗，治疗前后对比，表明该方案治疗难治性黄褐斑安全有效、耐受性好，但是治疗后需持续巩固疗效。

12.单级射频 +含 1%曲酸的乳液：Cameli等［30］对 50例黄褐斑患者联合应用单极射频和经皮超声导入含1%曲酸的乳液，每周治疗1次，治疗前、治疗1周及6周时对患者进行评估，与治疗前相比疗效显著且未观察到任何不良反应。表明该治疗方案有效、耐受性好，为黄褐斑的治疗提供了新思路。

六、结语

目前黄褐斑的治疗多样，主要有口服、外用药物，激光或光子疗法，多种方案联合治疗等。单一用药因疗效差、不良反应多或复发率高逐渐被淘汰，主张多种方案联合治疗。黄褐斑的治疗需根据患者病因、病程、临床分型、既往治疗情况等制定个性化治疗方案。多重治疗、序贯治疗或补充治疗应纳入黄褐斑治疗中。

志谢 昆明医科大学周薇教授、第一附属医院皮肤科顾华老师、吕乐春老师、黄小凤、王银娟

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Combination therapy for melasma

Zhu Liping,Liu Haiyang,Pang Qin,He Li
Kunming Medical University,Kunming 650032,China（Zhu LP）;Kunming Institute of Botany,Chinese Academy of Sciences,Kunming 650051,China（Liu HY）;Winona Medical Cosmetic Center,Kunming 650100,China（Pang Q）;Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Institute of Dermatology and Venereology,Yunnan Engineering and Technology Research Center,Kunming 650032,China（He L）

Melasma is a common cutaneous disorder of pigment metabolism with complex etiology and pathogenesis.Combination therapy has been preferred by dermatologists for better therapeutic effects and less adverse reactions compared with monotherapy.At present,the treatment of melasma is diversiform,mainly including oral or topical drugs,lasers or photon therapy and combination therapy,etc.Individualized treatment is recommended based on etiology,clinical course and types of melasma,as well as previous treatment history.Combination therapy,sequential therapy or supplement therapy should be included in the treatment of melasma.

Chloasma;Therapeutic uses;Lasers;External application drugs;Drugs,Chinese herbal

He Li,Email：helikm2662@126.com

2015-04-29）

（本文编辑：吴晓初）

何黎，Email：drheli2662@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.02.022

教育部2013年度“创新团队发展计划”项目（RIT13067）；云南省高层次人才培养计划项目（L-201011）；云南省创新团队计划项目（2014HC008）

Fund programs:Program for Innovative Research Team in University of Ministry of Education of China in 2013（RIT13067）;Program for Fostering High-level Talents of Yunnan Province of China （L-201011）;Program for Innovative Research Team of Yunnan Province of China（2014HC008）