经皮冠状动脉介入术后并上消化道出血研究进展

盛 洁，赵然尊

(遵义医学院附属医院 心内科，贵州 遵义 563099)



综 述

经皮冠状动脉介入术后并上消化道出血研究进展

盛 洁，赵然尊

(遵义医学院附属医院 心内科，贵州 遵义 563099)

近年来，随着双联抗血小板治疗、抗凝药物以及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的广泛应用，急性冠脉综合征(acute coronary syndromes ，ACS)患者再发缺血事件的风险和死亡率得到显著降低。然而，上述治疗措施在临床获益的同时，与之相关的出血事件尤其是上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding ，UGIB)逐渐引起临床医师的关注。PCI术后一旦发生UGIB，抗栓与止血的矛盾是临床医师必须面对的一个棘手问题。因此，需要临床医师在维持抗栓治疗效果的同时积极寻求最大限度减少出血风险的策略。本文综合近年来的相关研究，探讨PCI术后UGIB的发病率、发病机制、UGIB对预后的影响以及预防。

急性冠脉综合征；上消化道出血；经皮冠状动脉介入术；双联抗血小板治疗

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病的严重类型，动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂继发完全或不完全闭塞性血管内血栓形成是ACS的重要病理学机制，血小板激活在ACS的发生、发展过程中起着重要作用。早期经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention ，PCI)目的为了尽早开通犯罪血管，恢复心肌血流灌注，术后需常规使用口服抗血小板药物(阿司匹林和噻吩吡啶类药物)，经皮下注射或静脉使用抗凝血酶类(普通肝素，低分子肝素或比伐卢定等)，对于部分高危ACS患者还需经常静脉给予GP IIb/IIIa受体拮抗剂(glycoprotein IIb/IIIa inhibitors，GPI)(如替罗非班)，这些药物作为PCI术后降低缺血并发症的辅助治疗，如支架内再狭窄和支架内血栓形成[1]。随着治疗疗效的增强，与血栓形成相关的主要心脏不良事件风险如死亡、再发缺血事件等得到降低，而其疗效进一步改善的潜力有所下降，同时，上述改善ACS患者预后的治疗手段都有可能增加出血风险。因此，新的注意力被引向风险/获益的另一边：出血事件。PCI术后常见的出血事件包括动脉穿刺点出血和非穿刺点出血，后者以上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding，UGIB)最为常见[2]，为了尽量减少出血而中断抗栓治疗可能会重新恶化血栓形成的风险，允许新生血栓增生堆积，导致PCI术后不良事件风险增加甚至手术失败。

1 PCI术后UGIB的发病率

据以往研究报道，PCI术后任何类型消化道出血的发病率在0.4%～3.3%[3]。Lee等一项回顾性研究纳入了2006～2012年共3541名行PCI治疗的患者，共40例患者(1.13%)在1年间发生了UGIB，平均每月UGIB发生率为0.08%，而13例(0.4%)UGIB发生在术后4周内，该项研究并未排除合并胃肠肿瘤病史患者[3]。我国一项大型回顾性研究纳入了2009～2014年PCI术后ACS患者共9118例，不同于Lee等人的研究，该研究排除了消化道肿瘤病史、静脉曲张和胃镜阴性的UGIB，其1年内UGIB发病率为0.61%，平均每月累计发病率为0.04%，而第1个月累积发病率为0.16%，较国外学者研究报道的发生率低，可能由于该项研究UGIB纳入指标较为严格且质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)使用更为普遍[4][2008年10月美国心脏学会(AHA)、美国心脏病学基金会(ACCF)及美国胃肠病学会(ACG)联合发表了《减少抗血小板药物和非甾体类抗炎药的消化道出血风险专家共识》建议急性心肌梗死后服用抗血小板药物的患者同时服用质子泵抑制剂以减少胃溃疡和消化道出血的风险[5]]。因此， UGIB发病率根据住院期间治疗方案，手术病因，纳入和排除标准，以及对出血定义(如使用欧美出血学术研究会(BARC)，心肌梗死溶栓治疗(TIMI)等所制定的出血标准)的不同而存在差异。此外，临床上一些轻微的出血事件不易被察觉也会对数据造成一定程度的影响。Aryeh S等[6]的一项病例对照研究，分析了7240例ACS患者的住院资料，住院期间共64名(0.9%)患者发生UGIB(其中50例于住院期间接受PCI治疗)。而Chin等人[2]发现，PCI术后30d内的UGIB发生率为1.2%。另外也有研究表明，PCI术后1月内的大出血发生率在0.6%～2.3%，这意味着PCI术后第1个月似乎是UGIB的高风险时段[2,7]。

围手术期服用高负荷剂量抗血小板类药物，复杂的抗栓治疗策略以及应激等因素可能造成了PCI术后早期UGIB的高发病率。这给予我们提示，即在PCI围手术期，对于高危患者应特别注意UGIB事件的发生，加强制酸护胃治疗。总的来说，PCI术后UGIB的发生率在过去10年间总体呈下降趋势，这可能是由于临床医师对这一问题的认识逐渐加强，能够识别高危患者，调整高危患者抗血栓策略并加强制酸护胃等个体化治疗从而尽可能降低了UGIB发病率。

2 发病机制及高危人群

2.1 药物因素 中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)提出[8]，在无禁忌症情况下(如高出血风险)所有行PCI治疗患者围手术期应服用阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂如氯吡格雷，这种双联抗血小板治疗(dual anti-platelet therapy，DAPT)在药物洗脱支架(drug-eluting stent ，DES)植入后要求至少维持12个月(IA类推荐)。而抗血小板治疗一方面作为PCI术后降低缺血并发症的辅助治疗，能够降低血栓形成相关的主要心脏不良事件风险如死亡、再发缺血事件；另一方面造成消化道黏膜损伤，导致溃疡、出血甚至危及生命。

2.1.1 阿司匹林 阿司匹林与UGIB的相关性迅速上升，已成为发达国家消化性溃疡出血的重要原因之一[9]。其病理损伤机制如下[10]：①药理损伤：阿司匹林使环氧合酶(cyclooxygenase，COX)活性中心的丝氨酸乙酰化而永久失活，由COX介导生成的前列腺素减少，从而由之转变而来的血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)合成减少而达到抗血小板聚集作用。COX存在两种同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1为结构酶，生理情况下即存在并主要表达于胃黏膜，主要介导生理性前列腺素类物质的生成，该类物质能够促进胃黏膜上皮细胞分泌碳酸氢根离子以中和氢离子，也可改善胃黏膜血供，具有胃黏膜保护作用；COX-2在炎性细胞因子刺激下介导炎性前列腺素物质生成。作为非选择性COX抑制剂，阿司匹林对COX-1的抑制作用阻断胃黏膜生理前列腺素的生成，因此胃黏膜血流供应障碍，上皮脱落速度增加，防御能力下降，是阿司匹林造成胃肠黏膜损伤的主要机制。②直接损伤：阿司匹林口服后在胃内酸性环境下开始崩解吸收，小肠上部可被吸收大部分，沿途对消化道黏膜存在直接刺激作用，它能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的疏水保护屏障，胃酸易反向弥散至组织中损伤黏膜和上皮细胞，致使局部毛细血管破裂而出血。因此，对于长期服用阿司匹林类药物的患者，在进行DAPT治疗时应保持UGIB的警觉性。

2.1.2 噻吩吡啶类药物 噻吩吡啶类药物如氯吡格雷现仍广泛用于PCI术后二级预防。有研究报道，阿司匹林联合氯吡格雷相比于单用阿司匹林，上消化道出血发病率明显增加[11]。与阿司匹林不同，氯吡格雷并不直接损伤胃肠黏膜，而是以全身作用为主，通过抑制血小板释放血管内皮生长因子，从而抑制内皮增生，导致胃溃疡底部的微血管形成受阻，阻碍胃肠黏膜的修复[5]。这一作用可能导致由阿司匹林或幽门螺杆菌感染所致的原有消化道溃疡延迟愈合甚至不愈合，从而出血风险增加，在DAPT治疗时这种损伤更为严重，长期DAPT治疗与较高的出血事件相关[12]。

2.1.3 抗凝药物 根据PCI围手术期使用的抗凝药物种类和剂量不同，出血风险亦不同。有研究表明，额外抗凝药物的使用是PCI术后发生UGIB的独立危险因素[3]。三联抗栓治疗(DAPT联合口服抗凝药物)是PCI术后1年内GIB(其中UGIB占64%)的独立预测因子[7]，并且对于PCI术后超过1年的稳定型冠心病患者，长期口服抗凝药是出血最强烈的危险因素[13]。

中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)推荐[8]，所有ACS患者PCI围手术期在抗血小板治疗基础上需加用抗凝药物(I类推荐)。PCI术中医源性内皮损伤加之血栓或斑块破裂导致组织因子(III因子)暴露，以及操作相关的异物导致XII因子活化，外源性及内源性凝血过程被启动，从而活化Xa因子最终激活IIa因子而造成血栓形成，这是PCI术中及术后使用抗凝药物的主要病理基础。近几十年来普通肝素(unfractionated heparin，UFH)在PCI治疗中占据重要地位，其靶目标为凝血级联内的各种因子，主要包括IIa因子，Xa因子和IXa因子，具有抗内源性、外源性凝血的双重抗凝机制[14]。尽管UFH具有一些众所周知的缺点(如血小板减少症，增加PCI术后UGIB风险[6])，但因其半衰期短，抗凝效应强且可逆性等优点而仍广泛使用。此外，新型的抗凝药物还包括低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)如依诺肝素(主要抑制Xa因子)，人工合成的磺达肝癸(特异性Xa因子抑制剂)以及比伐芦定(直接IIa因子抑制剂)也逐渐用于PCI围手术期的抗凝治疗。基于抗凝药物各自机制、半衰期等方面的不同，对出血事件会产生不同影响，而上述抗凝药物的使用并不直接导致消化道损伤，而是通过对凝血酶的抑制，干扰原本倾向于自行愈合或微小出血灶的止血，从而加重UGIB病情以及发生率。

2.2 机体因素

2.2.1 高龄及其相关因素 年龄增长是UGIB的强烈危险因素。研究发现，对于63岁以上的高龄患者，年龄每增加1岁，UGIB发生率就上升7%[2]。老年人本身肠系膜动脉中膜胶原老化和淀粉样蛋白沉积易造成血管脆性增加，血管破裂却不易于收缩，且动脉硬化不利于胃黏膜血供，再生修复能力下降，UGIB事件风险升高[15]。此外，老年患者往往合并多种疾病如肝肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病等，前者由于减少抗栓、抗凝药物在肝脏、肾脏的排泄而导致血药浓度偏高的“过度给药”效应，增加UGIB发生风险[6]；后者由于机体长期处于缺氧、高碳酸血症状态也可能造成一定程度上的负面影响。老年男患往往有长期大量吸烟史和饮酒史。多项实验结果表明，吸烟是消化道出血的独立预测因子，长期吸烟可能降低体内一氧化氮合酶活性以及胃黏膜局部表皮生长因子的合成，影响溃疡愈合[7,16]。饮酒也是PCI术后发生UGIB的危险因素之一[16]，短期少量饮酒对胃黏膜损伤的影响尚有许多争议，而长期大量饮酒不仅会损伤胃黏膜，同时易导致酒精性脂肪肝甚至肝硬化，此时胃肠静脉回流受阻，血液瘀滞，胃肠黏膜屏障功能减退而增加出血风险。

2.2.2 幽门螺杆菌感染 幽门螺杆菌(helicobacter pylori，HP)定植于胃黏膜，其独特的病原学机制易引发慢性胃炎、消化性溃疡等疾病，被认为可以增加普通人群和使用阿司匹林患者发生溃疡出血的风险。研究发现HP阳性是PCI术后发生UGIB的危险因素之一[2,9,18]，但对该结果仍存在一定争论，并且部分回顾性研究并没有对HP感染进行常规检测[3,19]。由于PCI术后需要长期阿司匹林治疗，合并HP感染理论上会增加PCI术后UGIB的风险。另有多项研究表明[3,6-7,15,19]，既往有消化道出血史或溃疡病史的ACS患者是抗血小板治疗过程中发生UGIB的高危人群。

2.2.3 功能因素 左心功能障碍是ACS患者发生UGIB的危险因素之一[6]。ACS病情危重，尤其对于急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者，冠脉血供急剧下降导致心功能严重受损，心排量下降往往导致低血压状态甚至心源性休克，此时全身循环功能减退，胃黏膜灌注不足而缺血、缺氧，促使胃黏膜上皮细胞脱落、损伤，黏膜糜烂甚至发生出血。

2.2.4 神经精神因素 由于ACS尤其是AMI时疼痛持续而剧烈，加之PCI术中患者多伴随紧张、恐惧感，交感-肾上腺髓质轴激活，其节后神经递质去甲肾上腺素释放增多，此时胃肠平滑肌舒张，蠕动减弱，胃肠血流减少以保证心脑灌注，胃黏膜血管收缩甚至痉挛而缺血，诱发急性病变，此为“应急状态”。并且，ACS发病时机体也会处于一种“应激状态”，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴激活，增加糖皮质激素分泌，胃酸、胃蛋白酶等胃肠激素分泌增多导致胃内pH降低，加上胃肠蠕动功能下降以及括约肌收缩，胃排空能力下降造成阿司匹林类药物在胃内提前崩解释放并过多停留。此外，合并感染、高热如重症肺炎、脓毒血症会将机体置于严重的应激状态下，对胃肠道也可能造成一定程度的打击。

3 UGIB对预后的影响

Aryeh等[6]研究表明，UGIB组相比于对照组，30天和1年内死亡率显著升高(33% vs 5%，P<0.001)，是住院期间发生死亡事件的强烈独立预测因子。即便对于PCI术后超过1年的稳定型冠心病患者，大出血事件(多数为消化道出血)也会严重影响预后，增加死亡率[13]，出血组30天内的再发缺血事件以及支架内血栓形成(stent thrombosis，ST)的发生率均高于未出血组，并且住院时间延长[20]。

3.1 复发缺血事件 UGIB可加重原有的心肌缺血或心肌梗死。Chia等[21]研究表明，相比于没有发生UGIB，发生UGIB的AMI患者再发AMI风险增加1倍。再发缺血事件风险增加可能是由于：①UGIB导致低血容量、低血压，冠脉灌注不足，这在没有心肌缺血的情况下可能耐受，但对于已严重缺血的心肌细胞来说则难以承受这种“打击”；②出血导致血红蛋白(hemoglobin，Hb)浓度降低，血液携氧能力下降；并且，Hb浓度过低时通常会进行输血治疗，而储存红细胞已耗尽细胞内2，3-二磷酸甘油酸，增加Hb对氧的亲和力而不利于向组织释放氧；此外，储存红细胞中的NO大量流失，导致扩血管活性降低甚至丧失，进一步减少血液的氧运输[21]；③“应急状态”以及低血容量可反射性刺激交感神经，此时代偿性心动过速，心肌收缩力增强从而增加心肌氧耗的需求，心肌的氧供和氧耗平衡被打破，这可能造成原本已经功能受损的心肌细胞缺血、坏死加重，增加再发AMI风险。

3.2 支架内血栓形成 支架作为异物，以及在植入过程中的机械性刺激对血管壁造成损伤，内膜及血管中层的组织因子暴露，导致机体把支架植入部位当作“创伤区”从而进行不适当的“修复”，诱发局部血小板黏附，此为PCI术后ST形成的重要病理基础，因此抗血小板治疗在预防ST过程中起到举足轻重的作用。现已有报道，过早或突然停用抗血小板治疗以及治疗不足是DES植入后发生ST最潜在的预测因素[7,22]。UGIB后可能要求停用至少一种甚至全部抗栓药物，这始终被认为是把病人置于支架内血栓形成的重大风险之上，加之出血后血小板激活，更易诱发血栓形成，甚至导致PCI治疗失败。Aryeh等[6]研究表明，发生UGIB的64例患者中共5例(7.8%)明确发生了亚急性支架内血栓形成，远远高于对照组，其中2例发生于完全中断DAPT治疗的17例UGIB患者中(占12%)并1例死亡，另2例发生于只中断1种抗血小板治疗的24例UGIB患者中(占9%)及1例发生于维持DAPT治疗的24例UGIB患者中(占4%)。这意味着早期完全中断DAPT治疗相比于仅中断一种抗血小板药物和维持抗血小板药物有着较高的亚急性ST发生率和早期死亡率。PCI术后早期抗栓治疗是预防支架内血栓形成的重要时间点，该项研究对UGIB停药后发生ST事件的随访仅限于住院期间内，因此仅反映短期内对亚急性ST事件的影响而不能追溯到长期预后。依据UGIB发生于PCI术后的时间点及严重程度不同，停用的药物种类以及中断治疗持续时间长短均不尽相同，临床医师大多凭借经验采取中断治疗策略，因此在不同支架类型中对ST事件的影响不能一概而论，其中具体影响仍有待进一步的大型长期随访研究。

4 预防

4.1 支架选择 中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)推荐[8]，DAPT在DES植入后要求至少维持12个月，氯吡格雷治疗足疗程后需阿司匹林长期低剂量维持。提前中断氯吡格雷治疗(12个月内)与较高的ST事件相关[23]。而长期暴露于DAPT治疗存在高出血风险[12]，因此对于高危人群应采取尽可能短的疗程，尽量减少DAPT时限，早期安全的停用氯吡格雷。指南是基于第一代DES(如紫杉醇DES，雷帕霉素DES等)的预后所给出的推荐。第二代DES(如依维莫司DES，佐他莫司DES)现越来越多的应用于临床，相比于第一代DES，第二代DES生物相容性更好，支架梁更薄，具有相同或者更好的抗再狭窄作用和较低的ST发生率[8,24]。基于第二代DES发生ST的低风险，短期DAPT策略得到临床考虑。OPTIMIZE研究[25]显示，对于植入第二代DES(佐他莫司洗脱支架)的患者，在死亡、再发心梗及卒中事件中，DAPT的短期治疗(3个月)并没有比长期治疗(12个月)有更差的效果，并且没有明显增加ST风险。近期一项对于生物可降解涂层DES的研究显示，6个月的DAPT治疗在效果和安全性上均不劣于12个月[26]。虽然在裸金属支架(BMS)置入后，指南推荐DAPT治疗时间不少于4周[8]，但因BMS置入后较高的支架内再狭窄发生率，现临床已逐渐少用。因此，DAPT治疗持续时间可能根据植入支架的类型来调整。延长DAPT治疗时限也许在第一代DES中存在更多的临床获益，但对于高UGIB风险人群，可优先考虑采用第二代DES或生物可降解涂层DES，在不增加心血管事件风险的基础上尽量减少DAPT治疗时限以降低长期暴露DAPT治疗中的高出血风险。

此外，对于需要接受长期三联抗栓治疗患者(如合并心房颤动患者CHADS评分>1分，人工机械瓣膜，近期静脉血栓形成)，考虑到这些患者出血风险较高[7]，尽量减少药物之间的重叠使用是有意义的，这是一种对PCI术中使用BMS的鼓励，允许4周后早期安全的停用氯吡格雷。因此，临床医师更应基于每个患者的各自特点选择合适的支架，进而采取最佳术后抗栓策略。

4.2 根除HP 为降低PCI术后UGIB高风险，目前的策略还包括避免或消除危险因素以及联合应用PPI。然而，大多数危险因素是不能消除的，如高龄，既往UGIB或消化道溃疡病史，长期大量饮酒、吸烟可能造成的胃黏膜损伤等，而HP感染是个例外。PCI术后需长期维持阿司匹林治疗，合并HP感染理论上会增加PCI术后UGIB的风险，Chan等[27]一项长达10年的前瞻性队列研究报道表明，在既往有溃疡出血的阿司匹林使用者中，溃疡出血的长期风险在单独根除HP后得到降低。因此，对于有条件者，推荐在长期抗血小板治疗前检测HP，阳性者予以根除治疗。

4.3 联合应用PPI 常用的制酸剂包括H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonist，H2RA)和PPI。有研究发现，在接受低剂量阿司匹林作为心血管疾病二级预防的患者中，使用H2受体拮抗剂能降低黏膜糜烂风险，但不能降低溃疡发生风险[28]。PPI不可逆地与活性质子泵结合，阻断胃酸分泌的最终共同通路，能有效减轻胃酸对胃黏膜的侵蚀作用，该作用优于H2RA以及米索前列醇等胃黏膜保护剂，因此PPI被寄希望于预防和治疗胃酸相关的UGIB。但是自2008年ACCF/ACG/AHA共识提出在接受DAPT治疗的患者常规预防性使用PPI至今，陆续有研究发现，在同时使用PPI与氯吡格雷的患者中主要心血管不良事件发生率明显增高，包括死亡，再发心肌梗死，卒中等。这是由于氯吡格雷与PPI作为前体药物，均需要通过肝细胞色素P450(CYP)系统的2C19的代谢才能转化为各自的活性产物，两者间竞争CYP2C19导致氯吡格雷的抗血小板作用被削减，而氯吡格雷抗血小板作用的减弱已被证明与支架内血栓形成和缺血事件风险的增加有关。不同种类的PPI对氯吡格雷均有不同程度的抑制作用，其中以奥美拉唑和兰索拉唑抑制效应最强，泮托拉唑和雷贝拉唑这种抑制作用最小[30]，因此对于高出血风险和高血栓风险的患者需要预防性使用PPI，泮托拉唑或雷贝拉唑可作为首选PPI。考虑到药物间的相互作用，一个潜在可能的策略是，将两种药物间隔12 h使用，因为PPI的消除半衰期大约1～1.5 h，而氯吡格雷为4～6 h。通过PCI术后UGIB的流行病学分析发现，术后第1个月内是UGIB的高发时段，对于高危患者在此阶段更应重点加强制酸护胃治疗以预防出血事件。Chin等[2]研究也表明，PCI术后30天内使用PPI可降低UGIB风险。然而在既往临床工作中我们发现，尽管对PCI术后高危患者以PPI预防，对于部分病例似乎未能起到很好的保护作用。这可能因为，PPI若以每日1次的剂量给予时，对质子泵的抑制需要3～4天才能达到稳态，我们的PPI可能存在给药不足；此外，我们的病人可能源于入院前即存在的消化道病变如溃疡，轻微出血或出血倾向，而短期PPI治疗可能不足以改变这种情况。因此，对于高危患者应早期、足量的使用对氯吡格雷抑制作用较小的PPI，情况允许时可通过间隔给药的策略以减少药物间相互作用，必要时联合应用胃黏膜保护剂能够达到更好的预防作用。

4.4 选择合适的噻吩吡啶类药物 普拉格雷是第三代噻吩吡啶类药物，尽管目前临床广泛使用度不如氯吡格雷，但它能够提供更迅速有效和持续的血小板抑制作用，因此在预防缺血事件中并不亚于氯吡格雷[24]。TRITON-TIMI 38实验表明，普拉格雷的使用(10mg/d)明显减少了缺血事件[29]，最近的PRASFIT-ACS研究表明，PCI术后低剂量普拉格雷(3.75mg/d)与较低的缺血事件发生率相关，这与TRITON-TIMI 38实验结果相似，并且研究表明普拉格雷的使用具有较低的出血风险[17]。因此，对于合并多种出血高危因素的患者，PCI围手术期可采用普拉格雷低剂量长期维持。

4.5 合理选用围手术期抗凝药物 PCI术中及术后应综合考虑缺血和出血风险，选择性地使用合适的抗凝药物。UFH，LMWH(如依诺肝素)、磺达肝癸钠、比伐卢定在ACS患者PCI围手术期的抗凝治疗中愈发占有重要地位，其中，依诺肝素、磺达肝癸钠尚未登上ACS患者PCI术中及术后使用的I类推荐“舞台”，而术中使用比伐卢定可作为普通肝素合用GPI的替代治疗，此为I类推荐[8]。但是，比伐卢定在PCI中尤其在STEMI的患者中使用的安全性仍存在争议。多项实验表明，以比伐卢定为基础的抗凝方案能够显著降低30d内出血风险，但在STEMI患者中，相比于UFH合用GPI，比伐卢定的使用虽然主要心血管不良事件发生率及死亡率降低，而30天支架内血栓形成风险明显增加[31-34]。比伐卢定半衰期短，停药后凝血功能恢复快，这可能是其出血事件发生率较低但同时也可能是急性及亚急性ST事件增加的原因之一。而最近来自我国的一项大型随机临床研究[35]，分析了82所医疗中心行直接PCI治疗的AMI患者共2194例，PCI术中比伐卢定静脉使用相比于单用肝素或肝素加用替罗非班，能够降低30天内出血事件发生率，而在主要不良心脑血管事件(全因死亡，再发心肌梗死，卒中等)，血小板减少症以及ST事件中并没有显著差异。因此我们有理由相信，相比于术中普通肝素加GPI的常规使用，PCI围手术期比伐卢定的使用可能是作为其他减少出血风险策略的补充，但仍需进一步确定对急性ST事件发生率的影响，临床获益如何仍有待进一步考证。

此外，磺达肝葵钠，低分子肝素，比伐卢定和GPIIb/IIIa受体拮抗剂等大部分通过肾脏清除，当体重、年龄、肾功能均适当的时候，使用最小有效剂量是明智的，但对于肾功能不全患者，尤其严重肾衰者其药物清除能力下降，应尽量避免使用，甚至考虑通过药物滴定来决定给药剂量[15]，而后者的实行度不高，因此要求临床医师仔细权衡，以评估适宜的剂量减少出血风险。

5 结语

PCI术后一系列抗栓策略的使用旨在降低缺血事件的发生，但是一旦发生UGIB，无论是中断还是继续抗栓治疗都可能将患者置于较高的死亡风险之上，势必给临床医师造成难题。发生UGIB后根据具体病情，往往不得不停用围手术期的抗凝或抗血小板治疗，但具体停用何种药物，停用多久，临床医师大多凭经验用药，目前仍没有统一的指导方案，因此未来可能需要更多针对该方面的大型临床研究。总的来说，当PCI选择抗栓策略时，临床医师必须要保持PCI术后发生UGIB的警觉性，虽然目前尚无专用于评价UGIB的工具，我们通过对其发病机制及危险因素的探讨，识别高危患者，并制定个体化的治疗策略来平衡出血和血栓形成风险，将UGIB发生风险降至最低。

[1] Nadatani Y,Watanabe T,Tanigawa T,et al. Incidence and risk factors of gastrointestinal bleeding in patients on low-dose aspirin therapy after percutaneous coronary intervention in Japan[J]. Scand J Gastroenterol ，2013，48(3):320-325.

[2] Chin M W,Yong G,Bulsara M K,et al. Predictive and protective factors associated with upper gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention: a case-control study[J]. Am J Gastroenterol ，2007，102(11):2411-2416.

[3] Lee J M,Park S Y,Choi J H,et al. Clinical risk factors for upper gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention：a single-center study[J].Gut and Liver ，2016，10：58-62.

[4] 张泽锋，沙卫红，谭国瑜，等.华南地区经皮冠状动脉介入术后服用双重抗血小板药物患者上消化道出血的发生率、临床特征及危险因素分析[J].中华内科杂志，2016，55(6)：445-450.

[5] Bhatt D L，Scheiman J，Abraham N S，et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointes risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents[J]. J Am Coll Cardiol ，2008，52(8): 1502-1517.

[6] Shalev A，Zahger D，Novack V，et al.Incidence，predictors and outcome of upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndromes[J]．Int J Cardiol， 2011，157(3)：386-390.

[7] Konstantinos C，Lorenz R,Thomas Z，et al.Clinical impact of gastrointestinal bleeding in patients undergoing percutaneous coronary interventions[J]. Circ Cardiovasc Interv 2015，8:e002053.

[8] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中国医师协会，心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南[J]. 中华心血管病杂志，2016，44(5):382-400.

[9] Francis K L Chan.Anti-platelet therapy and managing ulcer risk[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology,2012，27(2):195-199.

[10] Takeuchi K. Pathogenesis of NSAID-induced gastric damage;importance of cyclooxygenase inhibition and gastric hypermotility[J].World J Gastroenterol,2012,18(18):2147-60.

[11] Hallas J, Dall M, Andries A, et al.Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: populati on based case control study[J]. BMJ,2006, 333(7571) : 726.

[12] Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial[J]. Circulation，2012，125(16):2015-2026.

[13] Martial H,Gilles L,Olivier T,et al.Incidence, source, determinants, and prognostic impact of major bleeding in outpatients with stable coronary artery disease[J].JACC,2014，64(14): 1430-1436.

[14] Gray E, Hogwood J, Mulloy B.The anticoagulant and antithrombotic mechanisms of heparin[J].Handbook of experimental pharmacology，2012，207(207): 43-61.

[15] Philippe G S,Kurt H,Felicita A,et al.Bleeding in acute coronary syndromes and percutaneous coronary interventions: position paper by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology[J].European Heart Journal，2011，32(15)： 1854-1864.

[16] Jiang Z,Wu H,Duan Z,et al.Proton-pump inhibitors can decrease gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol， 2013，37(6):636-641.

[17] Saito S, Isshiki T, Kimura T, et al. Efficacy and safety of adjusted-dose prasugrel compared with clopidogrel in Japanese patients with acute coronary syndrome: the PRASFIT-ACS study[J]. Circ J ，2014， 78(7): 1684-1692.

[18] Lim S H, Kwon J W, Kim N, et al. Prevalence and risk factors of Helicobacter pylori infection in Korea: nationwide multicenter study over 13 years[J]. BMC Gastroenterol， 2013，13(1):1-10.

[19] Kuang W H,Jiing C L,Hsin B L,et al.Risk factors for upper gastrointestinal bleeding in coronary artery disease patients receiving both aspirin and clopidogrel[J].Journal of the Chinese Medical Association，2013，76(1):9-14.

[20] Manoukian S V, Feit F, Mehran R, et al.Impact of major bleeding on 30 day mortality and clinical outcomes in pat ients with acute coronary syndromes: an analysis from the ACUITYT rial[J].JACC，2007,49( 12) : 1362-1368.

[21] Chia J W, Hung J L, Shih F W,et al.acute myocardial infarction risk in patients with coronary artery disease doubled after upper fastrointestinal tract bleeding: a nationwide nested case-control study[J].Plos One，2015，DOI:10.1371.

[22] Tada T, Natsuaki M, Morimoto T, et al., Duration of dual antiplatelet therapy and long-term clinical outcome after coronary drug-eluting stent implantation: landmark analyses from the CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2[J]. Circ Cardiovasc Interv， 2012，5(3):381-391.

[23] Loh J P, Torguson R, Pendyala L K, et al.Impact of early versus late clopidogrel discontinuation on stent thrombosis following percutaneous coronary intervention with first- and second-generation drug-eluting stents[J]. Am J Cardiol,2014， 113(12): 1968-1976.

[24] Hiroshi Y, Yasumasa M, Yoshinori S,et al.Treatment and prevention of gastrointestinal bleeding in patients receiving antiplatelet therapy[J].World J Crit Care Med,2015，4(1): 40-46.

[25] Feres F, Costa R A, Abizaid A, et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial[J]. JAMA,2013， 310(23): 2510-2522.

[26] Han Y，Xu B，Xu K，et al．Six versus 12 months of dual anliplatelet thempy after implantation of biodegradable polymer simlimus-eluting stent：randomized substudy of the I-LOVE-IT 2 trial[J].Circ Cardiovasc Interv,2016，9(2)：e003145．

[27] Chan F K, Ching J, Sune B Y，et al. Effect of Hpylori eradication on the long-term incidence of recurrent ulcer bleeding in high-risk aspirin users: a 10-year prospective cohort study[J]. Gastroenterology,2011， 140(5): S173-174.

[28] Uemura N, Sugano K, Hiraishi H, et al. Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin-associated gastroduodenal injuries among highrisk cardiovascular Japanese patients: the results from the MAGIC study[J]. J Gastroenterol,2014， 49(5): 814-824.

[29] Montalescot G, Wiviott S D, Braunwald E, et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for STelevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind,randomised controlled trial[J]. Lancet， 2009，373(9665): 723-731.

[30] Frelinger III A L, Lee R D, Mulford D J, et al. A randomized, 2-period,crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole,lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers[J]. J Am Coll Cardiol ，2012，59:1304-1311.

[31] Faulkenberg K D, Beavers J C, Finks S W.Heparin Versus Bivalirudin Monotherapy in the Setting of Primary Percutaneous Coronary Intervention for Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction[J].Ann Pharmacother， 2016 ，50(2):141-151.

[32] Nairooz R, Sardar P, Amin H, et al.Meta-analysis of randomized clinical trials comparing bivalirudin versus heparin plus glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients undergoing percutaneous coronary intervention and in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J].Am J Cardiol， 2014，114(2):250-259.

[33] Cavender M A, Sabatine M S. Bivalirudin versus heparin in patients planned for percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Lancet，2014，384:599-606.

[34] Steg P G,Van’t Hof A,Hamm C W,et al.Bivalirudin started during emergency transport for primary PCI[J].N Engl J Med,2013,369(23):2207-2217.

[35] Han Y,Guo J,Zheng Y,et al.Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trial[J].JAMA,2015,313(13):1336-1346.

[收稿2016-08-10;修回2016-09-20]

(编辑：王福军)

Progress in clinical research of upper gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention

ShengJie，ZhaoRanzun

(Department of Cardiology，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi Guizhou 563099，China)

In recent years，the universal use of dual anti-platelet therapy, anticoagulant drugs and percutaneous coronary intervention (PCI) led to a significant reduction in recurrent ischemic events and mortality of patients with acute coronary syndromes (ACS). However, while the treatment measures achieved clinical benefits，related bleeding events, especially the upper gastrointestinal bleeding (UGIB), gradually aroused concern of doctors. Once there is UGIB after PCI，there is a challenge for clinical physicians to deal with the contradiction between treatment of anti-thrombosis and hemostasis. Therefore, while maintaining the therapeutic effect of anti-thrombosis, we need to seek the best strategy to minimize the risk of bleeding. This review analyzed relevant researches in recent years, explored the incidence，pathogenesis, prognosis of UGIB in postoperative PCI and the measures of prevention.

acute coronary syndrome; upper gastrointestinal bleeding; percutaneous coronary intervention; dual anti-platelet therapy

国家自然科学基金资助项目(NO：81660049)。

赵然尊，男，博士，主任医师，硕士生导师，研究方向：心肌梗死后血管再生治疗，冠心病的介入治疗、动脉粥样硬化机制，E-mail:kouke80@126.com。

R543.3

A

1000-2715(2016)05-0539-08