新型降糖药物对心血管系统保护作用的相关研究

姚璐，刘辉

· 综述 ·

新型降糖药物对心血管系统保护作用的相关研究

姚璐1，刘辉1

2 型糖尿病已成为严重的全球性健康问题，预计到2035年患者人数可能增至5.92亿。糖尿病是心血管疾病（CVD）的高危因素，与非糖尿病人相比，糖尿病患者发生CVD的风险增加2～4倍[1]。而心血管疾病也已成为危害我国当今社会人群的重要疾病之一，当心血管疾病合并高血压、糖尿病时对人体的危害会更多。 据世界卫生组织估计，2005～2015年，中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5577亿美元[2]。因此目前2型糖尿病的管理不再仅仅是血糖的控制，而是在良好控制血糖的同时全面改善心血管危险因素、降低低血糖的发生、降低心血管疾病的发生率和死亡率、降低致残率均已成为2型糖尿病治疗的主要目标[3]。随着对糖尿病病理生理学的深入探讨，许多新型的降糖药物不断问世，而这些药物除了降糖之外是否具有心血管保护作用也越来越多的被人们所关注。本文对二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样多肽1（GLP-1）及钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）三种新型降糖药物对心血管系统保护作用的相关研究进行综述。

1 DPP-4抑制剂

DPP-4是细胞表面的丝氨酸蛋白酶，DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4，延缓GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的快速降解，升高内源性GLP-1和GIP的水平，由此刺激胰岛素分泌，抑制胰升血糖素分泌，从而降低血糖。目前已在临床应用的DPP-4抑制剂包括阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀和维格列汀。

DPP-4抑制剂可通过促进血管重建、刺激心肌细胞再生、减少心肌细胞纤维化、抗动脉粥样硬化、调节心脏活性肽等几个方面发挥心脏保护作用。例如有研究显示，DPP-4抑制剂可提高心肌细胞在缺血性心脏病中的存活率，增加冠状动脉流量，避免再灌注损伤，减少心肌梗死的面积[4]。研究证实DPP-4抑制剂可通过抑制炎症因子的表达调节微血管内皮细胞的生长[5]，同时DPP-4抑制剂还可通过直接调节GLP-1的活性提供血管保护作用[6]。

DPP-4抑制剂可舒缓血管张力，此作用由NO介导，而NO能引起外周血管扩张和外周血管阻力降低[7]，起到降压作用。Monami等[8]发现DPP-4抑制剂的应用与总胆固醇水平降低显著相关，可使心血管风险显著降低。DPP-4抑制剂还可通过上调GLP-1水平使糖尿病患者进食后延缓胃排空，增加饱腹感，作用于中枢神经系统抑制患者下丘脑摄食中枢，从而达到降低体重的效果[9]。

SAVOR-TIMI53[10]是关于沙格列汀对糖尿病患者血管事件终点—心肌梗死溶栓研究，EXAMINE[11]是关于阿格列汀和标准治疗的心血管事件结局比较的评估研究，SAVOR和EXAMINE的结果提示对于既往有心血管疾病或存在心血管高危因素的2型糖尿病患者，沙格列汀及阿格列汀不增加心血管疾病的风险。但脑钠肽水平、联合磺脲类治疗及严重低血糖等因素可能会增加心力衰竭的风险。而关于西格列汀的TECOS研究[12]及利格列汀的CAROLINA研究[13]有望为进一步揭示DPP-4抑制剂与心血管风险间的关系提供更为明确的证据。

2 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物

人类心肌细胞和血管中存在GLP-1受体，研究发现GLP-1可能具有广泛的心血管作用。GLP-1可通过增加NO合成、抑制氧化应激、减少炎症反应和减少血小板聚集等对血管内皮细胞产生保护作用。GLP-1还可通过增加葡萄糖转运蛋白（GLUT-2及GLUT-4）改善糖摄取、降低乳酸和丙酮酸的浓度改善代谢以达到保护心肌的作用[14]。此外研究还发现通过改善胰岛素抵抗GLP-1对心力衰竭患者也具有一定的心血管保护作用[15]。

一项GLP-1三期临床试验发现，利拉鲁肽对糖尿病患者具有显著的降压作用，可降低收缩压2.50～6.58 mmHg[16]（1 mmHg=0.133kPa）。Viswanathan等[17]证实，患者使用GLP-1类似物后，三酰甘油可降低26%，C-反应蛋白降低34%，即GLP-1可改善脂代谢紊乱。一项比较研究显示，利拉鲁肽1.8 mg 1/d注射和艾塞那肽10 μg 2/d注射治疗26周后，两组患者的体重减轻幅度相似，利拉鲁肽组为3.24 kg，艾塞那肽组为2.87 kg[18]。

多项研究表明GLP-1可减少心血管终点事件的发生[19,20]。2015年6月全球首个有关GLP-1类药物心血管安全性的ELIXA研究结果公布[21]。该研究使用Lixisenatide（20 μg/d），观察周期为2年，对心血管转归（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不稳定心绞痛住院的复合终点）获得中性结果，可以中等强度降低受试者体重和血压，降低尿白蛋白升高水平，不增加严重低血糖发生率，因胃肠不良反应的停药率约为4%。

3 钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）

钠-葡萄糖转运蛋白（SGLT）是一大族膜蛋白。SGLT-2蛋白主要存在于肾脏，使肾小管滤过液中的葡萄糖重吸收到血液，防止葡萄糖随尿夜排出。SGLT-2抑制剂通过阻断这一过程，抑制葡萄糖被SGLT-2蛋白转运，使葡萄糖随尿夜排出，从而降低血糖[22]。

研究发现SGLT2抑制剂有轻微降低血压的作用，尤其是收缩压，且不存在剂量依赖性[23]。而SGLT2抑制剂对血脂的影响存在差异。Usiskin等[24]观察到坎格列净能提高高密度脂蛋白水平，并降低三酰甘油水平，但低密度脂蛋白水平有所升高。而有的研究却发现[25,26]达格列净和依帕格列净几乎不影响患者血脂。此外SGLT2抑制剂还可不同程度降低糖尿病患者的体重，并能减缓胰岛素、吡格列酮等药物引起的体重增加[27]。

研究还发现[28,29]在心血管疾病患者中，与安慰剂组比较，达格列净复合心血管终点的风险率（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中和住院不稳定性心绞痛）为1.07（95%的可信区间为0.64～1.72）。研究显示[30]，坎格列净与安慰剂和传统降糖药物相比不增加复合心血管终点事件的发生。

4 展望

综上所述，随着糖尿病发病机制的深入研究，新型降糖药物不断问世，在提高患者生活质量、延缓糖尿病并发症等方面将发挥重要作用。然而目前仍缺乏一些以“硬指标”（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中等）为目的的研究，因此期待出现更多的大型前瞻性研究为这些药物对糖尿病患者的心血管保护作用提供更多的循证医学证据。

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本文编辑：刘畅，田国祥

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