肠道微生物与糖尿病关系的研究进展※

刘 静综述，朱德锐审校

(青海大学医学院 西宁 810016)



肠道微生物与糖尿病关系的研究进展※

刘 静综述，朱德锐审校

(青海大学医学院 西宁 810016)

深入研究人类共生微生物与糖尿病(Diabetes mellitus，DM)的关系，将为糖尿病的预防和治疗提供新的手段。越来越多的研究表明，肠道微生物在人类的健康和疾病中有极其重要的作用，它主要参与了疾病的发生发展过程。肠道微生物结构功能紊乱，会引发一系列的相关疾病，主要表现在代谢性疾病及免疫系统疾病方面。目前肠道微生物已被认为是治疗代谢性疾病的关键。本文就肠道微生物与糖尿病的相互关系作相关综述。

人类微生物工程估计微生物的数量至少超过100万亿，具有代表性的也至少有5000种[1]。人体内的微生物是复杂多样的，特别是肠道微生物，只有三分之一共有，其余均因人而异。肠道菌群对健康的重要性越来越受到生物医学领域的重视，它是我们健康生活的重要组成部分。近年来，国内外对肠道菌群研究的热度日益上升，科学研究人员注意到肠道菌群不仅和人体的消化过程有关系，还与人体的健康存在着很多直接或间接的联系，人们希望通过调节肠道菌群的平衡来缓解或治愈相关疾病。但是我们对肠道菌群本身的了解仍然不够充分，例如肠道菌群的种类，每种类型的数量，不同类型细菌之间的关系，噬菌体与菌群的关系等。肠道菌群作为一种独特的生态系统，其种群结构复杂并且是一个共生的生态群体。

糖尿病是由遗传和环境因素共同引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征。胰岛素缺乏和胰岛素作用障碍单独或同时引起糖类、脂肪、蛋白质、水和电解质等的代谢紊乱，临床以慢性高血糖为主要特征，其急性并发症有糖尿病酮症酸中毒(diabetes mellitus ketoacidosis)、高渗性高血糖(hyperosmolar hyperglycemic state，HHS)和乳酸性酸中毒(lactic acidosis，LA)。目前糖尿病的患病率以惊人的速度不断上升，已经不能完全靠遗传学来解释了，环境因素成为研究者关注的又一方向。

1 肠道微生物系统

1.1 肠道微生物的群落结构

人体是个庞大的动态微生物群落的天然寄居场所，人体的皮肤、口腔、消化道、呼吸道和生殖道等部位都寄生着大量的微生物。这些微生物与人体互惠互利，形成共生复合体。其中，肠道微生物组是一个多样化的、密集的微生物群落，包含了100万亿个细胞和5百万个基因，远远超过了人类自身的细胞和基因数。其与宿主的相关性及对宿主生理和病理状态的影响已经得到了很好的阐释。通过第二代基因测序发现，胃肠道构成人体最大的表面积，存在有500～1000种不同种类的细菌[2]。肠道菌群在人体胃肠道的分布大致为上消化道102～104个/mL； 回肠106～1012个/mL； 远端结肠数量最多为1010～1012个/mL[3]，但在这些种群中不同种类的低系统性发育的微生物却有丰富的多样性。更有趣的是，对于不同的个体，其微生物种类极不相同，并且每个个体都有独特的群落结构[4]。成年人中，即使是含量很少的厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)在肠道中也能分离出成千上万种。总体上，肠道微生物在门上有6个类群，厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、放线菌门(Actinobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)、梭菌门(Fusobacteria)及疣微菌门(Verrucomicrobia)。此外，还有一些微小的真菌、古细菌、原生动物和病毒[5-6]。肠道微生物组是一个动态变化的体系，与饮食、药物的摄入等环境因素及年龄宿主基因型等多种人体自身因素相关[7]。肠道菌群中各类细菌在肠腔的分布是有规律和层次的，有利于保护机体免受有害菌群或外来致病菌的侵袭。深层与中层的细菌合称为原藉菌，也称为固有菌或常居菌，其位于深层紧贴肠黏膜表面，包括双歧杆菌(Bifidobacterium)、厌氧乳杆菌(Bacteriumlacticum)等；中层有消化链球菌(Peptostreptococcus)、韦荣球菌(Veillonella)、优杆菌(Eubacterium)、拟杆菌(Bacteroides)等；浅层有大肠埃希菌(Escherichiacoli)、肠球菌(Enterococcus)等[8]。深层与中层占据了肠道菌群所有细菌数量的99%以上，是肠道菌群的主体。

1.2 肠道微生物的作用

肠道微生物是人体代谢的重要参与者，为人类代谢过程提供底物、酶和能量；同时代谢产生的脂肪酸等促进人体上皮细胞生长与分化，并参与了维生素的合成和各种离子的吸收[9]。有研究发现，肠道微生物基因组中富含参与碳水化合物、氨基酸、维生素等营养物质代谢的基因，其中大部分都是人体自身所不具备的[10]。此外，还发现，肠道微生物的多样性会影响对食物的欲望及食物种类的选择。肠道微生物通过分解胆汁酸和甘氨酸的结合体改变胆汁酸在人体内的肝肠循环过程，从而调节脂肪和葡萄糖代谢[11]。另外，免疫系统的发育与完善也离不开肠道微生物系统的多样性。一些科学家将肠道微生物称为“第二大脑”，其与精神分裂、自闭症、帕金森及阿尔茨海默症等多种神经类疾病有关[12]。研究采用宏转录组技术对宿主的肠道微生物进行功能探索，结果表明Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Bacteroidacea、Prevotellace及Rickenellacea等科属的细菌是肠道功能活性微生物的主要成员，这些微生物的功能主要包括碳水化合物代谢、能量转换及细胞组分的合成[13]。Pluznick等发现，肠道微生物菌群产生的丙酸盐通过调控短链脂肪酸受体Olfr78和Gpr41，在调节血压方面发挥作用[14]。

2 肠道菌群与糖尿病的关系

2.1 总体概述

糖尿病发病率呈现不断上升和年轻化的趋势，我国糖尿病患者的总数位居世界第1位，成人糖尿病发病率已上升至11.6%。目前研究认为，肠道菌群与糖尿病存在密切关系，它主要通过调节血糖及血脂代谢、参与机体的能量代谢、促进脂肪储存，使机体营养过剩，引起肥胖及胰岛素抵抗。长期高糖高脂饮食可改变肠道微生物组成，使得血中内毒素升高，内毒素是炎症引起的代谢综合征和糖尿病的启动因素[15]，诱发慢性低水平炎症，最终导致肥胖和胰岛素抵抗[16]。现有的研究表明，促进糖尿病发生作用的细菌包括粪拟杆菌(Bacteroidescaccae)、变异梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile)、大肠埃希菌(Escherichiacoli)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、加氏乳杆菌(lactobacillusgasseri)、变形链球菌(Streptococcusmutans)和副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)。而有抗糖尿病作用的细菌有梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile)、直肠真杆菌(Eubacteriumrectale)、罗斯氏菌(Rothia)、疣微菌科(Verrucomicrobiaceae)和普氏粪杆菌(Faecalibacteriumprausnitzii)等[17]。肠道微生物是影响代谢性疾病的关键因素，改变肠道微生物的群落结构，会引起代谢功能紊乱，其中最重要的及研究最多的是糖尿病。

2.2 肠道微生物与Ⅰ型糖尿病发展的相关概述

2.2.1 肠道微生物与Ⅰ型糖尿病的关系

Ⅰ型糖尿病(T1DM)是一种慢性免疫介导性疾病，其特点是选择性的胰岛B细胞缺损。早前认为遗传是该病发生的关键因素，而现在认为该病不单单和遗传有关，还与外界环境影响有关。除此之外，Ⅰ型糖尿病还与孩童期病毒感染，以及给予牛奶制品喂养的年龄、断奶年龄、谷物喂养的年龄等相关。有研究表明，肠道菌群在Ⅰ型糖尿病中，既可诱导免疫攻击，又可诱导免疫耐受[18]。据报道，小于5岁的儿童患此型糖尿病的几率已经增加了5倍以上，这种发病率的迅速增长不可能完全由基因改变，因为基因变化通常需要数百年才能影响疾病的发生率[19]。外界环境的变化使肠道微生物与免疫系统间的关系随之发生变化，一些微生物的生长及其他一些的丢失会使肠道菌群失调，进而引起一系列的免疫系统相关性疾病，如糖尿病。有研究发现，生活习惯的不同及环境中的悬浮颗粒诱发肠道炎症反应[20-21]均会引起肠道微生物菌群结构的改变。因此，环境和生活方式的变化也能使Ⅰ型糖尿病的发病率增加。肠道菌群紊乱还可导致免疫系统过度活跃，进而引发自身免疫性疾病，Wen等发现缺乏天然免疫受体MyD88的无菌NOD(非肥胖型糖尿病)小鼠能发展成Ⅰ型糖尿病，植入正常菌群后症状有所减轻，表明微生物可能通过天然免疫参与Ⅰ型糖尿病的发病过程[22-23]。有研究表明，有遗传易感性的人，肠道微生物的改变，是Ⅰ型糖尿病发生的危险因素。和正常人相比，患者体内的肠道微生物是不同的，并且患Ⅰ型糖尿病者肠道微生物的种类减少并且不稳定[24-25]。肠道微生物的结构被认为是影响Ⅰ型糖尿病发展的重要因素。有研究发现，引起该型糖尿病的细菌主要是Firmicutes及Bacteroidetes，它们的增加与减少是Ⅰ型糖尿病发生的关键[26]。越来越多来自人和动物的研究结果支持肠道菌群的改变先于Ⅰ型糖尿病的发生，肠道菌群在Ⅰ型糖尿病发生之前即表现出丰度、稳定性下降，并且与Ⅰ型糖尿病高风险的无症状机体自身抗体水平的发展一直相关，直到这些个体出现临床症状[27]。Markle等发现，早期接触肠道微生物能影响NOD小鼠的性激素水平并能改变Ⅰ型糖尿病的进程，甚至将NOD小鼠的粪便移植到未成熟的雌鼠肠道后，Ⅰ型糖尿病的发生率下降[28]。纵观近些年来关于Ⅰ型糖尿病与肠道菌群的研究发现，产自厚壁菌门(Firmicutes)、粘蛋白降解细菌(Akkermansia) 等下降，拟杆菌门(Bacteroidetes)等上升，Firmicutes/Bacteroidetes比值下降都会引起糖尿病的发生[29]。据报道，Firmicutes/Bacteroidetes的比值增加可显著抑制粪肠球菌的生长，增加乳酸菌和双歧杆菌的生长[30]。有研究表明，经常摄入富含碳水化合物、蛋白质的食物以及水果蔬菜等可以使人体内含有更高丰度的Firmicutes和Bacteroidetes的微生物[31]。若肠道微生物被认为是Ⅰ型糖尿病发生的危险因素，我们可以增加微生物诱导免疫调节预防该病的发生。

2.2.2 肠道菌群与Ⅱ型糖尿病的关系

在对Ⅱ型糖尿病的病理生理学研究中发现，其主要是由遗传、表观遗传及环境和生活方式因素等多因子障碍所导致的动态病理生理表现[8]。经研究，肠道菌群引起Ⅱ型糖尿病的机制有多种，主要有短链脂肪酸学说、胆汁酸学说、内毒素学说、生长因子学说等[32]。2012年，华大基因研究院完成了肠道微生物与Ⅱ型糖尿病的宏基因组关联分析，发现中国人群中Ⅱ型糖尿病患者均伴有中等程度的肠道微生态紊乱现象发生，且表现出产自丁酸细菌种类的缺乏，机会性致病菌增多[10]。肠道中是否有特定的微生物反应疾病的发病机理及疾病标志物，这是目前讨论的热点。现在，对于糖尿病的研究已从遗传学转换到一个新的方面即环境因素的影响，特别是世界性的流行病肥胖是引起胰岛素抵抗及Ⅱ型糖尿病的主要原因。对于健康人来说，结肠处的短链脂肪酸提供菌群生长所需的能量，还能降低肠道内的pH，提供酸性环境，使益生菌得到生长。短链脂肪酸还可促进小肠糖异生，抑制禁食诱导的脂肪因子，增加LPL活性等[33-34]。然而最近的两个研究均认为，患有Ⅱ型糖尿病的患者中产自丁酸盐的细菌可以减少短链脂肪酸的产生[35]。另外研究发现，在患有Ⅱ型糖尿病的患者中，富含纤维的食物可以提高胰岛素的敏感性[16]。研究糖尿病的特殊物种和肠道特点，对疾病的诊断治疗是有帮助的。例如肠道内低浓度的柔嫩梭菌属(Faecalibacterium)、罗氏弧菌属(Vibrio)及拟杆菌属(Bacteroides)和代谢性疾病，如糖尿病及肥胖密切相关[36]。众所周知，Ⅱ型糖尿病患者可以影响肠道微生物的组成及功能，但很少有报道说，治疗糖尿病的药物也会影响肠道微生物的菌群结构。然而，最近发表在《Nature》上的一篇文章认为，二甲双胍可引起肠道微生物结构功能紊乱。Ⅱ型糖尿病人肠道内Firmicutes比例下降，而Bacteroidetes的比例上升；Bacteroidetes与Firmicutes的比例与血糖浓度呈正相关。β变形杆菌在糖尿病患者中出现大量富集现象，并且此类细菌的含量也与血糖浓度呈正相关[35]。研究表明，Ⅱ型糖尿病患者肠道内Bifidobacterium数目显著低于健康人，而粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)数目高于健康人。2013年Zhang等一项研究结果显示，新诊断Ⅱ型糖尿病患者体内Clostridiumdifficile的丰度比正常糖耐量者和糖尿病前期患者高，且Ⅱ型糖尿病组的Bacteroidetes的相对丰度低于正常和糖尿病前期组，但Dorea、Prevotella、Collinsella 的相对丰度更高[37]。临床上也可观察到Ⅱ型糖尿病患者的胰岛存在典型的炎症过程表现[38]，特别是细菌外膜的组成成分脂多糖(LPS)可刺激机体大量产生细胞因子，引发全身炎症反应，继而产生胰岛素抵抗(使用IL-1受体拮抗剂后能改善Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素分泌功能)[39]。另外，有中医认为，Ⅱ型糖尿病属于中医“消渴”的范围，表现为血糖、蛋白质、脂肪等营养物质的代谢失常，认为属于“气血津液”病症。由于人体的脏腑气化功能虚损，导致水谷津液代谢失常而发病，是否可通过调节肠道菌群平衡而发挥治疗效用，有待于更进一步的研究[40]。还发现，Ⅱ型糖尿病和人体营养代谢密切相关，肠道菌群的模式对人体营养代谢具有重要影响，对其深入研究有可能成为未来Ⅱ型糖尿病个性化治疗的一个重要指标或防治的新靶点。

3 调节肠道微生物治疗糖尿病

调节肠道微生物可能是治疗代谢性疾病的有效途径。目前，治疗措施主要集中在抗生素、益生菌、益生元上。广谱抗生素可降低血液中脂多糖(LPS)含量，抑制炎症引起胰岛素抵抗。另外，通过肠道菌群调节激素分泌也是一种思路，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素(GIP)释放增多及通过改变肠道菌群的组成能够引起GLP-2表达增加，有利于维持肠道黏膜的稳定性，从而改善糖尿病患者的肠道屏障功能[41]。肠道菌群移植也可能成为防治糖尿病措施之一，尽管存在一定的风险性，但仍需我们去尝试[42]。现代研究发现，许多益气健脾中药单体及复方制剂可调节肠道菌群，增加益生菌的比例。如人参、黄芪、甘草等，具有降糖、改善糖尿病并发症的作用。因此，我们可以从脾胃论治糖尿病的现代研究机制阐释，为中药治疗糖尿病提供有效性依据，对新药的研制开发大有裨益[43-44]。大量研究证实，调节肠道菌群、补充益生菌可以抑制病原微生物对胃肠道粘膜的黏附，维护肠道微生物群落结构的平衡并完善胃肠道粘膜的完整性和屏障性，调节血糖水平并提高胰岛素的敏感性。因此认为肠道菌群具有调控作用，可能通过调节糖类代谢，改善胰岛素抵抗，防治Ⅱ型糖尿病[45]。通过检测血液、尿液等体液样本中代谢成分的动态变化，可以解析人体的生理及病理状态，识别相关的生物标志物，研究发现，N-methylnicotinamide和N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide被认为可能是Ⅱ型糖尿病特有的标志物，因此如何筛选出具有代表性的生物标识，有效地监控机体的健康状态，准确地预测糖尿病的发生，更好地实现糖尿病的早期预防及干预，成为了目前Ⅱ型糖尿病研究的新方向[46]。研究表明，糖尿病与肠道微生物之间的关系主要是细菌丰度的变化，主要是低丰度的Bacteroidetes及高丰度的Firmicutes[47]。因此改变肠道微生物中Bacteroidetes与Firmicutes的丰度，也是治疗糖尿病的关键。另外，还发现，运动也可改变肠道菌群的结构，增加运动量会提高肠道菌群的多样性。因此，对于糖尿病患者还可以通过运动改善自身状况[48]。

4 展望

近年来，关于肠道微生物和宿主之间相互作用的研究以指数的方式增长。肠道微生物群在维护肠道内免疫系统的稳态，防止微生物感染和促进免疫系统的发育和功能中起着举足轻重的作用。改变肠道微生物的组成和结构可能导致正常微生物群和宿主之间的相互作用改变，会对机体产生明显影响。对于肠道微生物的研究，目前主要有常规的微生物学方法和宏基因组这两种研究方法[49]。前者应用较少，目前，主要是用高通量测序的方法，它可以对整个肠道环境中所有微生物的DNA进行测序，通过测序结果对肠道菌群的群落结构进行分析[50]，同时它也是发现机体代谢参数和菌群多样性两者间关联的主要方法。未来的研究方向应该是明确是否可以将肠道微生物作为预防和治疗糖尿病的基础；针对不同特征的人群进行比较研究，研究特征人群间的差异，寻找与人体健康和疾病相关的生物标识物，更好地了解肠道菌群与疾病之间的关系。进一步深入了解肠道微生物的组成和功能，能为监测、预防和治疗糖尿病提供新的思路。

[1]Li D，Kirsop J，Tang WH.Listening to Our Gut：Contribution of Gut Microbiota and Cardiovascular Risk in Diabetes Pathogenesis[J].Curr Diab Rep，2015，15(9)：63.

[2]Human Microbiome Project.Structure，functionanddiversity of the healthy human microbiome[J].Nature，2012，486(7402)：207-214.

[3]Hartstra AV，Bouter KEC，Fredrik B，et al．Insights Into the Role of the Microbiome in Obesity and Type 2 Diabetes[J].Diabetes Care，2015，38(1)：159-165.

[4]Quercia S，Candela M，Giuliani C．From lifetime toevolution：timescales of human gut microbiota adaptation[J].Front Microbiol，2014，4(5)：587.

[5]Tremaroli V，Bckhed F.Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism[J]．Nature，2012，489(7415)：242-249.

[6]Lozupone CA，Stombaugh JI，Gordon JI，et al.Diversity，stability and resilience of the human gut microbiota[J].Nature，2012，489(7415)：220-230.

[7]Spanogiannopoulos P，Bess EN，Carmody RN，et al.The microbialpharmacistswithinus：ametagenomic view of xenobiotic metabolism[J].Nature Reviews Microbiology，2016，14(5)：273-87.

[8]戴凤翠，唐立.肠道菌群调节在改善2型糖尿病中的研究进展[J].中国微生态杂志，2014，26(8)：978-983.

[9]翟齐啸，田丰伟，王刚.肠道微生物与人体健康的研究进展[J].食品科学，2013，34(15)：337-341.

[10]朱莹莹，李春保，周光宏.饮食、肠道微生物与健康的关系研究进展[J]. 食品科学，2015，36(15)：234-239.

[11]Swann JR，Wante J，Geier FM，et al．Systemic gut microbialmodulation of bile acid metabolism in host tissue compartments[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2011，108：4523-4530.

[12]王文建，郑跃杰.肠道菌群与中枢神经系统相互作用及相关疾病[J].中国微生态学杂志，2016，(282)：240-245.

[13]Gosalbes MJ，Durban A，Pignatelli M，et al.Metatranscriptomic approach to analyze the functional human gutmicrobiota[J]. PloS one，2011，6(3)：e17447.

[14]Li D，Kirsop J，Tang WH．Listening to Our Gut：Contribution of Gut Microbiota and Cardiovascular Risk in Diabetes Pathogenesis.Curr Diab Rep，2015，15(9)：63.

[15]张泽，刘翠花，赵晓航.人类肠道微生物组与相关疾病研究进展[J].生命科学，2014，26(7)：768-772.

[16]Pluznick JL，Protzko RJ，Gevorgyan H，et al.Olfactoryreceptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role inrenin secretion and blood pressure regulation[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2013，110(11)：4410-4415.

[17]Hartstra AV，Bouter KE，Nieuwdorp M，et al.Insights into the role of the microbiome in obesity and type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2015，38(1)：159-165.

[18]邵加庆.代谢性疾病防控的新大陆-肠道菌群[J].医学研究生学报，2016，29(1)：16-20.

[19]Vaarala O．Human intestinal microbiota and type 1 diabetes[J].Curr Diab Rep，2013，13(5)：601-607.

[20]Fan W，Huo G，Li X，et al.Impact of diet in shapinggut microbiota revealed by a comparative study ininfants during the six months of life[J].Journal of Microbiology and Biotechnology，2014，24(2)：133-143.

[21]Kish L，Hotte N，Kaplan GG，et al.Environmental particulate matter induces murine intestinalinflammatory responses and alters the gut microbiome[J].PLoS One，2013，8：e62220.

[22]方戴琼，顾思岚，石鼎．人体肠道微生态与疾病发生发展的关系及机制研究进展[J].中国微生态学杂志，2016，28(5)：614-617.

[23]Mikael Knip，Heli Siljander.The role of the intestinal microbiotain type 1 diabetes mellitus[J].Nature，2016，12：154-167.

[24]Brown CT，Davis-Richardson AG，Giongo A，et al.Gut microbiome metagenomics analysis suggests a functional model for the development of autoimmunity for type 1 diabetes[J].PLoS One，2011，6(10)：e25792.

[25]Giongo A，Gano KA，Crabb DB，et al.Toward defining the autoimmune microbiome for type 1 diabetes[J].ISME，2011，5(1)：82-91.

[26]Alkanani AK，Hara N，Gottlieb PA.Alterations in Intestinal Microbiota Correlate With Susceptibility to Type 1 Diabetes[J].Diabetes，2015，64(10)：3510-3520.

[27]Aleksandar DK，Dirk G，Ramnik JX，et al.The Dynamics of the Human InfantGut Microbiome in Development and in Progression toward Type 1Diabetes[J]．Cell Host Microbe，2015，17(2)：260-273.

[28]Markle JG，Frank DN，Adeli K，et al．Microbiome manipulation modifies sexspecific risk for autoimmunity[J].Gut Microbes，2014，5：485-493.

[29]McLean MH，Dieguez DJ，Young HA，et al.Does the microbiota play a role in the pathogenesis of autoimmune diseases[J].Gut，2015，64(2)：332-341.

[30]Qiao Y，Sun J，Le G，et al.Effects of resveratrol on gut microbiota and fat storage in a mouse model with high-fat-induced obesity[J].FoodFunct，2014，5(6)：1241-1249.

[31]La-Ongkham O，Nakphaichit M，Leelavatcharamas V，et al.Distinct gut microbiota of healthy childrenfrom two different geographic regions of Thailand[J].Archives of Microbiology，2015，197(4)：561-573.

[32]张静，吕毅.肠道菌群失调诱发2型糖尿病的研究进展[J].中国微生态学杂志，2016，1：113-116.

[33]Tilg H，Moschen AR．Microbiota and diabetes：an evolving relationship[J].Gut，2014，63(9)：1513-1521.

[34]Everard A，Cani PD.Gut microbiota and GLP-1[J].Rev Endocr Metab Disord，2014，15(3)：189-196．

[35]Karlsson FH.Gut metagenome in European women with normal，impaired and diabetic glucose control[J].Nature，2013，498(7452)：99-103.

[36]Remely M.Effects of short chain fatty acid producing bacteria on epigenetic regulation of FFAR3 in type 2 diabetes and obesity[J].Gene，2014，537(1)：85-92.

[37]Zhang X，Shen D，Ji L，et al.Human gut microbiota changes reveal the progression of glucose intolerance[J].PLoS One，2013，8(8)：e71108.

[38]Liu Ting ting，Cai Dehong.Change of intestinal lactobacillus bacteria number in patients with type 2 diabetes with real time quantitative PCR method[J].World Chin J Dig，2012，20(15)：1359-1365.

[39]Larsen CM，Faulenbach M，Vaag A，et al.Interlekin receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus[J]．N Engl J Med，2007，356(15)：1517-1526.

[40]李吉武，李双蕾，唐爱华.2型糖尿病的中医病机与肠道菌群的研究进展[J].世界中西医结合杂志，2016，11(4)：585-589．

[41]尚婧晔，余倩.肠道菌群与2型糖尿病相关性的研究进展[J].中国微生态学杂志，2014，12：1471-1475.

[42]薛静静，梁瑜祯.肠道菌群与2型糖尿病关系的研究进展[J].山东医药，2016，09：101-103．

[43]巩静，陈广，王定坤.从脾胃论治糖尿病与肠道菌群的关系[J].中国中西医结合杂志，2016，36(4)：484-487.

[44]Crow J M.microbiome：that healthy gut feeling[J].Nature，2011，480(7378)：S88-S89.

[45]Shergis JL，Zhang AL，Zhou W，et al.Panax ginseng in randomized controlled trials：a systematic review[J].Phytother Res，2013，27(7)：949-955.

[46]Amar J，Chabo C，Waget A，et al.Intestinal mucosal adherence and translocation of commensal bacteria at the early onset of type 2 diabetes：molecular mechanisms and probiotic treatment[J].EMBO Molecular Medicine，2011，3(9)：559-572.

[47]Deepak K，Rajpal，Jean-Louis，et al.Selective Spectrum Antibiotic Modulation of the Gut Microbiome in Obesity and Diabetes Rodent Models[J].PLOS ONE，2015，10(12)：1-19.

[48]Ray K.Gut microbiota.Tackling the effects of diet and exercise on the gut microbiota[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2014，11(8)：456.

[49]Walker AW，Duncan SH，Louis P，et al.Phylogeny，culturing，and metagenomics of the human gutmicrobiota[J].Trends in Microbiology，2014，22(5)： 267-274.

[50]The Human Microbiome Project Consortium.A framework for human microbiome research[J].Nature，2012，486(7402)： 215-221.

※：国家自然科学基金(No.31560039)；青海省科技计划项目(No.2013Z725；No.2015ZJ929Q)资助 刘静(1993～)，女，汉族，河南籍，青海大学医学院2015级科学班研究生

10.13452/j.cnki.jqmc.2016.03.012

2016-04-05