大气细颗粒物对心血管系统的影响机制

李闯杰，秦 纲，王彩霞，吕吉元，张明升，曹 静

大气细颗粒物对心血管系统的影响机制

李闯杰1，秦 纲1，王彩霞1，吕吉元1，张明升2，曹 静1

雾霾天气严重影响人类健康，煤炭消耗的增加会使污染排放增加，雾霾天气污染也将加重。综合近期有关灰霾与大气污染的研究，细颗粒物(PM2.5)是雾霾天气的主要成因，而中国近年来的雾霾天数的增加、空气质量的下降与近年来煤炭消耗量激增有直接关系。流行病学研究发现，PM2.5 与心血管疾病 (缺血性心脏病、充血性心衰、心律失常) 的发病率、死亡率有关，同时与亚临床指标具有相关性。现就PM2.5对心血管系统的影响及其病理生理机制作简要综述，以期尽早阐明健康损害的发生机制，制定有效的防治策略，为保护人群健康提供科学依据。

细颗粒物(PM2.5)；心血管系统；损伤机制；雾霾；氧化损伤效应

近年来，大气细颗粒物(PM2.5，空气动力学直径≤2.5 μm的颗粒)污染逐渐成为人们关注的焦点，政府和民众对它们的产生和治理都非常重视。流行病学调查和动物试验表明，短期和长期暴露于PM2.5均会导致心血管疾病发病率和死亡率的升高[1-2]。PM2.5成分复杂，粒径小，数量多，表面积大，而且沉降慢、传播距离远，可作为一些化学物质、细菌、病毒的载体。PM2.5可到达肺泡并在肺泡中沉积，通过血液循环到达全身各个系统，严重危害人类健康。

太原市是一个典型的燃煤污染严重的城市，从采暖期太原市环境监测中心站公布的PM2.5数据分析，太原市采暖季PM2.5的小时浓度范围为9 μg/m3～364 μg/m3，日浓度范围为19 μg/m3～208 μg/m3。孟昭阳等[3]从2005年12月—2006年2月在太原市区持续观测了气溶胶细粒子PM2.5中有机碳和元素碳，结果表明，太原市冬季PM2.5中有机碳和元素碳浓度很高，分别为28.9 μg/m3±14.8 μg/m3、4.82 μg/m3±2.20 μg/m3，说明太原市冬季含碳颗粒污染严重。研究表明：燃煤PM2.5不同组分(全颗粒物、无机组分、有机组分)均对血管内皮细胞具有明显的细胞活性抑制作用且存在剂量反应关系[4]。

国内外流行病学调查研究结果显示，短期暴露于PM2.5能升高血压，诱发心律失常、心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭甚至猝死[5-6]，长期暴露能使人群心血管事件发生和死亡风险升高[7-8]。

目前学术界认为PM2.5可通过以下4条途径对心血管系统产生影响：①PM2.5作用于呼吸系统，促进炎症介质的释放，引起氧化应激和炎症反应；②通过炎症介质或直接作用于自主神经系统；③细颗粒物中的某些成分进入血液直接作用于心肌细胞；④PM2.5可导致血液高凝，是冠脉粥样硬化的原因之一。

1 氧化损伤效应

PM2.5可通过肺局部氧化损伤、炎症反应使促炎介质及血管活性分子进入血液，引发氧化应激和炎症反应，从而对心血管系统起间接作用。PM2.5表面吸附的毒性物质诱导细胞内活性氧(ROS)含量升高，从而导致体内氧自由基增多而造成DNA等生物大分子的损伤；同时，DNA损伤的不完全修复也是PM2.5导致细胞凋亡的重要基础。研究结果显示，PM2.5可引起急性期炎症反应蛋白升高和外周血单核细胞中的断裂DNA 水平升高[9]。氧化应激反应与炎症反应相互影响，共同参与PM2.5导致的心血管疾病等病理过程。因此，炎症反应与氧化应激反应是PM2.5。致心血管损伤的重要机制。

氧化和抗氧化系统的平衡是决定细胞生存状态的关键因素。PM2.5暴露可造成氧化和抗氧化系统紊乱，一方面通过线粒体氧化，白细胞分泌ROS增加，儿茶酚胺自身氧化，使机体内ROS生成增加；另一方面，颗粒物可通过改变基因表达等途径而抑制抗氧化剂的产生。当PM2.5接触上皮细胞、肺泡巨噬细胞等时可能引起或增强ROS的形成和自由基的产生，导致氧化损伤和炎症的发展，随后释放炎症因子和细胞因子进人体循环[10-11]，炎症介质使中性粒细胞、肺泡巨噬细胞和淋巴细胞趋化移入，循环中刺激骨髓释放白细胞和血小板并刺激肝脏释放急性相蛋白[如C反应蛋白(CRP)]和凝血因子[12]，参与炎症的应激反应，最终导致心血管疾病的恶化。

研究显示[13]，大气PM2.5可诱导心血管内皮细胞 ROS和一氧化氮(NO)活化，最终导致细胞死亡。ROS介导的氧化应激可能是PM2.5致细胞损伤的重要机制，与炎症反应和心血管疾病存在关联。正常情况下，ROS可提高吞噬细胞和中性粒细胞的杀菌功能，并调节机体代谢，但当其生成较多，超过细胞抗氧化酶类的清除水平时，会造成细胞的广泛损伤，如膜脂质过氧化、蛋白质及核酸损伤等。实验表明[14]，PM2.5会损伤细胞，在一定浓度时还能观察到漂浮死亡的细胞，随着PM2.5浓度加大，细胞内ROS水平升高，氧化应激水平升高。证明氧化应激可能是PM2.5损伤内皮细胞的机制之一。

张蕴晖等[15]研究表明，PM2.5染毒大鼠心血管内皮细胞24 h，与对照组相比，染毒组的心血管内皮细胞总一氧化氮合酶(NOS)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活力显著增加，而结构型一氧化氮合酶(cNOS)活力显著降低，并且随着PM2.5染毒剂量的增加，存在剂量-反应关系。随着PM2.5染毒浓度的增高，NOS活力逐渐增高，表明颗粒物能够诱导内皮细胞的NOS活性增加，导致NO的产生，发生急性应激反应，从而引起血管内皮细胞的氧化损伤作用。

2 心脏自主神经功能改变

PM2.5暴露诱发心脏自主神经功能改变是导致心血管损伤的另一重要途径。短期或长期吸入PM2.5可导致心率和血压的波动，而心率和血压的波动主要依赖于自主神经功能的调节，因此PM2.5可能通过诱发自主神经系统功能紊乱而影响心血管系统。有研究认为自主神经系统不依赖于炎症反应，在心脏和肺组织没有表现出明显的炎症的情况下，自主神经系统呈现功能紊乱[16]，也有研究认为颗粒物引起的肺部、心脏或系统的炎症可以改变交感神经系统和副交感神经系统之间的平衡[17]。研究发现心率增加与PM2.5水平呈正相关[18]。PM2.5导致的静息状态下的心率增加提示，迷走神经张力减低，副交感神经对心脏的正常控制作用减弱，交感神经张力增加。心脏自主神经功能可通过心率变异性(HRV)来反映，HRV可提供心脏自主神经功能的量化指标。较高水平的PM2.5暴露引起HRV降低，HRV降低反映迷走神经对心脏的控制发生障碍。急性暴露于PM2.5可引起交感神经兴奋而副交感神经抑制，导致心脏自主神经协调失衡，因而增加心律失常和心脏性猝死等心血管事件发生的风险[19]。研究表明：暴露于高浓度PM2.5环境中的健康人，房性早搏和室性早搏明显增加[20]。最近的一项人群研究表明，颗粒物影响心脏自主控制，颗粒物的单独暴露可以引起交感和副交感神经系统的不平衡[21]。

3 心肌细胞的毒性

吸入PM2.5可引起脏自发性节律的变化，但有关PM2.5致心脏细胞毒性方面的研究较少。PM2.5对心血管系统的直接作用是由易穿透肺泡上皮细胞而进入循环系统的成分所引起，有研究表明心肌梗死的发病率和死亡率与环境中PM2.5的暴露有关[22]。颗粒物的一些可溶性成分以及超细颗粒物也可以通过气血交换进入血循环而造成心脏损害。用PM2.5及其组分染毒心肌细胞时发现，PM2.5及其组分对培养大鼠心肌细胞的作用表现为Hormesis 效应，即低剂量刺激，而高剂量时抑制心肌细胞活力，PM2.5有机提取物与等剂量的水溶性提取物相比，在高浓度时随剂量的增加对心肌细胞的活力的影响更为明显，说明等量的有机提取物比水溶性提取物的毒性，同时PM2.5及其组分可降低大鼠心肌细胞的搏动频率[23]。Graff 等[24]用颗粒物中常见的锌、钒两种金属染毒心肌细胞，也观察到细胞搏动频率的降低。以上结果说明，PM2.5对心脏搏动频率的影响可能不仅是由交感和副交感神经的紊乱引起，也可能还有PM2.5对心脏本身的直接作用。

芦茜等[25]对比研究了两种PM2.5成分对心肌细胞形态及存活率的影响，结果表明在1 μg/mL～100 μg/mL范围内，细胞活性随着PM2.5浓度的增加受到了明显的抑制，提示PM2.5与细胞活性之间存在负相关的剂量-效应关系。

4 血液凝固性和黏度的改变

相关流行病学及动物实验研究证实凝血功能的改变，如凝血的活化、纤溶的抑制等，导致的高凝与血栓形成增加是PM2.5暴露影响心血管疾病的机制之一。

动物实验研究结果发现，健康鼠暴露于PM2.5后，血液黏稠度增加，血液中纤维蛋白原浓度升高[26]，而临床研究表明，PM2.5暴露使红细胞和血红蛋白升高，进而使血液黏稠度升高，成为心血管疾病的危险因素[27]。这提示PM2.5可促进血栓形成，引发缺血事件，如心肌梗死及脑卒中等的发生。多数研究认为PM2.5暴露可以使血浆凝血酶原时间、活化的部分凝血酶原时间缩短，血浆纤维蛋白原增加，血小板活化增加，纤溶酶原激活抑制物-1表达增加，从而导致血液高凝及血栓形成。

但也有研究证实PM2.5暴露并不改变凝血指标，认为PM2.5暴露与凝血改变无关[28]。相关研究结果之间存在差异甚至相互矛盾，主要与PM2.5的化学成分不同有关，PM2.5的实验剂量、暴露方式、实验设计等亦会影响实验结果。

5 结 语

PM2.5是心血管疾病的重要危险因素，PM2.5致心脏损伤是多途径、多机制作用的结果，包括：氧化应激损伤、自主神经功能改变、血液黏度和凝固性改变、心肌细胞毒性，其中氧自由基的产生和氧化应激的增加是心血管损伤病理机制的核心。

目前，在PM2.5对机体健康影响方面的研究还存在着一些不足：①PM2.5致心脏损伤的研究主要集中整体研究，研究对象一般是实验动物，所得的结论是多器官、多系统共同作用的结果，细胞水平的研究较少。②用于干预的PM2.5多是实验室专用试剂，或购于国外，具有普遍性而缺乏地域特异性，由于地域差异，PM2.5成分亦不完全相同，作用机制亦不相同。研究结果不尽相同，各执一词，上述机制除了氧化应激损伤外，其他机制的研究结果分歧较大，难以的统一的结论。

PM2.5对心脏损伤机制研究是一个漫长的过程，人们对PM2.5的认识和研究是从整体水平发展到细胞水平，再到分子水平，充分认识PM2.5对机体的损伤机制，才能减少环境污染对人类健康的影响，从根本上提高人类的健康水平。

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(本文编辑郭怀印)

山西省自然科学基金项目(No.2013011050-4)；山西省留学人员科研资助项目(No.2013-112)

1.山西医科大学第一医院(太原030001)；2.山西医科大学

吕吉元，E-mail：lvjiyuan1@163.com

R541 R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．04．013

1672-1349(2016)04-0383-03

2015-10-18)