再生障碍性贫血转化为Ph染色体阳性的急性髓细胞白血病1例并文献复习

胡莲波 傅丽娟 范翠华 陈春梅

·临床报道·

再生障碍性贫血转化为Ph染色体阳性的急性髓细胞白血病1例并文献复习

胡莲波 傅丽娟 范翠华 陈春梅

再生障碍性贫血；Ph染色体；急性髓细胞白血病；地西他滨

骨髓血细胞生成的减少是导致再生障碍性贫血临床症状的最终共同途径。国内外均有相关文献报道再生障碍性贫血可进展为骨髓增生异常综合征或急性白血病。但目前国内尚无文献报道过再生障碍性贫血转化为ph染色体阳性的急性髓细胞白血病的病例，现报道再生障碍性贫血转化为Ph染色体阳性的急性髓细胞白血病1例，并结合文献对其可能的病因及治疗进行探讨。

1 病例介绍

患者，女，24岁，无业。2013年11月因发现血三系减少6年余，门诊拟再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）收住入院。患者于2007年因“鼻衄”，就诊于某三甲医院，行血常规提示：白细胞3.2×109/L，血红蛋白109g/L，血小板24×109/L；骨髓常规检查提示：骨髓象增生减低，巨核细胞数量减少，非造血细胞比例增高；染色体：正常；骨髓活检报告：符合再生障碍性贫血。诊断为“再生障碍性贫血”，并给予十一酸睾酮、促红细胞生成素、环孢素等药物治疗后病情好转。2011年1月患者再次出现血三系明显减低，予抗人 T淋巴细胞猪免疫球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）治疗，疗效不佳，出院后口服十一酸睾酮至今，并定期输血等支持治疗。

入院后骨髓常规（2013年11月28日）提示：有核细胞中等量，原始细胞比例增高，占38%，全片共见巨核5个，可见小巨核和単圆巨，产板功能欠佳，血小板散在少见，POX阳性，形态学考虑急性髓细胞白血病。骨髓免疫分型提示：CD34+幼稚细胞群占骨髓有核细胞总数约29.7%，其免疫表型CD34+、CD117+、CD33+、HLA-DR+、CD13+、CD7+、CD64-、CD19-、CD56+部分、CD3-，考虑急性髓细胞白血病。染色体：45，XX，-7[4]/45，idem，t（9;22）（q34;q11.2）[6]，BCR-ABL+。2013年12月5日起给予GIA方案（粒细胞集落刺激因子150μg，每12h 1次，第0～7天，去甲氧柔红霉素10mg，第1天，5mg，第2～3天，阿糖胞苷50mg，每12h 1次，第1～7天），2013年12 月9日起加用伊马替尼（400mg，每天1次）。化疗后脾脏进行性增大，骨髓常规（2014年1月13日）提示：原始细胞42.5%，巨核细胞3个，可见小巨核及单圆巨。期间因不能耐受停伊马替尼。2014年1月14日再次服用伊马替尼（300mg，每天1次），2014年1月30日伊马替尼加量至400mg，每天1次。复查骨髓常规（2014年2月10日）提示：粒系增生活跃，原始细胞占37%。免疫分型：CD34+幼稚细胞群占骨髓有核细胞总数约29.6%。BCR/ABL融合基因阴性。2014年2月14日起给予HAA方案化疗（高三尖杉酯碱1mg，第1～10天；阿克拉霉素20mg，隔日1次，第1～8天；阿糖胞苷25mg，第1～13天）加伊马替尼（400mg，每天1次）化疗，化疗后未缓解。2014年4 月1日1起地西他滨（Decitabine）（35mg，第1～5天）联合达沙替尼（70mg，每天1次）口服，化疗后复查骨髓常规提示：原始细胞比例占5.5%，骨髓微小残留测定提示流式检测到约9.0%原始/幼稚肿瘤细胞。2014年5月23日行第二疗程化疗，化疗后复查骨髓常规（2014年6月23日）提示粒系增生活跃，原始细胞比例占14%。患者一般情况差，不能耐受大剂量化疗，地西他滨（25mg，每周1次）联合达沙替尼（70mg，1天1次）姑息化疗，并积极予以输血等支持治疗。最后随访日期为2015年5月3日。

2 讨 论

再生障碍性贫血是各种原因引起骨髓组织被脂肪组织替代，造血祖细胞几乎缺如的疾病。现在认为大多数再生障碍性贫血是细胞毒性T细胞介导的对非常早阶段CD34+造血多能祖细胞或干细胞的免疫抑制的结果[1]。这是应用免疫抑制剂来治疗再障的理论基础。但有文献[2]报道，约15%～20%的AA患者可能发生骨髓增生异常，认为AA和低增生性MDS、AML及PNH存在根本性的联系，骨髓移植通过重建活跃的淋巴造血而减少了克隆演变的几率。进一步研究[3]认为，不进行异基因移植的慢性再障患者转化为急性白血病的主要危险因素可能为发病年龄及免疫抑制剂使用，而初诊时患者的性别、病因、疾病严重程度及外周血细胞计数、细胞遗传学异常与克隆性演变无关联性。Kojima等[3]认为，经过免疫抑制剂治疗6个月无反应为疾病转化重要的危险因素。Rosenfeld等[4]也发现，46.7%的治疗无缓解患者出现异常克隆。因AA患者粒细胞减少，常应用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，GCSF）来增加粒细胞，有研究发现G-CSF也为克隆性演变的危险因素，且与累积剂量及疗程明显相关[5]。本例患者疾病转化前应用过免疫抑制剂，疗效不佳；且病程中因粒细胞减少，间断利用G-CSF治疗，存在转化为急性白血病的危险因素。

极少数再生障碍性贫血患者可演变为Ph染色体阳性的白血病，国外Suzan等[6]报道过1例，该患者经ATG治疗缓解后1年，发展为Ph染色体阳性的慢性髓细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）。Ph染色体是CML的特征性的染色体，急性淋巴细胞白血病也较为常见，在急性髓细胞白血病中文献报道只有0.5%～3%[7]。故Ph染色体阳性的AML需和慢性髓细胞白血病急变（chronic myelogenous leukemia-myeloid blastic crisis，CML-MBC）相鉴别。鉴别点包括无贫血史，无慢性期，无嗜碱细胞增多或脾大的病史。细胞遗传学和分子遗传学有助于鉴别。在CML-MBC中，最常见合并有8,19三体或19q等臂染色体[8]。FLT3基因、KIT基因在Ph染色体阳性AML更常见[9]，AML的NPM1突变多见，而ABL1突变在CML多见[10]。本文报道的病例从病史和实验室检查来看，符合AA转化的pH染色体阳性AML的诊断。

Ph染色体阳性的AML较为罕见，故文献多为病例报道。Soupir等[8]报道Ph染色体阳性的AML预后很差，在没有TKI治疗时，生存期在9个月左右，TKI的应用可延长生存期。异基因移植是Ph染色体阳性的AML的最佳治疗。在Emilie等[11]的回顾分析中，TKI联合异基因移植的中位生存期是17个月（6～44个月）。本例患者无异基因移植条件，故予以TKI先后联合GIA方案、HAA方案治疗，但均未缓解。地西他滨（Decitabine）是一种DNA甲基化转移酶抑制剂，2006年美国FDA批准用于骨髓增生异常综合征的治疗。目前已有不少研究尝试性将地西他滨用于AML的治疗。Cashen等[12]研究55例无法接受标准剂量的AML老年患者，以20mg/m2，连续治疗5天，每4周为1个疗程，总反应率为25%，总生存期为7.7个月。国内有一多中心的II期临床研究[13]评估了DCAG（G-CSF，第1～7天；decitabine 15mg/m2，第1～5天；cytarabine 10mg/m2，每 12h1次，第 1～7天；aclarubicin 10mg，第1～4天）作为老年新发AML诱导方案的疗效和安全性，共入组85例患者，总反应率和完全缓解率分别为82.4%和64.7%，两年生存率为19.2%，毒副反应耐受良好。考虑到地西他滨在临床试验中较好的缓解率，遂予以地西他滨联合达沙替尼治疗，治疗1周期后复查骨髓提示部分缓解，2周期后提示疾病进展。因本例患者为AA转化后的Ph染色体阳性的AML，患者耐受性及治疗反应均差，试验性给予地西他滨联合达沙替尼治疗达到短暂的部分缓解。提示地西他滨在难治性AML治疗有一定前景，但地位仍有待进一步研究。

AA患者转化为Ph染色体阳性的急性髓细胞白血病极为罕见。AA患者转化为AML的病因尚不明显，可能AA患者本身存在自身克隆演变，也可能和年龄、免疫抑制剂及G-CSF等应用相关。对于Ph染色体阳性的AML，因Ph染色体阳性故可应用靶向治疗，并联合传统化疗方案进行治疗。但AA转化Ph染色体阳性的AML患者治疗反应及耐受性均差，可尝试地西他滨进行治疗。

［1］Young NS，Calado RT，Scheinberg P.Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia［J］.blood，2006，108（4）：2509-2519.

［2］Socie G，Rosenfeld S，Frickhofen N，et al.Late clonal diseases of treated apastic anemia［J］.Semin Hematol，2000，37 （1）：91-101.

［3］Kojima S，0hara A，Tsuchida M，et al.Risk factors for evolution of acquired aplastie anenlia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive therapy in children［J］.Blood，2002，100（3）：786-790.

［4］Rosenfeld S，Follmann D，Nunez O，et al.Antithymocyte glo+ bulin and cyclosporine for severe aplastic anemia：Associa-tion between hematologic response and long-term outcome ［J］.JAMA，2003，289（9）：1130-1135.

［5］Saraceo P，Quarello P，Iori AP，et al.Cyclosporin A response and dependence in children with acquired aplastic anemia：A multicentre retrospective study with long-term observation follow up［J］.Br J Haematol，2008，140（2）：197-205.

［6］Suzan F1，Terré C，Garcia I，et al.Three cases of typical aplastic anaemia associated with a PhiladelPhia chromosome［J］.Br J Haematol，2001，112（2）：385-387.

［7］Keung YK，Beaty M，Powell BL，et al.PhiladelPhia chromosome positive myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia-retrospective study and review of literature［J］. Leuk Res，2004，28（6）：579-586.

［8］Soupir CP，Vergilio JA，Dal Cin P，et al.PhiladelPhia chromosome-positive acute myeloid leukemia：a rare aggressive leukemia with clinicopathologic features distinctfrom chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis［J］.Am J Clin Pathol 2007，127（4）：642-650.

［9］Konoplev S，Yin CC，Kornblau SM，et al.Molecular characterization of de novo PhiladelPhia chromosome-positive acute myeloid leukemia［J］.Leuk LymPhoma，2013，54（1）：138-144.

［10］Bacher U，Haferlach T，Alpermann T，et al.Subclones with the t（9;22）/BCR-ABL1 rearrangement occur in AML and seem to cooperate with distinct genetic alterations［J］.Br J Haematol，2011，152（6）：713-720.

［11］Reboursiere E，Chantepie S，Gac AC，et al.Rare but authentic Philadelphia-positive acute myeloblastic leukemia：Two case reports and a literature review of characteristics，treatment and outcome［J］.Hematol Oncol Stem Cell Ther，2014，8（1）：28-33.

［12］Cashen AF，Schiller GJ，O'Donnell MR，et al.Multicenter，phase II study of decitabine for the first-line treatment of older patients with acute myeloid leukemia［J］.J Clin Oncol，2010，28（4）：556-561.

［13］Li J，Chen Y，Zhu Y，et al.Efficacy and safety of decitabine in combination with G-CSF，low-dose cytarabine and aclarubicin in newly diagnosed elderly patients with acute myeloid leukemia［J］.Oncotarget，2015，6（8）：6448-6458.

（收稿：2015-09-10 修回：2015-12-11）

浙江中医药大学附属第二医院血液科（杭州 310005）

胡莲波，E-mail：bobo13933@qq.com