精准医疗对未来医学发展的启示与质疑

彭亦良，周雄



精准医疗对未来医学发展的启示与质疑

彭亦良，周雄

作者单位：400061 重庆，武警重庆总队医院门诊部

2015 年 1 月 20 日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中，提出了准备启动“精准医疗”的计划，一石激起千层浪，精准医疗的理念迅速受到世界各地的追捧。我国的部分学者及相关部门也积极响应，准备立即跟进精准医疗的步伐，更好地造福于广大患者。网络和媒体也在大造声势，仿佛精准医疗已经进入了倒计时。作者在此提出一些不成熟的浅见，敬请同行指正。

1　精准医疗到底能够精准到什么程度？

奥巴马提出的精准医疗计划，包括三个方面的主要内容：①拨款 2.15 亿美元资助启动精准医疗研究；②征集超过 100 万名志愿者，分析他们的生理、病理和基因数据，更好地了解疾病形成的分子机制，为实施“精准医疗”寻找科学证据；③将“精准医疗”从概念推进到临床应用。所谓的精准医疗，就是通过深入了解每个患者的遗传学和基因组学信息，力争作出达到分子水平的准确诊断，为临床治疗决策和正确用药提供详细的参考依据，从而最大限度地提高治疗效果。精准医疗计划的近期目标是针对癌症和糖尿病，希望能从这两种常见病打开缺口，然后逐步过渡到其他遗传病和慢性病的防治[1]。

众所周知，癌症是全世界公认的医学难题，因为肿瘤细胞具有明显的异质性，同样的肿瘤往往具有不同的生物学特性，对药物、射线的敏感性也大相径庭，因而其治疗效果千差万别，预后也因人而异。但要找出每一个肿瘤患者在基因方面特定的分子缺陷，却并非易事。而要设计出针对每种特定分子缺陷的治疗药物，更是难上加难。因为人体的基因组结构异常复杂，通过基因检测得到的信息量过于庞大，根本难以确认是哪一个基因片段存在问题，以及该基因片段与患者病情的相关程度。加上基因检测也存在假阳性和假阴性的问题，即使采用当前最先进的基因检测技术，也不可能做到百分之百的准确。一旦误判或错误解读，就会给患者带来严重的伤害[2]。

长期以来，“杀敌一千，自损八百”这种无差别攻击肿瘤细胞的化疗方法一直受到社会各界的诟病。靶向药物治疗的出现，给癌症治疗带来了新的希望。但是，适合靶向治疗的患者太少，而且治疗价格昂贵，普通群众难以承担。对于绝大多数的恶性肿瘤，至今仍然没有理想的治疗方法。目前，无数科学家将提高肿瘤疗效的希望寄托于新型基因检测技术和大数据分析，通过肿瘤的基因分型和药物疗效预测，为每一个肿瘤患者制订出精确的治疗方案，是实现以上愿望的最佳途径。那么，精准医疗是否能够彻底解决肿瘤这个棘手的难题，或者说精准医疗到底能够精准到什么程度呢？至少现在还无法预测。从文献检索得到的信息是，现在还没有足够的证据表明，基因组、疾病诊断及治疗方法三者之间存在着必然的联系[3-4]。

2　精准医疗将开启新的医学革命吗？

面对肿瘤、糖尿病这些发病机制异常复杂的疾病时，现行的治疗手段难以取得理想的疗效，我们只能另辟蹊径，探寻能够攻克这类顽疾的新思路和新方法，精准医疗的出现为我们带来了胜利的曙光。例如：参与基因测序的美国华盛顿大学科学家卢卡斯·沃特曼不幸罹患白血病，经化疗后病情暂时控制，但 5 年后复发，肿瘤广泛转移，现行所有治疗手段均失去作用，患者基本没有存活的希望，实验室对其细胞进行全基因组测序后，发现肿瘤细胞内 FLT3 基因异常活跃，重新调整治疗方案后，患者体内肿瘤细胞很快消失，患者重新回到工作岗位。精准医疗在遗传性疾病的诊断方面更有其独到之处，《科学》杂志刊登了一则案例，美国有 1 对龙凤胎出生后就患上了遗传性肌无力，经检测全家人的基因，发现 2 个孩子均有多巴胺分泌系统障碍的基因缺陷。对这 2 个孩子补充了所需的多巴胺类药物后，他们就能够正常地学习和生活了。以上这两个案例充分展示了精准医疗的神奇之处。此外，精准医疗不仅能够提高疗效，同时也可减轻药物的副作用，并且可最大程度地节约医疗资源，避免无效治疗或过度治疗，减轻患者的痛苦程度。随着精准医疗的逐步开展，必然会使现在的医疗行业发生巨大的变化，那种千篇一律粗放式的治疗方案和用药习惯将被摒弃，更加符合患者病情特点的个性化治疗方案将会越来越受欢迎。但是，精准医疗也肯定有自己的适应证和适用范围，不可能包治百病，我们也不应过度神话精准医疗。

最近有不少学者认为，精准医疗将开启新的医学革命，事实果真如此吗？对此作者不敢苟同，因为类似的情景我们已经历过许多次，循证医学、转化医学、个性化治疗、免疫治疗、基因治疗、纳米药物、分子靶向治疗等，哪一次出现不是被炒作得天花乱坠，到后来却都偃旗息鼓。给人印象最深刻的是，1971 年美国的尼克松总统，也曾提出过一项雄心勃勃的癌症攻克计划，当时预计 10 年就能彻底治愈癌症，这个计划的轰动效应惊人，令无数学者为之赞叹、激动和追随，不过该计划始终进展缓慢，尽管先后耗资超过2000亿美元，但却收效甚微，最终不得不搁浅。虽然现在的科学技术与 44 年前相比，有了巨大的进步，但面对与癌症攻克计划非常相似的精准医疗计划，难道不值得我们冷静地深思吗[5]？

3　精准医疗时代真的到来了吗？

从理论上讲，精准医疗有可能带来医疗模式的变革，但如果就据此认为，精准医疗的时代即将到来，恐怕还言之过早。例如耗资 30 亿美元的“人类基因组计划”，尽管取得了令人瞩目的成就，但却并没有给患者带来多少实惠，也没有对医疗市场造成较大的冲击。因为人类基因组计划的成功，仅仅是获得了基因组的结构信息，相当于得到一部内容模糊的超大型“天书”，而进一步诠释每一个基因的功能和意义，才具有真正的实际应用价值。真要想做到这一点，却又谈何容易。也许再过 100 年，我们也不一定能完全读懂这部“天书”。此外，人类基因组研究中还存在着诸多令人困惑不解之处，例如，人类基因的数量少得惊人，只有不到4 万个，远远低于研究者之前预计的 14 万个，仅仅是线虫或果蝇基因数量的 2 倍。人类如此少的基因数目，却能产生如此复杂的功能，确实让人不可思议。而且人类的绝大多数基因与其他动物没有任何差别，例如人有而鼠却没有的基因只有 300 个，难道就是因为这 300 个独特的基因，才使得人与鼠走向了截然不同的命运。更奇怪的是，在人类基因组中，98% 以上的序列都是所谓的“无用 DNA”，没有编码蛋白的功能，只是大量无意义的重复序列，被称作“垃圾基因”，其中包括大约 2 万个在序列结构上与功能基因非常相似，但已丧失了正常的蛋白质编码功能的假基因。但许多学者坚信，这些重复的“无用”序列，决不会是无用的，一定蕴含着人类基因的未知功能和奥秘，包含着人类演化和差异的微妙信息，因而被比喻为基因组中的“暗物质”[6-7]。这也从另一个侧面说明，我们目前对人类基因的了解还很肤浅，生命活动的复杂性也绝不是简单地测定基因组核酸序列就能够阐明的。

基因固然神秘，但在机体生命活动中的重要性却远不及蛋白质。因为机体的生长发育、新陈代谢、生殖繁衍、免疫防御、思维记忆、行为控制、疾病演变、衰老死亡等无不与蛋白质密切相关。相对于基因而言，蛋白质的结构和功能也更加复杂，人们对于蛋白质的了解认识也更加缺乏[8-9]。因此，深入了解蛋白质的结构、功能及相关应用技术，对于精准医疗也许更加重要。

精准医疗的前景非常美好，据相关机构预计，2015 年全球精准医疗市场规模近 600 亿美元，今后五年增速预计15%，是医药行业整体增速的 3 ～ 4 倍，其中基因测序行业增速将超过 20%。目前涉足“精准医疗”的国内上市公司已有 26 家，具有巨大的市场发展潜力。但是，要想实现精准医疗的预期目标却极其困难，业内人士指出，数据共享、生物样本共享是精准医疗发展的瓶颈。

4　精准医疗离我们究竟还有多远？

精准医疗被推出以后，引起了我国的高度重视，科技部和卫计委也紧锣密鼓地酝酿精准医疗的实施计划，先后成立了由 19 位专家组成的国家精准医疗战略专家委员会，召开了首次精准医学战略专家会议和精准医学论坛，并公布了首批近 20 家“肿瘤诊断与治疗”高通量基因测序试点单位，卫计委医政医管司印发了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）》，这一系列举措清楚地表明了我国政府推动精准医疗发展的决心。

实施精准医疗的前提是，必须建立起一个庞大的生物信息数据库，并有与之相配的健康人体和疾病群体大数据分析、海量数据高效整合、高通量信息资源共享等支持。因此，我们应该清醒地认识到，实现精准医疗是一项非常困难的系统工程，需要大量的人力、物力和财力，其过程远比我们想象的复杂。首先，精准医疗面临广大医生及相关从业者的再教育问题，由于基因组学属于一门新兴的学科，内容非常复杂，并且还在不断发展更新，即使有一定的基础，学起来肯定也需要很长的学习曲线。其次，精准医疗对信息化技术的依赖非常大，因为一个完全测序的人类基因组包含 100 ～ 1000 GB 的数据量，如果没有高通量大数据快速分析和云计算的帮助，解读起来非常困难。同时要将数以百万计的健康志愿者和患者的生理病理数据和基因组信息汇集储存起来，传输到不同的云端或平台，以便用于比对分析和信息共享，更加离不开信息化技术的支撑。第三，精准医疗需要得到患者及亲属的全力支持，因为需要大批量采集患者及家族的疾病、职业、生活、习惯、嗜好、居住环境、经济保障、社会交往、宗教信仰以及基因组等信息建立数据库，这是一个涉及到大量个人隐私的信息安全问题。第四，精准医疗还离不开国家或政府部门在经济方面提供的巨大臂助，不难想象，如果要实现精准医疗这一宏伟的创举，所需要投入的经费很可能是一个天文般的数字。我国目前基础设施条件较差，现有的医疗设备、科技水平、社会环境和配套的政策法规，均难以胜任精准医疗的重任。没有 10 年以上的前期积累和认真准备，不可能轻易开启精准医疗的临床应用[10-12]。

可以说，我国的精准医疗离我们还相当遥远，因为我国的医学科研还相当薄弱，目前基因测序在国内只有少数的科研机构能够开展，大数据分析和云计算也还没有普及到医院，精准医疗所需的海量数据及样本共享尚停留在规划之中，相关的政策、法律、法规、保险、管理、培训等各项配套措施还没有正式出台。但是从发展战略的高度来看，未雨绸缪、把握先机，现在就开始着手进行精准医疗的规划布局，有利于国家整体医疗技术的提升。但在具体的行动之中，却要稳步推进，不能操之过急。对于精准医疗，我们应该客观对待，既要密切关注，认真借鉴国外的先进经验和好的做法，推动国内精准医疗的开展；又要处之泰然，不要轻易被国外的宣传所忽悠，要从中国的实际国情出发，切实加强精准医疗的基础研究，走出一条具有自己特色的探索之路。

参考文献

[1] Ashley EA. The precision medicine initiative: a new national effort. JAMA, 2015, 313(21):2119-2120.

[2] Krogan NJ, Lippman S, Agard DA, et al. The cancer cell map initiative: defining the hallmark networks of cancer. Mol Cell, 2015, 58(4):690-698.

[3] Rosell R, Karachaliou N, Codony J, et al. A critical question for cancer therapy: what new targets exist? Transl Lung Cancer Res, 2014, 3(6):384-388.

[4] Popper HH, Ryska A, Tímár J, et al. Molecular testing in lung cancer in the era of precision medicine. Transl Lung Cancer Res, 2014, 3(5):291-300.

[5] Rubin R. Precision medicine: the future or simply politics? JAMA, 2015, 313(11):1089-1091.

[6] Reddy B, Westcott G. Molecular profiling is not the future: it is now! Future Oncol, 2015, 11(10):1459-1461.

[7] Jameson JL, Longo DL. Precision medicine--personalized, problematic, and promising. N Engl J Med, 2015, 372(23):2229-2234.

[8] Rubin MA. Health: Make precision medicine work for cancer care. Nature, 2015, 520(7547):290-291.

[9] Hess GP, Fonseca E, Scott R, et al. Pharmacogenomic and pharmacogenetic-guided therapy as a tool in precision medicine: current state and factors impacting acceptance by stakeholders. Genet Res (Camb), 2015, 97:e13.

[10] Khoury MJ, Evans JP. A public health perspective on a national precision medicine cohort: balancing long-term knowledge generation with early health benefit. JAMA, 2015, 313(21):2117-2118.

[11] Barlas S. Precision medicine initiative aims for a new generation of diagnostics and treatments: but is the promise of genetic targeting overinflated? P T, 2015, 40(5):340-352.

[12] Wei WQ, Denny JC. Extracting research-quality phenotypes from electronic health records to support precision medicine. Genome Med, 2015, 7(1):41.

·读者·作者·编者·

收稿日期：2015-08-25

通信作者：周雄，Email：274727460@qq.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-713X.2016.01.018